DE1695771C2 - Process for the preparation of N- (D-6-methyl-8-isoergolenyl) -N ', N'-diethylurea - Google Patents
Process for the preparation of N- (D-6-methyl-8-isoergolenyl) -N ', N'-diethylureaInfo
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Description
Diese Verbindung ist aus del DE-AS 12 12 097 sowie aus dem Cheni. Zentralblatt 1965 Referat 1044 bekanntgeworden. Diese Verbindung besitzt eine bedeutsame Antiserotoninwirkung.This connection is from DE-AS 12 12 097 and from the Cheni. Zentralblatt 1965 Section 1044 known. This compound has a significant antiserotonin effect.
Bei dem aus Coll. Cz. Chem. Com. 25,1922 (1960) und Chem. Abstr. 54, 24 829 g (1960) bekannten Verfahren wird D-Isolysergsäurehydrazid über das entsprechende Azid und lsocyanat in den entsprechenden N,N-Diäthylharnstoff überführt, wobei eine teilweise Isomerisierung am C-8-Atom eintritt.The one from Coll. Cz. Chem. Com. 25, 1922 (1960) and Chem. Abstr. 54, 24 829 g (1960) known method is D-isolysergic acid hydrazide via the corresponding Azide and isocyanate are converted into the corresponding N, N-diethylurea, with partial isomerization occurs at the C-8 atom.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ausgangs-Substanz D-6-Methyl-8-aminoisoergolen verwendet und diese Substanz mit Diäthylcarbamidsäurechlorid in einer Menge von mindestens einem Äquivalent in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 10° C bis zur Siede-Temperatur der Reaktions-Mischung in Gegenwart eines üblichen organischen oder anorganischen basisch reagierenden Mittels in einer Menge von mindestens einem Äquivalent umsetzt.In the process according to the invention, D-6-methyl-8-aminoisoergole is used as the starting substance used and this substance with diethylcarbamic acid chloride in an amount of at least one Equivalent in an inert organic solvent at temperatures from 10 ° C to the boiling point the reaction mixture in the presence of a customary organic or inorganic basic reactant Reacts means in an amount of at least one equivalent.
Vorzugsweise wird als organisches Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, und als basisch reagierendes Mittel eine tertiäre organische Base, insbesondere Triäthylamin, oder ein Alkalimetallcarbonat verwendeL Es empfiehlt sich, die Umsetzung in der Atmosphäre eines nicht oxydierenden Gases, insbesondere Stickstoff, durchzuführen.The preferred organic solvent is an aromatic hydrocarbon, in particular benzene, and a tertiary organic base, in particular triethylamine, or a basic reacting agent Use alkali metal carbonate It is advisable to carry out the reaction in the atmosphere of a non-oxidizing Gas, especially nitrogen, to perform.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird gegenüber dem Verfahren des Standes der Technik unerwarteterweise eine um ca. 15% höhere Ausbeute an N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyI)-N',N'-diäthylharnstoff, wie nach dem Vergleichsversuch glaubhaft, erzielt.The method according to the invention is compared to the method of the prior art unexpectedly a yield that was approximately 15% higher N- (D-6-methyl-8-isoergolenyI) -N ', N'-diethylurea, as credibly achieved after the comparative experiment.
Die Ausgangs-Substanz D-ö-Methyl-e-aminoisoergolen wird gemäß HeIv. chim. Acta 30. 44 (1947) aus D-lsolysergsäurehydrazid über das entsprechende Azid hergestellt.The starting substance D-ö-methyl-e-aminoisoergolen is according to HeIv. chim. Acta 30. 44 (1947) D-isolysergic acid hydrazide via the corresponding azide manufactured.
