DE1670599C3 - Process for the preparation of 7-α-thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4carboxylic acid - Google Patents
Process for the preparation of 7-α-thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4carboxylic acidInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von T-a-ThienylacetamidoO-pyridinomethyI-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzen von 7-(i-Thienylacetamidocephalospansäure mit Pyridin in einem wäßrigen Medium, in Gegenwart von Thiocyandlionen. Thieny,acetamjdo . 3 . pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure hat die FormelThe invention relates to an improved process for the preparation of Ta-thienylacetamidoO-pyridinomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid by reacting 7- (i-thienylacetamidocephalospanoic acid with pyridine in an aqueous medium in the presence of thiocyanate ions . Thieny, acetamido . 3. Pyridinomethyl -3-cephem-4-carboxylic acid has the formula
CH2-CO-NH-CH-CH CH2 CH 2 -CO-NH-CH-CH CH 2
Bei dem bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 7-u-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäuire wird eine 7-a-Thienylacetamidocephalosporansä.ure in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Kaliumthiocyanat mit überschüssigem Pyridin bei einem pH-Wert von 6 bis 7 vermischt und das Gemisch innerhalb von etwa 4 bis 8 Stunden bei etwa 50 bis 75° C umgesetzt. Nach der BE-PS 6 52 148 (Beispiel 10) wird bei pH 6 und einer Temperatur von 6O0C 1 Mol Cefalothin mit 2,15 Mol Kaliumthiocyanat umgesetzt und das Reaktionsmedium nach beendeter Umsetzung mit einem flüssigen organischen Anionenaustauscher gewaschen, um offenbar Thiocyanationen zu entfernen.In the previously known process for the preparation of 7-u-thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, a 7-a-thienylacetamidocephalosporanic acid is used in an aqueous medium in the presence of potassium thiocyanate with excess pyridine at pH mixed from 6 to 7 and the mixture reacted within about 4 to 8 hours at about 50 to 75 ° C. After the BE-PS 6 52 148 (Example 10) is reacted at pH 6 and at a temperature of 6O 0 C 1 mol cefalothin with 2.15 mol of potassium thiocyanate and washed the reaction medium after the reaction with a liquid organic anion exchanger to apparently thiocyanate ions to remove.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 7-u-Thienylacetamido-S-pyridinomethyl-S-cephem^-carbonsäure durch Umsetzen von 7-u-Thienylacetamidocephalosporansäure mit Pyridin in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Thiocyanationen zur Verfügung zu stellen.The invention is based on the object of an improved process for the preparation of 7-u-thienylacetamido-S-pyridinomethyl-S-cephem ^ -carboxylic acid by reacting 7-u-thienylacetamidocephalosporanic acid with pyridine in an aqueous medium in the presence of thiocyanate ions available.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß man die Umsetzung mit mindestens 2 Mol eines wasserlöslichen Thiocanatsalzes pro Mol 7-«- Thienylacetamidocephalosporansäure durchführt, nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit verdünnter Säure ansäuert, das ausgefallene Hydrothiocyanatsalz der 7 -«- Thienylacetamido - 3 - pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure abtrennt, in an sich bekannter Weise das Hydrothiocyanatsalz in einem wäßrigen Medium mit einer Base behandelt und 7-«-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure isoliert. Bei dem Verfahren der hrfindung wird die Umsetzung beschleunigt, eine Stabilisierung der Reaktionsteilnehmer und der Verfahrensprodukte erzielt und das gewünschte VerfahrensDrodukt in besserer Ausbeute erhalten.This object is achieved according to the invention in that the reaction with at least 2 mol of a water-soluble thiocanate salt per mole of 7 - «- thienylacetamidocephalosporanic acid, after the reaction, the reaction mixture is acidified with dilute acid, the precipitated hydrothiocyanate salt the 7 - «- thienylacetamido - 3 - pyridinomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid separates, in a manner known per se, the hydrothiocyanate salt in one aqueous medium treated with a base and 7 - «- thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid isolated. In the process of finding the implementation is accelerated, a stabilization the reactants and the process products achieved and the desired process product obtained in better yield.
