DE1670802B - Process for the production of indole derivatives - Google Patents
Process for the production of indole derivativesInfo
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Description
Ri-ZN pCH—CO—R5 Ri-ZN pCH-CO-R 5
(U)(U)
O=C-R6 O = CR 6
in welcher R, für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Alkoxygruppe oder eine Niirogruppe. R2 für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder einen niederen Alkylrest. R1 für Wasserstoff oder einen Alkylrest. R4 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest. R5 für einen niederen Alkoxyrest oder einen Benzyloxyrest und R,; für einen gegebenenfalls in p-Stellung durch Chlor substituierten aromatischen Rest oder einen heterocyclischen Rest steht, durch Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formelin which R, represents hydrogen, a lower alkyl radical, an alkoxy group or a Niirogruppe. R 2 represents hydrogen, an alkoxy group or a lower alkyl radical. R 1 stands for hydrogen or an alkyl radical. R 4 represents hydrogen or a lower alkyl radical. R 5 stands for a lower alkoxy or benzyloxy and R; represents an aromatic radical which is optionally substituted in the p-position by chlorine or a heterocyclic radical, by converting a compound of the general formula
(II)(II)
in welcher di>: Resie R1 his R- die obige Bedeutung haben, mil einer Natriumverbindung in ihr Natriumsalz und Umsetzung des letzteren mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R„ COX (R6 mit obiger Bedeutung. X - Halogen), dadurch gekennzeichnet, daß man als Nairiumverbindung Phenylnatrium verwendet.in which di>: Resie R 1 to R- have the above meaning, with a sodium compound in its sodium salt and reaction of the latter with an acid halide of the general formula R "COX (R 6 with the above meaning. X - halogen), characterized in that, that phenyl sodium is used as the nairium compound.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Phenylnatriiims mit den Verbindungen der Formel Il in inerten Lösungsmitteln durchgeführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction of the Phenylnatriiims is carried out with the compounds of the formula II in inert solvents.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of indole derivatives of the general formula
(D(D
O=C-R.O = C-R.
in welcher R, für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest. eine Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe. R2 für Wasserstoff, eine Alkoxygiuppe oder einen niederen Alkylresl, R3 für Wasserstoff oder einen Alkylrest. R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest. R; für einen niederen Alkoxyrest oder einen Benzyloxyin welcher die Reste R1 bis Rs die obige Bedeutung haben, mit einer Natriumverbindung in ihr Natriumsalz und Umsetzung des letzteren mit einem Säure- haiogenia der allgemeinen Formel R6COX (Rß mit obiger Bedeutung. X Halogen).in which R, for hydrogen, is a lower alkyl radical. an alkoxy group or a nitro group. R 2 for hydrogen, an alkoxy group or a lower alkyl radical, R 3 for hydrogen or an alkyl radical. R 1 represents hydrogen or a lower alkyl radical. R; for a lower alkoxy radical or a benzyloxyin which the radicals R 1 to R s have the above meaning, with a sodium compound in its sodium salt and reaction of the latter with an acid halogen of the general formula R 6 COX (R ß with the above meaning. X halogen ).