Unter stetigem Einleiten von Stickstoff gibt man zu einer mäßig siedenden Lösung von 0,52 g D-6-Methyl-8-aminoisoergolen in Benzol eine Lösung von 0,22 g Triäthylamin in 5 ml Benzol und eine Lösung von 0,30 g Dihthylcarbamids^urechlorid in 5 ml Benzol zu. Nach 2 Stunden Sieden unter Rückfluß, ctets unter Stickstoff und unter Luftfeuchtigkeit- und Tageslichtausschluß, entfernt man aic flüchtigen Anteile durch Destillation im Vakuum der Wasserstrahlpumpe und den Rückstand (0,83 g) trocknet man bei 40° C/0,1 Torr. Nach Extrahieren des Rückstandes mit einem Chloroform-Benzc!-Gj.-iisch (2:1) arbeitet man den Extrakt durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäuie (Aktivität II1-1V nach Brockmann) unter Anwendung des genannten Lösungsmittelgemisches als Eluierungsmittel. Die praktisch nur N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-Ν',Ν'-diäthylharnstoff enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und durch Destillation von Lösungsmitteln be'reit.Ca.80% Rohausbeute.While constantly passing in nitrogen, it is added to a moderately boiling solution of 0.52 g of D-6-methyl-8-aminoisoergolen in benzene a solution of 0.22 g of triethylamine in 5 ml of benzene and a solution of 0.30 g Diethylcarbamic acid chloride in 5 ml of benzene. To Boiling under reflux for 2 hours, ctets under nitrogen and with the exclusion of humidity and daylight, aic volatile components are removed by distillation in the vacuum of the water jet pump and the residue (0.83 g) is dried at 40 ° C./0.1 torr. To Extract the residue with a chloroform-Benzc! -Gj.-iisch (2: 1) the extract is processed by chromatography on an aluminum oxide acid (activity II1-1V according to Brockmann) using the solvent mixture mentioned as eluent. The practically only N- (D-6-methyl-8-isoergolenyl) -Ν ', Ν'-diethylurea containing fractions are combined and distilled from solvents be'reit. Approx. 80% crude yield.
VergleichsversucheComparative experiments
Versuch 1
(Stand der Technik)Attempt 1
(State of the art)
Herstellung von N-(D-6-Methyl-8-isoergoienyl)-N',N'-diäthylharnstoff aus dem D-lsolysergsäurehydrazidProduction of N- (D-6-methyl-8-isoergoienyl) -N ', N'-diethylurea from the D-isolysergic acid hydrazide
über das lsocyanatabout the isocyanate
2,82 g (0,01 Mol) D-Isolysergsäurehydrazid ([<*] 1° = +440°, c = 0,5 in Pyridin) löste man bei einer Temperatur von 0 bis +5CC in 100 ml (0,01 Mol) 0,1 M Chlorwasserstoffsäure, gab 10 ml (0,01 Mol) 1 M Natriumnitritlösung hinzu und tropfte innerhalb von etwa 5 Min. weitere 120 ml (0,012MoI) 0,1 M Chlorwasser-Sioifsäure zu. Das Reaktionsgemisch ließ man 5 Min. bei 00C stehen, dann alkalisierte man es durch Zugabe von 1 M Natnumhydrogencarbonatlösung und nahm das Azid in Benzol (700 ml) auf.2.82 g (0.01 mol) D-Isolysergsäurehydrazid ([<*] 1 ° = + 440 °, c = 0.5 in pyridine) was dissolved at a temperature of 0 to +5 C C in 100 ml (0 .01 mol) 0.1 M hydrochloric acid, added 10 ml (0.01 mol) 1 M sodium nitrite solution and added dropwise another 120 ml (0.012 mol) 0.1 M hydrochloric acid. The reaction mixture was allowed 5 min. To stand at 0 0 C, then it is alkalized by addition of 1 M Natnumhydrogencarbonatlösung and took the azide in benzene (700 ml).