C CO2"C CO 2 "
Nach einer Ausgestaltung des Verfahrens der Erfindung liegen die Thiocyanationen zweckmäßigerweise in Form von Kaliumthiocyanat vor. Es kommenAccording to one embodiment of the process of the invention, the thiocyanate ions are expediently located in the form of potassium thiocyanate. There come
aber auch andere Thiocyanatverbindungen m Betncht die zweckmäßigerweise wasserlöslich sind, wie z'b Pyridinthiocyanat, Triäthylaminthiocyanal, Natriumthiocyanat, Lithiumthiocyanat, Strontiumthiocyanat und Ammoniumthiocyanat. Die Thio-but also other thiocyanate compounds which are expediently water-soluble, such as pyridine thiocyanate, triethylamine thiocyanal, sodium thiocyanate, lithium thiocyanate, strontium thiocyanate and ammonium thiocyanate. The thio
cyanationen liegen vorzugsweise in einem Molverhältnis von 2: 1 bis 10: 1 vor. Größere Mengen beeinträchtigen nicht die Umsetzung oder das erhaltene Verfahrensprodukt, können jedoch das Isoherungsverfahren schwieriger machen.cyanate ions are preferably in a molar ratio from 2: 1 to 10: 1. Larger amounts do not affect the reaction or the result Process product, however, the isolation process can be used make it harder.
Wenn der pH-Wert des erhaltenen Reaktions-If the pH of the obtained reaction
' genrschs auf etwa 2 eingestellt wird, wird das Hydro-'is generally set to about 2, the hydro
cyanatadditionssalz der 7-«-Thienylacetamido-3-py-cyanate addition salt of the 7 - «- thienylacetamido-3-py-
ridinomethyl - 3 - cephem - 4 - carbonsäuren ausgefällt.ridinomethyl - 3 - cephem - 4 - carboxylic acids precipitated.
Diese Hydrocyanatadditionssalze sind neue Verbindungen. These hydrocyanate addition salts are new compounds.
Ein wäßriges Medium des Additionssalzes wird auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt und die 7-,ί-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure aus dem wäßrigen Medium isoliert.An aqueous medium of the addition salt is adjusted to a pH of about 6 and the 7-, ί- thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid is isolated from the aqueous medium.
Zu diesem Einstellen des pH-Werts kann eine üblicheFor this adjustment of the pH value, a customary
Base oder ein Anionenaustauschharz, wie z. B. einBase or an anion exchange resin, such as. B. a
Anionenaustauschharz mit sekundären AminogruppenAnion exchange resin with secondary amino groups
in der basischen Form verwendet werden.can be used in the basic form.
Im spezielleren kann das Hydrothiocynatadditions-In particular, the hydrothiocynate addition
salz in einem wäßrigen Medium mit einer Base in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Aceton, Methanol, Äthylacetat, Chloroform oder Benzol in tjerunrung gebiacm vvuuui, um u·«- i-u-uumij««*!salt in an aqueous medium with a base in the presence of solvents such as acetonitrile, dimethylacetamide, Dimethylformamide, acetone, methanol, ethyl acetate, chloroform or benzene in tjerunrung gebiacm vvuuui, um u · «- i-u-uumij« «*!
