DE1670157A1

DE1670157A1 - Penicillin derivatives and processes for their preparation

Info

Publication number: DE1670157A1
Application number: DE19661670157
Authority: DE
Inventors: Crast Jun Leonard Bruce
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1966-10-14
Filing date: 1966-09-15
Publication date: 1970-08-13

Description

Penicillinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfinaung bezieht sich auf neue 5- (niederes) Alkyl-3-chlorthienyl-4-isoxazolylpenicilline und deren nichttoxisone, pharmazeutisch vertragliche Salze, wertvoll sind sie als antibakterielle Mittel, Nahrungszusätze bei Fierfutter, Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rindern und als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere, einschließlich @em Menschen, bei der Behandlung von Infektionskranxheiten, die durch grammpositive Bakterien varursacnt sind. Penicillin derivatives and process for their preparation The invention refers to new 5- (lower) alkyl-3-chlorothienyl-4-isoxazolylpenicillins and their nontoxisone, pharmaceutically acceptable salts, they are valuable as antibacterial agents, nutritional additives in animal feed, agents for treatment of mastitis in cattle and as therapeutic agents for poultry and animals, including @em people, in the treatment of infectious diseases caused by grampositive Bacteria are varursacnt.

Anti@akterielle Mittel der Penicillinklasse haben sich bei @er Therapie von Infektionen durch grammpositive Bakterien als @ochwirksam erwiesen, jedoch sind nahezu alle derartigen Penicilline gegenüber zahlreichen sogenannten resistenten oder beständigen Bakterienstämmen, z. B. den Benzylpenicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus (Micrococcus pyogenes var. aureus) unwirksam. So war einmal die Erfindung darauf gerichtet neue Verbindungen, die gegenüber derartigen resistenten Stämmen wirksam sind, zu schaffen, und zum anderen Penicilline herzustellen, die gegenüber resistenten Staphylocoooi wirksam sind und oral besser absorbiert werden als die Penicilline aer US=Patentschrift 2 996 501.Anti @acterial agents of the penicillin class have proven themselves in @er therapy of infection by gram-positive bacteria have been shown to be effective, however almost all such Penicillins versus numerous so-called resistant or persistent bacterial strains, e.g. B. the benzylpenicillin-resistant Staphylococcus aureus (Micrococcus pyogenes var. Aureus) strains ineffective. So once the invention was directed to new compounds that are opposite to such resistant strains are effective to create, and on the other hand to produce penicillins, which are effective against resistant Staphylocoooi and better absorbed orally are called the penicillins of U.S. Patent 2,996,501.

Erreicht werden diese Ziele gemmai der Erfindung durcn ein Verfahren zur. Herstellung von Verbindungen der Formel (in der X Chlor oder Wasserstoff ist und R (niederes) Alkyl bedeutet) und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dan man 6-Aminopenicillansäure (o-APA) oder eines ihrer neutralen Salze (z. B. das Natrium-oder Triäthylaminsalz) mit etwa einer äquimolaren Menge dines Acylierungaderivats einer Säure der Formel in der X und R die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten Losungsmittel bei einer Tempeatur von-50°C bis 50°C umsetzt.These objects are achieved according to the invention by a method for. Preparation of compounds of the formula (in which X is chlorine or hydrogen and R is (lower) alkyl) and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts. The process is characterized in that 6-aminopenicillanic acid (o-APA) or one of its neutral salts (e.g. the sodium or triethylamine salt) is mixed with approximately an equimolar amount of the acylation derivative of an acid of the formula in which X and R have the above meaning, is reacted in an inert solvent at a temperature of -50 ° C to 50 ° C.

Die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze der Säuren der FOrmel (I) umfassen Metallsalze, wie Watrium-, Kalium-, Calcium-und Aluminiumsalz,--das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nicht-toxischen Amine wie Trialkylamine, einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin,' -Ephenamin, N. N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-(niederes) Alkylpiperidine, z.B. N-Äthylpiperidin, und andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.The non-toxic, pharmaceutically acceptable salts of acids the formula (I) include metal salts, such as sodium, potassium, calcium and aluminum salts, - the Ammonium salt and substituted ammonium salts, e.g. B. Salts of such non-toxic Amines such as trialkylamines, including triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-ß-phenethylamine, ' -Ephenamine, N. N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabietylethylenediamine, N- (lower) alkylpiperidines, e.g. N-ethylpiperidine, and other amines that lead to the formation of salts with benzylpenicillin have been used.

Bar hier verwendete Ausdruck "(niederes)Alkyl" bedeutet sowohl gerad-ale auch verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasaerstoffreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen, wie Methil, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Athylhexyl, Beptyl und Decyl.As used herein, the term "(lower) alkyl" means both straight-line also branched-chain aliphatic hydrocarbon radicals with 1-10 carbon atoms, like methil, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl, 2-ethylhexyl, Beptyl and Decyl.