Die Benzollösung wusch man mit Wasser, trocknete sie übei einem Molekularsieb, erwärmte zum Sieden und kochte sie 10 Min. am Rückfluß. Nach dem Erkalten auf die Zimmertemperatur versetzte man die erhaltene Isocyanatlösung mit Diethylamin (3,7 g, 0,05 Mol) und ließ das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei der Zimmertemperatur stehen. Das Lösungsmittel destillierte manThe benzene solution was washed with water, dried over a molecular sieve, heated to the boil and refluxed it for 10 minutes. After cooling to room temperature, the one obtained was added Isocyanate solution with diethylamine (3.7 g, 0.05 mol) and left the reaction mixture at room temperature for 24 hours stand. The solvent was distilled
unter vermindertem Druck ab und verrührte den Rückstand (2,70 g, Ausbeute 80%), der aus einem Gemisch von Isoergolenylharnstoff mit Ergolenylharnstoff (durch spontane Isomerisierung bei der Arbeit gebildet) im Mengenverhältnis von etwa 2 :1 bestand, mit wenig Chloroform. Das ungelöste Ergolenylisomere (03 g) wurde abfiltriert; das Filtrat chromatographierte man an einer Aluminiumoxydsäule mit einem Chloroform-Benzol-Gemisch (2:1) zur Eluierjng der Stoffe. Die einheitlichen Vorderfraktionen ergaben 1,69 g (Gesamtausbeute 50%) N-(D-6-Methy!-8-isoergolenyl)-N'.N'-diäthylharnstoff von [<x] >0° = +312 bis 318° (c = 0,5 in Pyridin); die hinteren Fraktionen lieferten, 0,58 g des entsprechenden Ergolenylharnstoffs (zusammen mit dem obigen Anteil 0,88 g, d. h. Ausbeute 26%).under reduced pressure and stirred the residue (2.70 g, yield 80%), which consisted of a mixture of isoergolenylurea with ergolenylurea (formed by spontaneous isomerization during work) in a ratio of about 2: 1, with a little chloroform. The undissolved ergolenyl isomer (03 g) was filtered off; the filtrate was chromatographed on an aluminum oxide column with a chloroform-benzene mixture (2: 1) to elute the substances. The uniform front fractions gave 1.69 g (total yield 50%) N- (D-6-Methy! -8-isoergolenyl) -N'.N'-diethylurea from [<x]> 0 ° = +312 to 318 ° ( c = 0.5 in pyridine); the rear fractions yielded 0.58 g of the corresponding ergolenylurea (together with the above portion 0.88 g, ie yield 26%).
Versuch 2Attempt 2
Her·"'1'mg von N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-didihyJharnstoff aus D-Isolysergsäurehydrazid überHer · "' 1 ' mg of N- (D-6-methyl-8-isoergolenyl) -N ', N'-didihyjurea from D-isolysergic acid hydrazide
8-Aminoisoergolen8-amino isergols
50 ml (0,01 Mol) 0,2 M Chlorwassersloffsäure versetzte man unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis + 50C mit 2,82 g (0,01 Mol) D-Isolysergsäurehydrazid (M D° = +440°. c =· °·5 in Pyr'din). Nach dem Lösen gab man 5 ml (0,01 Mol) 2 M Natriumnitritlösung hinzu und tropfte dann innerhalb von 3 Min. 6 ml (0,012 Mol) 2 M Chlorwasserstoffsäure zu.50 ml (0.01 mol) of 0.2 M Chlorwassersloffsäure was admixed with stirring at a temperature of 0 to + 5 0 C with 2.82 g (0.01 mol) D-Isolysergsäurehydrazid (MD ° = + 440 °. C = · ° · 5 in Pyr'din). After dissolution, 5 ml (0.01 mol) of 2 M sodium nitrite solution were added and then 6 ml (0.012 mol) of 2 M hydrochloric acid were added dropwise over 3 minutes.
Das Reaktionsgemisch, aus dem sich das kristalline Produkt ausschied, ließ man zur Vollendung der Kristallisation 30 Min. bei 0QCstehen.The reaction mixture from which the crystalline product was eliminated, was allowed for completion of the crystallization for 30 min. At 0 Q Cstehen.