Derzeit wird zum Zwecke der Substition des Wasserstoffatonr; am Stickstoffatom des Indolkerncs so verfahren, daß man als Zwischenprodukt das Alkalimetallsalz bildet. Bei Behandlung mit Kaliumhydroxyd erhält man bei höherer Temperatur eine Zersetzung des Materials. Goignard-Verbindungen reagieren mit der Esterfunktion und führen hierbei m nicht gewünschten Nebenerzeugnissen. Die Behandlung mit NaH ergibt ebenfalls mannigfaltige Nebenprodukte, was dazu verpflichtet, am Ende des Her-.stellungsvorgangs aufwendige Reinigungsmaßnahmen vorzunehmen, ganz abgesehen davon, daß die Entfernung des vorhandenen Mineralöles ebenfalls vorgenommen werden muß. Das Ziel der vorliegenden Frfindung besteht darin, hier Abhilfe zu schaffen Zu dem obengenannten Zweck ist gemäß der Fr-Hndung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorgesehen, daß man als Natriumverbindung Phenyinatrium verwendet. Die Umsetzung wird in besonders vorteilhafter Weise in inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Currently, for the purpose of substituting the hydrogen atom; on the nitrogen atom of the indole nucleus proceed in such a way that the intermediate product Forms alkali metal salt. Treatment with potassium hydroxide gives a at a higher temperature Decomposition of the material. Goignard compounds react with the ester function and thereby lead to m unwanted by-products. Treatment with NaH also results in a variety of by-products, which requires extensive cleaning measures at the end of the manufacturing process to undertake, quite apart from the fact that the removal of the existing mineral oil is also carried out must become. The aim of the present invention is to remedy this For the above purpose it is provided according to the Fr-Hndung in the method according to the invention, that phenyl sodium is used as the sodium compound. The implementation will be in special advantageously carried out in inert solvents.
Nach dem erh'ndungsgemäßen Verfahren werden sowohl für therapeutische Zwecke als auch als Zwischenprodukte für die Synthese von Produkten nut therapeutischer Wirkung verwendbare Verbindungen erhalten.The process according to the invention is used both for therapeutic purposes and as intermediate products compounds useful for the synthesis of products with therapeutic effects receive.
a) In einem mit Rührer, Thermometer, Tropftnchter, Riickflußkühler und Einlaßrohr für inertes Cias ausgerüsteten Dreihalskolben werden 0.435 Mol Namummetall eingebracht, wonach mil Xylol abgedeckt wird. Das Lösungsmittel wird fast bis zum Sieden erhitzt, und man erhält bei starkem Rühren und nachfolgender Abkühlung eine feine Dispersion von Na.a) In one with stirrer, thermometer, dropper, Reflux condenser and inlet tube for inert Cias equipped three-necked flask are 0.435 Mol Namummetall introduced, after which mil Xylene is covered. The solvent is heated almost to boiling, and one obtains at vigorous stirring and subsequent cooling a fine dispersion of Na.
b) Nach Absetzen dekantiert man das Lösungsmittelöl und deckt mit Benzol ab. Bei einer Temperatur von 25"C wird in einem Stickstoffstrom innerhalb etwa 1 Stunde wasserfreies Monochlorbenzol (0,217 Mol) eintropfen gelassen. Man läßt 4 Stunden lang bei 25"C reagieren und versetzt sodann mit einer benzolischen Lösung von 0,200 Mol tert.-Biitylester der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure. b) After settling, the solvent oil is decanted and covered with benzene. At one temperature of 25 "C in a stream of nitrogen becomes anhydrous monochlorobenzene within about 1 hour (0.217 mol) dripped in. The mixture is left to react for 4 hours at 25 ° C. and added then with a benzene solution of 0.200 mol of tert-biityl ester of 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid.
Man läßt eine Nacht bei Raumtemperatur reagieren, kühii sodann von außen mit Eis ab und versetzt mit 0.272 Mol p-Chlorbenzoylchlorid. die mit 60 cm·1 Benzol verdünnt wurden.The mixture is left to react for one night at room temperature, then cooled from the outside with ice, and 0.272 mol of p-chlorobenzoyl chloride is added. which were diluted with 60 cm x 1 benzene.