amido - 3 - pyridinomethyl - 3 - cephem - 4 - carbonsäure in Form eines inneren Salzes freizusetzen. Bei diesem Isolierungsverfahren geeignete Basen sind: Anionenaustauschharze in der basischen Form, organischeamido - 3 - pyridinomethyl - 3 - cephem - 4 - carboxylic acid in the form of an inner salt. With this one Suitable bases for isolation methods are: anion exchange resins in the basic form, organic
Basen, «ic Triälh>?umin. Pyridin ikUm inilin und anorganische Reisen, wie Natnumlndrovid .vier kaliumhydiv.wd. Bovor.'ugt werde» AnuMieulust.iuscrurzc in der basischen FormBases, "ic Triälh>? Umin. Pyridine ikUm inilin and inorganic travel, such as natnumlndrovid .four potassium hydr. wd. Bovor.'ugt be »AnuMieulust.iuscrurzc in the basic form
Das Additionssalz kann mit der kleinstmöghchen Menge Wasser benetzt und mil einem wasserunlöslichen Anionenaustausehharz mit sekundären Aminogruppen (in der basischen Form) in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Berührung gebracht werden. Diese Harze haben eine hohe Kapazitä1 für die Aufnahme von Thiocvanaiionen. wodurch der größte Teil der störenden Anionen entfernt wird Als eine letzte Behandlung kann der Anionenauslauschcr nochmals, und /war jetzt in der Aeeiaifonu. verwendet werden, um jede noch verbliebene Spur von Thiocyanat gegen Acetat aus/utauschen. Man erhält auf diese Weise die 7-tl-Thien\laceiamido-3-p>ridinomethyl-3-eephem-4-carbonsäure frei von sämtlichen Substanzen, die bei der Kristallisation stören wurden. Die Ausbeute ist bei diesem Verfahren doppelt so hoch wie bei dem besten der bekannten Verfahren,The addition salt can be wetted with the smallest possible amount of water and brought into contact with a water-insoluble anion exchange resin with secondary amino groups (in the basic form) in a water-immiscible solvent. These resins have a high Kapazitä 1 for recording Thiocvanaiionen. whereby the major part of the interfering anions is removed. As a final treatment, the anion removal can be done again, and was now in the Aeeiaifonu. used to replace any remaining trace of thiocyanate with acetate. In this way, the 7- tl- Thien \ laceiamido-3-p> ridinomethyl-3-eephem-4-carboxylic acid is obtained free of any substances which would interfere with the crystallization. The yield with this method is twice as high as with the best of the known methods,
Gemäß einer Ausführungsform des ertindungsgemäßen Verfahrens wird ein Gemisch aus Kaliumthiocyanat, Pyridin und dem Natrhimsalz der 7-u-Thienylacetamidocephalospornsüure in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert von etwa 3 bis 8.5, vorzugsweise von 6 bis 7, bei einer erhöhten Temperatur von etwa 40 bis 100 C. vorzugsweise von etwa 50 bis 75 C. umgesetzt, wobei der pH-Wert in bequemer Weise mit Hilfe von 85%iger Orthophosphorsäure eingestellt werden kann. Unter den bevorzugten Bedingungen reicht eine Unisetzungszeit von etwa 4 bis 8 Stunden aus. Bei niedrigeren Temperaturen sind längere Reaktionszeiten erforderlich, während höhere Temperaturen eine Zersetzung des Produktes verursachen können. Die 7-(i-Thienvlacetamidoccphalosporansäure sollte in Form eines wasserlöslichen Salzes verwendet werden, wie z. B. in Form des Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze». Das Pyridin muß in mindestens äquimolarem Mengenverhältnis und sollte vorzugsweise in einem Überschuß von 10 bis 100% oder mehr (wie z. B. in einem Überschuß von etwa 30%) verwendet werdein, um eine maximale Umwandlung des Ausgangsmaterials zu erzielen. Das überschüssige Pyridin kann leicht zur erneuten Verwendung zurückgenommen werden.According to one embodiment of the method according to the invention, a mixture of potassium thiocyanate, Pyridine and the sodium salt of 7-u-thienylacetamidocephalospornic acid in aqueous solution at a pH of about 3 to 8.5, preferably from 6 to 7, at an elevated temperature of about 40 to 100 C. preferably from about 50 to 75 C. implemented, the pH being adjusted in a convenient manner with the help of 85% orthophosphoric acid can be. Under the preferred conditions, a set time of about 4 to 8 hours off. At lower temperatures, longer reaction times are required while higher temperatures can cause the product to decompose. 7- (i-Thienvlacetamidoccphalosporanic acid should be used in the form of a water soluble salt, such as. B. in the form of sodium, potassium or ammonium salts ». The Pyridine must be in at least an equimolar proportion and should preferably be in an excess from 10 to 100% or more (such as in an excess of about 30%) can be used to produce a to achieve maximum conversion of the starting material. The excess pyridine can easily be used be withdrawn again.