Das ausgeschiedene Azidhydrochlorid wurde abfiltriert und das noch feuchte Produkt portionsweise unter Rühren in siedende 0,2 M Chlorwassers'.offsäure (100 ml) eingetragen. Das Azid löste sich unter Entwicklung von Stickstoff; man erwärmte die Lösung noch 2 Min. am Rückfluß zum Sieden. Darauf kühlte man sie auf Zimmertemperatur ab, alkalisiertc mit 10 M Natriumhydroxydlösung (3 ml) und nahm die Aminoverbindung in Chloroform auf. Nach dem Auswaschen des Chloroformextrakts mit kleiner Menge Wasser, Trocknen der Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels verrührte man den erhaltenen Rückstand mit ein wenig Äthanol und filtrierte den ausgeschiedenen D-e-Methyl-e-aminoisoergolen ab. Die Aurbeute der Verbindung betrug 1,95 g (81,6%).The precipitated azide hydrochloride was filtered off and the still moist product in portions with stirring in boiling 0.2 M hydrochloric acid (100 ml) entered. The azide dissolved with evolution of nitrogen; the solution was heated another 2 minutes at reflux to the boil. They were then cooled to room temperature and made alkaline with 10M Sodium hydroxide solution (3 ml) and took up the amino compound in chloroform. After washing out the Chloroform extract with small amount of water, drying the solution over anhydrous sodium sulfate and Distilling off the solvent, the residue obtained is stirred with a little ethanol and filtered the precipitated D-e-methyl-e-aminoisoergolen away. The yield of the compound was 1.95 g (81.6%).
Das erhaltene Produkt ([α] d" = +230°, c = 0,5 in Pyridin)(l,95 g) löste man in siedendem Benzol (190 ml), versetzte die Lösung mit einer Lösung von Triäthyiamin (0,825 g, 0,00815 Mol) in Benzol (19 ml), tropfte darauf eine Lösung von Diäthylcarbaminsaurechiurid (1,13 g, 0,0082 Mol) in Benzol (19 ml) zu und erwärmte das Gemisch zum Sieden. Nach dem Erkalten auf Zimmertemperatur verdünnte man das Reaktiongsgemisch mit Chloroform (200 ml), wusch die gebildete Lösung mit Wasser, trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat und destillierte die Lösungsmkte! unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand chrematographierte man an einer Aluminiumoxydsäule mit einem Chloroform-Benzol-Gemisch (2:1) zur Eluierung der Stoffe. Aus den vereinigten einheitlichen Vorderfraktionen erhielt man nach dem Abdestillieren des lösungsmittel unter vermindertem Druck 2,2 g (Gesamtausbeute 65%) von N-(D-6-Methy!-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnstoffs von[a]2 D° = +316° (c = 0,5 in Pyridin).The product obtained ([α] d "= + 230 °, c = 0.5 in pyridine) (1.95 g) was dissolved in boiling benzene (190 ml), and a solution of triethyiamine (0.825 g, 0.00815 mol) in benzene (19 ml), then a solution of diethylcarbamic acid (1.13 g, 0.0082 mol) in benzene (19 ml) was added dropwise and the mixture was heated to the boil, after which it was diluted to room temperature the reaction mixture was washed with chloroform (200 ml), the resulting solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solution was distilled off under reduced pressure. The residue was chromatographed on an aluminum oxide column with a chloroform-benzene mixture (2: 1) for elution of the substances. After the solvent had been distilled off under reduced pressure, 2.2 g (total yield 65%) of N- (D-6-Methy! -8-isoergolenyl) -N ', N' were obtained from the combined, uniform front fractions diethylurea of [a] 2 D ° = + 316 ° (c = 0.5 in pyridine).