Nach Beendigung des Zusatzes wird das Gemisch aus dem Eisbad entnommen und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Zu dem mit Kühlmischung gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Eisessig bis zur deutlichen sauren Reaktion zugegeben. Sodann wird das Gemisch in Eiswasser geschüttet und die organische Schicht abgetrennt, weiche mehrere Male mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen wird, wonach man über Aktivkohle filtriert. Sodann destilliert man auf dem auf einer Temperatur von unter 60" C gehaltenen Bad der flüchtigen Bestandteile ab. Das verbleibende öl wird unter Rühren mit 500 cm3 Petroläther (Kp 50 bis 70"C) am Rückfluß 30 Minuten lang, extrahiert. Man läßt hierauf auf Raumtemperatur abkühlen und dekantiert sodann den Petroläther. Der Extrakt wird mit Eis/Kochsalzmischung abgekühlt, das Kristallisat wird auf einem Filter gesammelt. Das so erhaltene Produkt wird aus Methanol iimkristallisiert und man erhält 0.130 Mol (65° „ der Theorie, bezogen auf die eingesetzte lndolverbindung) reinen tert.-Butylester der 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure. (F 103-104'C.After the addition is complete, the mixture is removed from the ice bath and left at room temperature for 5 hours. Glacial acetic acid is slowly added to the reaction mixture, which has been cooled with the cooling mixture, until the reaction is clearly acidic. The mixture is poured into ice water and the organic layer separated, washed several times with saturated sodium bicarbonate solution and then with water, after which it is filtered through activated charcoal. The volatile constituents are then distilled off in the bath, which is kept at a temperature of below 60 "C. The remaining oil is extracted with stirring with 500 cm 3 of petroleum ether (boiling point 50 to 70" C.) at reflux for 30 minutes. It is then allowed to cool to room temperature and the petroleum ether is then decanted. The extract is cooled with an ice / common salt mixture, the crystals are collected on a filter. The product thus obtained is crystallized from methanol and 0.130 mol (65 ° of theory, based on the indole compound used) of pure tert-butyl ester of 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid is obtained. (F 103-104'C.
Unter Verwendung der im Beispiel 1 beschriebenen Apparatur wird mn 0.534 Mol Natrium und 200 cm1 Toluol die Na-Dispersion hergestellt. Im gleichen Lösungsmittel stellt man nach dem Abkühlen auf 25"C das Phenylnatrium her. indem- man innerhalb etwa 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre 0,272 Mol Monochlorbenzol zutropfen läßt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der unter b) des Beispiels 1 angegebenen Weise, wobei man das im Beispiel I beschriebene Produkt erhält.Using the apparatus described in Example 1, the sodium dispersion is prepared with 0.534 mol of sodium and 200 cm 1 of toluene. After cooling to 25 ° C., the phenyl sodium is prepared in the same solvent by adding 0.272 mol of monochlorobenzene dropwise in a nitrogen atmosphere over the course of about 1 hour product described in Example I is obtained.
Die im Beispiel 1 beschriebene Apparatur wird mit ungefähr 200 cm·1 Benzol beschickt. Mittels einer Natriumpresse werden 10 g Natriummetall in Form eines feinen Fadens, der durch heftiges Rühren dispergiert wird, zugegeben. Sodann wird in Stickstoffatmosphäre bej 20"C das Chlorbenzol (24,5 g) hinzugegeben und über Nacht reagieren gelassen. Hierauf wird, ebenfalls bei 20 C. der Zusatz des Methylesters der 2-Methyl-5-methox\-3-indolyl-essigsäure (46.6 g) vorgenommen. Man läßt 6 Stunden lang reagieren, kühlt sodann auf · 5"C ab und versetzt mit 38 g p-Chlorbenzoylchlorid. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und läßt mehrere Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in mit Essigsäure angesäuertes Wasser geschüttet, wobei sich die organische Phase abtrennt, welche mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen wird- Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der aus Methanol umkristalliskrte Rückstand besteht aus 48 g Methylester der l-p-Chlorbenzoyl-I-methyl-S- meihoxy-3- indolessigsäure. F =- 99 bis 100" C.The apparatus described in Example 1 is charged with approximately 200 cm x 1 benzene. Using a sodium press, 10 g of sodium metal are added in the form of a fine thread which is dispersed by vigorous stirring. The chlorobenzene (24.5 g) is then added in a nitrogen atmosphere at 20 "C and left to react overnight. The methyl ester of 2-methyl-5-methox-3-indolyl-acetic acid is then added, also at 20 ° C (46.6 g). The mixture is left to react for 6 hours, then cooled to 5 ° C. and 38 g of p-chlorobenzoyl chloride are added. The temperature is allowed to rise to room temperature and allowed to react for several hours. The reaction mixture is poured into water acidified with acetic acid, the organic phase separating, which is washed with saturated sodium bicarbonate solution and then with water. The solvent is distilled off under vacuum. The residue recrystallized from methanol consists of 48 g of methyl ester of 1-p-chlorobenzoyl-1-methyl-S-methyloxy-3-indole acetic acid. F = - 99 to 100 "C.