Das erhaltene Reaktionsgemisch läßt sich in bequemer Weise aufarbeiten, indem es mit mehreren Volumina Wasser verdünnt und das wäßrige Reaktionsgemisch mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, gewaschen wird, um unumgesetztes Pyridin zu entfernen. Spuren von Chloroform werden in bequemer Weise aus dem gewaschenen wäßrigen Reaktionsgemisch entfernt, indem im Vakuum eingeengt wird. Das wäßrige Gemisch wird gerührt, auf etwa 00C abgekühlt und mit verdünnter wäßriger Säure angesäuert, wodurch eine Abscheidung des 7 -«- Thien ylacetamido - 3 - pyridinomethy 1 - 3 - cephem-4-carbonsäurehydrothiocyanats und eine Abtrennung der Verbindung in Form des Thiocyanatsalzes von dem überschüssigen Thiocyanat, unumgesetzten Ausgangsimaierialkn. unerwünschten Nebenprodukten und anderen Verunreinigungen bewirkt wird.The reaction mixture obtained can be worked up in a convenient manner by diluting it with several volumes of water and the aqueous reaction mixture with an inert, water-immiscible organic solvent, such as. B. chloroform, is washed to remove unreacted pyridine. Traces of chloroform are conveniently removed from the washed aqueous reaction mixture by concentration in vacuo. The aqueous mixture is stirred, cooled to about 0 0 C and acidified with dilute aqueous acid, whereby a separation of the 7 - «- thien ylacetamido - 3 - pyridinomethy 1 - 3 - cephem-4-carboxylic acid hydrothiocyanate and a separation of the compound in the form of Thiocyanate salt from the excess thiocyanate, unreacted starting material. undesirable by-products and other impurities are caused.
Die Identifizierung des ThiocyansÄure-Additionssulzes erfolgt auf Grund der physikalischen und ehe mischen Eigenschaften der Verbindung, wie es in dem Beispiel erläuten wird, sowie mit Hilfe der Elemeniaranahse.The identification of thiocyanic acid addition sulfate takes place on the basis of the physical and marriage properties of the compound, as it is in the example will be explained, as well as with the help of the Elemeniaranahse.
tine Lösung von 200 g Nalrium-7-\-thien\laceiamidocephalosporanat. WS g Kaliumthiocyiiinat und 50 ecm Pvridin in 200 ecm Wasser wurde mit 10 ecm S5"oiger sirupöser Phosphorsäure auf pH 6,5 eingestellt und 5 Stunden unter Rühren auf 6OX erhitzt.tine solution of 200 g sodium-7 - \ - thien \ laceiamidocephalosporanate. WS g potassium thiocyanate and 50 ecm of pvridine in 200 ecm of water was combined with 10 ecm S5 "oiger syrupy phosphoric acid adjusted to pH 6.5 and heated to 6OX for 5 hours with stirring.