Im Versuch 1 wurde nach dem Verfahren des Standes der Technik (Collect. Czechoslov. Chetn. Commun. 25, 1922 [I960]; Chem. Abstr. 54, 24 829 g-24 830 b [I960]) das optisch reine D-Isolysergsäurehydrazid (M o° = +440°, c = 0,5 in Pyridin) über das entsprechende Azid und das Isocyanat zu N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnstoff überführt. Die letztere Verbindung wurde im Rohzustand als ein Gemisch der Isoergolenyl- und Ergolenylisomeren in einem Mengenverhältnis von etwa 2 :1 und einer Ausbeute von 80% erhalten; nach der Trennung der beiden Isomeren durch Säulenchromatographie betrug die Ausbeute der obigen einheitlichen, otpiscli reinen Verbindung 50% (bezogen auf das benutzte ! lydrazid).In experiment 1, the prior art method (Collect. Czechoslov. Chetn. Commun. 25, 1922 [1960]; Chem. Abstr. 54, 24 829 g-24 830 b [I960]) the optically pure D-isolysergic acid hydrazide (M o ° = + 440 °, c = 0.5 in pyridine) over the corresponding Azide and the isocyanate converted to N- (D-6-methyl-8-isoergolenyl) -N ', N'-diethylurea. The latter Compound was made in the raw state as a mixture of the isoergolenyl and ergolenyl isomers in one Quantity ratio of about 2: 1 and a yield of 80% obtained; after the two separated Isomers by column chromatography was the yield of the above uniform, otpiscli pure Compound 50% (based on the hydrazide used).
Im Versuch 2 wurde zuerst nach HeIv. Chim. Act? 30, 44 — 51 (1947) das reine D-Isolysergsäurehydrazid derselben Charge und Reinheit wie im Versuch ! (M d° = +440°, c 05 in Pyridin) zum entsprechenden S-Aminoisoergolen aufgearbeitet. Nach der Kristallisation aus Äthanol erhielt man in einer Ausbeute von 81% das Rohprodukt, das gemäß dem optischen Drehungsvermögen ([«I" = +230°, c = 0,5 in Pyridin) neben dem entsprechenden Isoergolenylderivat noch etwa 10% der isomeren Ergolenylverbindung enthielt. Das genannte rohe 8-Aminoisoergolen lieferte dann nach dem erfindungsgcmäßen Verfahren den rohen N-(D-6-Methyl-8-isoergolcnyl)-N'.N'-diäthy!harnstoff; dieser wurde wegen der Anwesenheit von etwa 10% des Ergolenylisomeren ähnlich wie oben durch Säulenchromatographie gereinigt und lieferte dann den obengenannten optisch reinen Isoergolenylharnstofl in der Ausbeute von 65% (wiederum auf das benutzte Hydrazid bezogen).In experiment 2, according to HeIv. Chim. Act? 30, 44 - 51 (1947) the pure D-isolysergic acid hydrazide of the same batch and purity as in the experiment! (M d ° = + 440 °, c 05 in pyridine) worked up to give the corresponding S-aminoisoergole. After crystallization from ethanol, the crude product was obtained in a yield of 81% which, according to the optical rotation capacity ([«I" = + 230 °, c = 0.5 in pyridine), in addition to the corresponding isoergolenyl derivative, still contains about 10% of the isomeric ergolenyl compound The crude 8-aminoisoergole mentioned then provided the crude N- (D-6-methyl-8-isoergolynyl) -N'.N'-diethyl urea by the process according to the invention; this was because of the presence of about 10% des Ergolenyl isomers were purified by column chromatography in a similar manner as above and then gave the above-mentioned optically pure isoergolenylurstoff in a yield of 65% (again based on the hydrazide used).
Aus den durchgeführten Vergleichsversuchen geht hervor, daß es das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht, den N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyi)-N',N'-diäthylharnstoff in einer um ungefähr 15% höheren Ausbeute im Vergleich zu dem Verfahren des Standes der Technik zu gewinnen; bei dem Verfahren des Standes der Technik findet die ungewünschte Isomerisierung des Isoergolenylderivais iu uc-r Ergolenylverbindung in stark erhöhtem Ausmaß statt.From the comparative experiments carried out it is evident that the process according to the invention enables the N- (D-6-methyl-8-isoergolenyi) -N ', N'-diethylurea in an approximately 15% higher yield compared to the process of Gain state of the art; in the process of the prior art, the undesired isomerization of the isoergolenyl derivative iu uc-r ergolenyl compound takes place to a greatly increased extent.
Claims (1)
daß man als Ausgangs-Substanz D-6-Methyl-8-aminoisoergolen verwendetcharacterized,
that the starting substance used is D-6-methyl-8-aminoisoergolen
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Legal Events
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