DE1670754A1

DE1670754A1 - Process for the preparation of 2-phenylimino-oxazolidines

Info

Publication number: DE1670754A1
Application number: DE19661670754
Authority: DE
Inventors: Wollweber Dr Hartmund; Stoepel Dr Kurt; Hiltmann Dr Rudolf; Puls Dr Walter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-09-27
Filing date: 1966-09-27
Publication date: 1970-12-23
Also published as: AT273109B; BE704395A; GB1140776A; AT273105B; AT273110B

Description

FARBENFABRIKEN BAYERAG 1670754PAINT FACTORY BAYERAG 1670754

LEVERKUSEN-Biyerwerk 21. November 1969 P 16 70 754.5 Ptteni-Abteiluai Si/RBg .LEVERKUSEN-Biyerwerk November 21, 1969 P 16 70 754.5 Ptteni-Abteiluai Si / RBg.

Process for the preparation of 2-phenylimino-oxazolidines

Es wurde gefunden, daß 2-Phenylimino-oxazolidine der allgemeinen Formel IIt has been found that 2-phenylimino-oxazolidines of the general Formula I.

in derin the

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen undR is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or halogen and

R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 KohlenstoffatomenR 'is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms

bedeutet, und in der der Phenylkern durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmerkapto-, Halogen, Acyl- oder Nitro-* gruppen substituiert sein kann, ausgeprägte pharmakodynamische Aktivität besitzen.means, and in which the phenyl nucleus by one or more Alkyl, alkoxy, alkyl mercapto, halogen, acyl or nitro * groups can be substituted, have pronounced pharmacodynamic activity.

Von 2-Iminooxazolidinen sind bisher lokalanästhetische, sedative und vascoconstrictorische Wirkungen (Anwendung zur Schleim hau tabschwellung) bekannt geworden. Über diese Wirkungen hinaus entfalten die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen eine starke blutdrucksenkende Wirkung und eine hemmende Wirkung auf die Magensaftsekretion, Sie sind daher wertvoll zur Behandlung verschiedener Hypertonieformen und zur Behandlung desSo far, 2-iminooxazolidines are local anesthetic, sedative and vascoconstrictor effects (application to mucus hau tab swelling) became known. In addition to these effects, the substances produced according to the invention develop a strong antihypertensive effect and an inhibitory effect on gastric juice secretion, they are therefore valuable for treatment various forms of hypertension and for the treatment of the

Le A TO 27$Le A TO $ 27

QQ9-8&2/2191QQ9-8 & 2/2191

■^ Ihhöf !«'*c;-; . Ά > .· . -., ■*.*, 3 _des Ändarunasee*. v.4. a ■ ^ Ihhöf! «'* C; -; . Ά>. ·. -., ■ *. *, 3 of _the ändaruna lake *. v.4. a

Ulcus. Ferner kann ein Teil dieser Verbindungen wegen ihrer biutzuckersteigernden Aktivität bei bestimmten Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden.Ulcer. Furthermore, some of these compounds can be used because of their find blood sugar-increasing activity in certain diseases in human and veterinary medicine use.

Die Herstellung der genannten 2-Phenylimino-oxazolidine erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß man entweder Phenylisoeyaniddichloride der allgemeinen FormelThe production of the mentioned 2-phenylimino-oxazolidines takes place according to the invention by either phenyl isoeyanide dichlorides the general formula

ClCl

in derin the

R die obenangegebene Bedeutung besitzt, mit N-Alkyläthanolaminen in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von Basen, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid bei O bis 100 G umsetzt, oder daß man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen FormelR has the meaning given above, with N-alkylethanolamines in organic solvents or in water, optionally with the addition of bases such as triethylamine, Converts sodium carbonate or sodium hydroxide at 0 to 100 G, or that one reactive esters of alcohols of the general formula

R¹
^-NH-CO-N-CH₂-CH OHR ¹
^ -NH-CO-N-CH ₂ -CH OH

in derin the

R und R' die obenangegebene Bedeutung besitzen, durch Erhitzen·1η Wasser, gegebenenfalls bei Temperaturen oberhalb 100 C, unter Druck cyclisiert, wobei die erhaltenen Salze mit Basen, wie Natronlauge oder Ammoniak, in die freien Basen überführt werden können, oder daß man substituierte 2-Phenylamino-2-oxazoline, die in einem tautomeren Gleichge- * wicht mit den 2-Phenylimino-oxazolidinen der FormelR and R 'have the meaning given above, by heating · 1η water, optionally at temperatures above 100 C, cyclized under pressure, the obtained Salts with bases, such as caustic soda or ammonia, in the free Bases can be converted, or that substituted 2-phenylamino-2-oxazolines, which are in a tautomeric equation weight with the 2-phenylimino-oxazolidines of the formula