Das Reaktionsproduktgemisch wurde gekühlt und mit destilliertem Wasser auf 4 Liter verdünnt. Es wurde 5mal mit 200-ccm-Anieüen Chloroform gewaschen und die Chloroform-VVaschflüssigkeiten wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde zur Entfernung verbliebener Spuren von Chloroform im Vakuum etwas eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde gerührt, auf etwa OX abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe 6-n-wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei etwa OC gehalten und sodann durch einen Sinterglastrichter nitriert. Das kristalline Material wurde gut mit Wasser gewaschen und etwa 15 Stunden im Vakuum bei 40°C getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wog 163 g (75% der Theorie) und wurde als 7-A-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrothioeyanat identifiziert.The reaction product mixture was cooled and diluted to 4 liters with distilled water. It was washed 5 times with 200 cc solution of chloroform and the chloroform ash liquids became discarded. The aqueous solution was used to remove remaining traces of chloroform slightly concentrated in vacuo. The aqueous solution was stirred, cooled to about OX, and baked dropwise addition of 6N aqueous hydrochloric acid acidified to pH 2. The mixture continued for 3 hours held at about OC and then through a sintered glass funnel nitrided. The crystalline material was washed well with water and imbibed for about 15 hours Vacuum dried at 40 ° C. The product obtained in this way weighed 163 g (75% of theory) and was obtained as 7-A-thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid dehydrothioeyanate identified.
Analysendaten:
Berechnet ...Analysis data:
Calculated ...
tiefendendeepening
C 50.61, H 3,82, N 11.81. S 20.27, SCN- 12,3;C 50.61, H 3.82, N 11.81. S 20.27, SCN-12.3;
C 50.87. H 4.10. N 11,42. S 19.82, SCN- 12,9.C 50.87. H 4.10. N 11.42. S 19.82, SCN- 12.9.
Das Hydrothiocyanatsalz zeigte .Infraroiabsorptionsspektren und kern magnetische Resonanzspek-The hydrothiocyanate salt showed infrared absorption spectra and core magnetic resonance spectra
tren, die sich mit der erwarteten Struktur im Einklang befanden. Es hatte ein scheinbares Molekulargewicht von 488. bestimmt durch Titration in Dimethylformamid-Wasser = 2:1. und eine pKa-Wert von 3,4. Sein in Wasser bestimmtes UltravioleUabsorptionsspektrum hatte Maxima bei 236 und 255 ηΐμ mit molaren Extinktionskoeffizienten von 159(X) bzw. 14 300.doors that were consistent with the expected structure. It had an apparent molecular weight of 488. determined by titration in dimethylformamide-water = 2: 1. and a pK a of 3.4. Its ultraviolet absorption spectrum, determined in water, had maxima at 236 and 255 ηΐμ with molar extinction coefficients of 159 (X) and 14,300, respectively.
20 g 7-α-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrothiocyanat wurden in An-20 g of 7-α-thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid hydrothiocyanate were in
teilen zu 10 ecm eines Gemisches aus Wasser und Acetonitril (50:50) unter Rühren gegeben. Die Auflösung war nahezu sofort vollständig. Es wurde sodann ausreichend Triäthylamin zugegeben, um das Gemisch auf etwa pH 6 einzustellen, und das etwas viskose Gemisch wurde zur Entfernung etwa vorhandener fester Verunreinigungen filtriert. Zu dem Filtrat, das ein Volumen von etwa 25 ecm hatte, wurden etwa 6 Volumina Methanol gegeben. Das auf diese Weise abgeschiedene feste Produkt wurde abfiltriertdivide to 10 ecm of a mixture of water and acetonitrile (50:50) with stirring. The resolution was almost instantly complete. Sufficient triethylamine was then added to the Adjust mixture to about pH 6 and the somewhat viscous mixture was made to remove any of solid impurities filtered. To the filtrate, which had a volume of about 25 ecm, were given about 6 volumes of methanol. The solid product thus deposited was filtered off
und getrocknet. Es wog 14,7 g (86% der Theorie) und wurde als 7-*-Thienylacetamido-3-pyridinomcthyl-3-cephem-4-carbonsäure identifiziert.and dried. It weighed 14.7 g (86% of theory) and was found as 7 - * - thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid identified.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43755265 | 1965-03-05 | ||
| US43755365 | 1965-03-05 | ||
| DEE0030859 | 1966-01-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1670599C3 true DE1670599C3 (en) | 1977-09-22 |
Family
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