Wenn man unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen arbeitet, jedoch den Benzylester bzw. Äthylester der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure verwendet, so erhält man den Benzyl- bzw. Äthylester der l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyO-indolyl-essigsäure. Man erhält hierbei eine Ausbeute von 55°/„ im Falle des Benzylesters und von 65% im Falle des Äthylesters, bezogen auf die eingesetzten I ndol verbindungen.If you work under the conditions given in Example 2, but the benzyl ester or Ethyl ester of 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid is used, the benzyl or ethyl ester is obtained of l-p-chlorobenzoyl ^ -methyl-S-methoxyO-indolyl-acetic acid. A yield of 55% in the case of the benzyl ester and 65% in the case of the benzyl ester is obtained Case of the ethyl ester, based on the indol compounds used.
13.4 g Na werden in etwa 150 cm* wasserfreiem Toluol unter starkem Rühren geschmolzen, wonach man auf etwa 35°C abkühlt und unter Stickstoffatmosphäre auf einmal mit 25.8 g Monochlorbenzol versetzt. Nach etwa 15 Minuten setzt eine exotherniische Reaktion ein. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlen auf unter 4OC gehalten. Nach 2 Stunden wird eine Lösung von 55 g des tert.-Butylesters der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure bei derselben Temperatur zugegeben, wonach man 12 Stunden reagieren läßt. Es wird auf -5nC abgekühlt und man läßt langsam eine Lösung von 38 g p-Chlorben/oylchlorid in 50 cm3 Toluol zutropfen. Sodann wird weiter in der im Beispiel 1 angegebenen Weise atifgearbeitet und man erhält 61 g des tert.-Butylesters der 1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyO-indolylosiusaure. 13.4 g of Na are melted in about 150 cm * of anhydrous toluene with vigorous stirring, after which it is cooled to about 35 ° C. and 25.8 g of monochlorobenzene are added all at once under a nitrogen atmosphere. An exothermic reaction sets in after about 15 minutes. The reaction temperature is kept below 4OC by cooling. After 2 hours, a solution of 55 g of the tert-butyl ester of 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid is added at the same temperature, after which it is allowed to react for 12 hours. It is cooled to -5 C and n can be slowly added a solution of 38 g p-Chlorben / oyl chloride in 50 cm 3 of toluene is added dropwise. The process is then continued in the manner indicated in Example 1 and 61 g of the tert-butyl ester of 1-p-chlorobenzoyl ^ -methyl-S-methoxyO-indolylosic acid are obtained.
0.1 Mol des Benzylesters der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure in 50 cm' Benzol werden wie im Beispiel 3 beschrieben mit 0.1 Mol Phenylnatrium und sodann mit 0,11 Mol Benzoylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingeschüttet und die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Das Benzol wird unter Vakuum bei einer Temperatur von unter 60"C abgedampft. Der in Äther gelöste Rückstiind kristallisiert bei Zusatz von Petroläther aus.0.1 mol of the benzyl ester of 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid in 50 cm 'of benzene as described in Example 3 with 0.1 mol of phenyl sodium and then treated with 0.11 mol of benzoyl chloride. The reaction mixture is poured into ice water and the organic phase with saturated sodium bicarbonate solution and then washed with water. The benzene is under vacuum at a temperature of evaporated below 60 "C. The residue dissolved in ether crystallizes out when petroleum ether is added.
Man erhält auf diese Weise 0,04 Mol des Benzylesters der \-(l - Beii7oyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure, F 88 bis 91 C.In this way, 0.04 mol of the benzyl ester of \ - (l - Beii7oyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetic acid is obtained, F 88 to 91 C.
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