L₆ A 10 279 - 2 -L ₆ A 10 279 - 2 -

009852/2191009852/2191

in derin the

R die obengenannte Bedeutung hat,
stehen, alkyliert.R has the meaning given above,
stand, alkylated.

Als alkylierende Mittel finden vorzugsweise Alkylhalogenide, wie Alkyljodide oder Alkylbromide, oder Dialkylsulfate Vor- j wendung. Die Alkylierung kann in Abwesenheit oder in Gegen- τ wart von Säureaeeeptoren, wie Natriumcarbonat, Natriurabicarbonat, Kaliumcarbonat_s Oder tertiären Basen, wie Triethylamin» vorgenommen werden« Als Lösungsmittel kommen im allgemeinen Aceton, Methanol, Äthanol oder Benzol infrage.Alkyl halides, such as alkyl iodides or alkyl bromides, or dialkyl sulfates are preferably used as alkylating agents. The alkylation can in the absence or in the opposite τ waiting of Säureaeeeptoren such as sodium carbonate, Natriurabicarbonat, potassium carbonate _s or tertiary bases such as triethylamine "be made" are, in general acetone, as solvents methanol, ethanol or benzene into question.

Die erfindungsgemäß hergestellten 2-Phenylimino-oxazolidine sind Basen, die sich mit Säuren in kristallisierte, meist leicht lösliche Salze überführen lassen. Besonders geeignet dazu sind die Säuren schwacher anorganischer oder organischer Säuren, wie Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.The 2-phenylimino-oxazolidines prepared according to the invention are bases that can be converted into crystallized, mostly easily soluble salts with acids. Particularly suitable in addition are the acids of weak inorganic or organic acids, such as phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, fumaric acid, Succinic acid and tartaric acid.

Die reaktionsfähigen Ester der obengenannten Alkohole erhält aiii nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung von Arylisocyanaten der FormelThe reactive esters of the abovementioned alcohols are obtained by reaction of aiii according to processes known per se Aryl isocyanates of the formula

N-C=ON-C = O

in der .in the .

R die obengenannte Bedeutung besitzt,R has the meaning given above,

mit N-Alkylaminoäthanolen und nachfolgende Einvirkuiiß vonwith N-alkylaminoethanols and subsequent injection of

Le A 10 279 - ' - J - Le A 10 279 - '- J -

009 85 2/219009 85 2/219

Thionylhalogeniden* Anstelle der Thionylhälogenide lassen sich auch Sulfonylhalogenide, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfochlorid, verwenden. Es entstehen dann in Gegenwart tertiärer Basen die Sulfonsäureester der obengenannten Alkohole.Thionyl halides * Instead of thionyl halides, also sulfonyl halides, such as methanesulfonyl chloride or Use p-toluenesulfonyl chloride. The sulfonic acid esters mentioned above are then formed in the presence of tertiary bases Alcohols.

Bei dieser Arbeitsweise ist es nicht notwendig, die einzelnen Zwischenstufen zu isolieren. Man kann beispielsweise direkt von substituierten Phenylisocyanaten ausgehen und erhält durch successive Umsetzung mitIn this way of working, it is not necessary to isolate the individual intermediate stages. For example, you can directly start from substituted phenyl isocyanates and get by successive reaction with

a) N-Alkyläthanolamina) N-alkylethanolamine

b) Thionylchlorid undb) thionyl chloride and

c) Erhitzen in Wasserc) heating in water

die gewünschten substituierten 2-Phenylimino-oxazolidine.the desired substituted 2-phenylimino-oxazolidines.

Die als Ausgangsmaterial erwähnten Isocyaniddichloride werden z. B-. durch Chloranlagerung an entsprechende substituierte Phenylisonltrile gewonnen.The isocyanide dichlorides mentioned as starting material are z. B-. substituted by chlorine addition to the corresponding Phenylisonltrile won.

example 1

Zu einer Lösung von 10 g N^Methyläthanolamin und 12 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser tropft man 30 g 2,6-Dimethylphenylisocyaniddlchlorid, das in 40 ml Dioxan gelöst ist. Die Temperatur steigt dabei von 2O⁰C bis auf etwa 50 bis 60°C an. Man rUhrt eine halbe Stunde nach, nimmt das Reaktionsprodukt in Benzol auf und destilliert im Hochvakuum. Man erhält 2j5 g 2-(2,6-Dimethylphenylimino)'-3-methyl-oxazolidin, Kp_n ^ 132°C; Pumarat P. 150 bis 151°C30 g of 2,6-dimethylphenyl isocyanide chloride, which is dissolved in 40 ml of dioxane, are added dropwise to a solution of 10 g of N ^ methylethanolamine and 12 g of sodium hydroxide in 80 ml of water. The temperature rises from 2O ⁰ C to about 50 to 60 ° C at. The mixture is stirred for half an hour, the reaction product is taken up in benzene and distilled in a high vacuum. This gives 2J5 g of 2- (2,6-dimethylphenylimino) '- 3-methyl-oxazolidine, Kp _n ^ 132 ° C; Pumarat P. 150 to 151 ° C

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Dimethylphenylisocyaniddichlorid, Kp_n ^ 66 bis 72°C, wird durch Chlorierung von 2,6-Dimethyi-N-formylanilin mit einem Gemisch vonThe 2,6-dimethylphenyl isocyanide dichloride used as starting material, boiling point _n ^ 66 to 72 ° C., is obtained by chlorinating 2,6-dimethyl-N-formylaniline with a mixture of

Le A 10 279 ^; - 4 - Le A 10 279 ^; - 4 -

00 9 852/219100 9 852/2191

SuIfurylchlorid/Thionylchlorid oder durch Addition von Chlor an 2,6-Dimethylphenyl
Chloroform erhalten.Sulfuryl chloride / thionyl chloride or by adding chlorine to 2,6-dimethylphenyl
Obtain chloroform.

an 2,6-Dimethylphenylisocyaniddiehlorid bei 0 bis +5°C inon 2,6-dimethylphenyl isocyanide dichloride at 0 to + 5 ° C in

Example 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 2-Chlor-6-methylphenylisQcyaniddichlorid, Kp₁₁ 110 bis 112°C, mit N-Methyläthanolamin das 2-(2-Chlor-6-methylphenylimino)-;5-methyloxazOlidin, Kp_{n K} 14O°C; Pumarat F. 14J C (unter Zersetzung); Ausbeute: 77 %. According to the method described in Example 1, reaction of 2-chloro-6-methylphenylisQcyaniddichlorid, Kp _11110-112 ° C, with N-methylethanolamine, 2- (2-chloro-6-methylphenylimino) -; 5-methyloxazolidine, _{Bp n K} 140 ° C; Pumarat F. 14J C (with decomposition); Yield: 77 %.

Example 3

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 2,4,6-Trimethylphenylisocyaniddichlorid, Kp_n g 80⁰C, mit N-Methyläthanolamin das 2-(2,4_i6-Trimethylphenylimino)-5-«nethyloxazolidin, Kp_Q g 1^4 bis 146°C; Fumarat P. 141 bis 142⁰C; Ausbeute!-68*%. According to the method described in Example 1, reaction of 2,4,6-Trimethylphenylisocyaniddichlorid, Kp _n g 80 ⁰ C, with N-methylethanolamine, 2- _(2,4-i 6 trimethylphenylimino) -5- "nethyloxazolidin, b.p. _Q g 1 ^ 4 to 146 ° C; Fumarate P. 141 to 142 ^° C; Yield! -68 * %.

Example 4

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid, Kp₀ ,-bis 94°C, und N-Methyläthanolamin das 2-(2,6-Dichlorphenylimino)-5-methyloxazolidin, Kpq ₅ /162 bis i66°Cj P. 82 bis ⁰C (Essigester/Petroläther) Ausbeutei 85%.According to the method described in Example 1, reaction of 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid, Kp ₀ bis 94 ° C, and N-methylethanolamine, 2- (2,6-dichlorophenylimino) -5-methyloxazolidine, kpq _5/162 up to i66 ° Cj P. 82 to ⁰ C (ethyl acetate / petroleum ether) yield 85 % .

example 55

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 4-Chlor-2,6-dimethylphenylisocyaniddiehlorid, Kp_{0 6} 85 bis 88⁰C, mit N-Methyläthanolamin das 2-(4-Ghlor-2,6-dimethylphenylimino)-3-methyloxazolidin, Kp_Q c 155 bis 160⁰C; Pumarat P. 158⁰C (unter Zersetzung); Ausbeutei 69 %+ According to the method described in Example 1, reaction of 4-chloro-2,6-dimethylphenylisocyaniddiehlorid, Kp _{0 6} 85 to 88 ⁰ C, with N-methylethanolamine, 2- (4-Ghlor-2,6-dimethylphenylimino) - 3-methyloxazolidine, bp _Q c 155 to 160 ⁰ C; Pumarat P. 158 ⁰ C (with decomposition); Yield at 69 % +

Le AtO 279 - 5 * Le AtO 279 - 5 *

00 9 852/2 1300 9 852/2 13

Example 6

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von ty-Chlor^o-diäthylphenylisocyaniddichlorid, Kp_n it ¹^⁰C mit N-Methyläthanolamin das 2-(4-Chlor-2,6-diäthylphenyliralno)-j5-methyloxazolidln, Kp« ^ 160 bis 165 C. Ausbeute: 6 $ According to the method described in Example 1, reaction of ty-chloro ^ o-diäthylphenylisocyaniddichlorid, Kp _n it ¹ ^ ⁰ C and N-methylethanolamine, 2- (4-chloro-2,6-diäthylphenyliralno) -j5-methyloxazolidln, Bp «^ 160 to 165 C. Yield: $ 6

Example 7

Zu einer Lösung von I9 g 2-(2,6-Dimethylphenylamino)-2-oxazolin in 250 ml Methanol fügt man 42 g Kaliumcarbonat, tropft unter Rühren 44 g Methyljodid ein und erhitzt 24 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein, setzt Wasser zu und nimmt das Reaktionsprodukt, das 2-(2,6-Dimethylphenylimino)-5-methyloxazolidin, in Äther auf und destilliert im Vakuum. ^v Κρ_Λ , 122°Cj Pumarat P. 150 bis 151°Cj Ausbeute? I5 g.42 g of potassium carbonate are added to a solution of 19 g of 2- (2,6-dimethylphenylamino) -2-oxazoline in 250 ml of methanol, 44 g of methyl iodide are added dropwise with stirring and the mixture is refluxed for 24 hours. It is evaporated in vacuo, water is added and the reaction product, 2- (2,6-dimethylphenylimino) -5-methyloxazolidine, is taken up in ether and distilled in vacuo. ^v Κρ _Λ , 122 ° Cj Pumarat P. 150 to 151 ° Cj yield? I5 g.

Le A 10 279 - 6 -Le A 10 279 - 6 -

009852/2191009852/2191

Claims

1. Process for the preparation of oxazolidines and / or their Salts, characterized in that either isocyanide dichlorides the formula

-R

In the

R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or halogen

means, and in which the Fhenylkern through one or more Alkyl, alkoxy, alkyl mercapto, halogen, acyl or nitro groups can be substituted with ethanolamines of the formula

HOHgC-CH ₂ -NH-R ¹

in the

R ^{1 is} an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms

means, converts or that one reactive esters of Alcohols of the general formula

«H-CO-N-CHg-CHgOH

in the

R * and R ^{1 have} the meaning given above,

LeA 10 279 - J ~

■ 009852/2191

■ - »l · ■■" ■: ... \ ΓΤ.- f * · '- "*' * · -05.2 *>. ' Sa · - · 3 deft Äi

cyclized by heating in Y / asaer

or that substituted 2-phenylimino-oxazolidines of formula

in the

L · R has the meaning given above, ~ alkylated, and the bases optionally obtained after 1 to 3

Converted into their salts. .

2. 2-Phenylimino-oxazolidines and / or their salts of general formula

, R

in the

R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to * \ carbon atoms, or halogen and

R ^{1 is} an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms

and in which the phenyl nucleus can be substituted by one or more alkyl, alkoxy, alkyl mercapto, halogen, acyl or nitro groups.

. 0 -D 0 9 8 '-1 I ? \ 9 1. 0 -D 0 9 8 '- 1 I? \ 9 1