Die Acylierungsderirate der Saure der Formel II, die für die Acylierung von 6-APA geeignet sind, sind dem Fac'ans allgemein bekannt und umfallen die entsprecnenden Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, gemischten Säureanhydride (und insbesondere aie aus stärkeren Säuren hergestellten gemischten Anhydride, wie die niederen aliphatischen Monoester von Kohlensäure, Alkyl-und Arylsulfonsäuren und stärker behinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure), aktiven Ester (z. B. den p-Nitrophenylester, den 2, 4-Dinitrophenylester oder N Iiydroxisuccinimidester) und aktiven Thioester (z. B. mit T@iophenol- oder Thioessigsäure). Außerdem kann die freie Säure selbst mit 6-Aminopenicillansäure gekuppelt werden, und zwar durch. die Verwendung von Enzymen oder eines Carbodiimid-Reaktionsmittels (verglei¢he Sheehan und Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)), oder eines Alkynylamin-Reaktionsmittels (vergleiche R. Buijle und H. Q. Viehe, Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)), oder eines Ketenimin-Reaktionsmittels (vergleiche C. L. Stevens und M. E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)) oder eines Isoxazoliumsalz-Reaktionsmittels (vergleiche R. B. Woodard, R. A. Olofson und H. Mayer, J. Amer.The acylation derivatives of the acid of the formula II necessary for acylation of 6-APA are generally known to the Fac'ans and include the corresponding ones Acid halides, acid azides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides (and especially aie mixed anhydrides made from stronger acids, such as the lower aliphatic Monoesters of carbonic acid, alkyl and aryl sulfonic acids and more hindered acids, such as diphenylacetic acid), active esters (e.g. the p-nitrophenyl ester, the 2,4-dinitrophenyl ester or N Iiydroxisuccinimidester) and active thioester (z. B. with T @ iophenol- or Thioacetic acid). In addition, the free acid can itself with 6-aminopenicillanic acid be coupled, through. the use of enzymes or of a carbodiimide reactant (compare Sheehan and Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)), or an alkynylamine reactant (see R. Buijle and H. Q. Viehe, Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)), or a ketenimine reactant (See C. L. Stevens and M. E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)) or an isoxazolium salt reactant (see R. B. Woodard, R. A. Olofson and H. Mayer, J. Amer.

Chem. Soc. 83, 1010 (1961)). Ein weiteres Äquivalent der p-Nitrophenyl-und 2, 4-Dinitrophenylester ist ein entsprechendes Azolid, das heiXt ein Amid der entaprechenden Sauré, deren Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatischen funfgliedrigen Ring mit wenigstens zwei Stickstoffatomen ist, das heiBt Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benztriazol und ihre substituierten Derivate. Als Beispiel der allgemeinen Arbeitsweise fUr die Herstellung eines Azolids wird N, N'-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei sich das Carbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol bildet.Chem. Soc. 83, 1010 (1961)). Another equivalent of p-nitrophenyl and 2,4-Dinitrophenylester is a corresponding azolide, that is, an amide of the corresponding Sauré, whose amide nitrogen is a member of a quasi-aromatic five-membered ring with at least two nitrogen atoms, i.e. imidazole, pyrazole, the triazoles, Benzimidazole, benzotriazole and their substituted derivatives. As an example of the general Procedure for the preparation of an azolide is N, N'-carbonyldiimidazole with a carboxylic acid in equimolar proportions at room temperature in tetrahydrofuran, Chloroform, dimethylformamide or a similar inert solvent reacted, whereby the carboxylic acid imidazolide is released in practically quantitative yield of carbon dioxide and one mole of imidazole.

Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, jeioch ist dies nicht wesentlich. Die Arbeitsweisen für die Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Penicillins und die zur Isolierung der so-hergestellten Penicilline angewendeten Arbeitsweisen sind in der Technik allgemein bekannt.Dicarboxylic acids give diimidazolides. The by-product, imidazole, precipitates and can be separated and the imidazolide isolated, but this is not essential. The procedures for carrying out these generation reactions of a penicillin and those used to isolate the penicillins thus produced Operations are well known in the art.

Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung eines derartigen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, ahlorinierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid), Dimethylsulfoxyd, Methylisobutylketon und Dialkyläther von Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. In einigen Fällen kann es erwünscht sein, eine Losung des Acylierungsmittels in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungamittel, wie Benzol, zu einer Lösung eines Salzes von 6-Aminopenicillansäure in einem wässerigen organischen Losungsmittel (z. B.The acylation reaction can be carried out in an inert organic solvent or in a mixture of such a solvent and water. Suitable inert organic solvents include acetone, tetrahydrofuran, Dioxane, Dimethylformamide, dimethylacetamide, chlorinated aliphatic hydrocarbons (e.g. methylene chloride), dimethyl sulfoxide, methyl isobutyl ketone and dialkyl ether of ethylene glycol or diethylene glycol. In some cases it may be desirable a solution of the acylating agent in a water-immiscible solvent, such as benzene, to a solution of a salt of 6-aminopenicillanic acid in an aqueous organic solvents (e.g.

Aceton-Wasser) zu geben. In einem solchen Fall kann das Reaktionsmedium entweder eine Phase oder zwei Phasen haben, was von der relativen Menge Wasser und Aceton abhängt. Bei Verwendung eines Zweiphasen-Reaktionsmediums wird natUrlich vorzugsweise kräftig geruhrt.Acetone-water). In such a case, the reaction medium either have one phase or two phases, depending on the relative amount of water and Acetone depends. When using a two-phase reaction medium, of course preferably stirred vigorously.

Obgleich die Acylierungsreaktion über einen weiten Bereich von etwa-50°C bis etwa +50°C durchgeführt werden kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur im Bereich von etwa -5°C bis etwa +15°C.Although the acylation reaction over a wide range of about -50 ° C can be carried out up to about + 50 ° C, the preferred reaction temperature is in the range from about -5 ° C to about + 15 ° C.

Bevorzugte Verbindungen, die durch das Verfahren gemmai der Erfindung hergestellt werden, sind diejenigen der Formeln Die zur Erzeugung der Verbindungen gemäß der Erfindung verwendeten neuartigen 5- (niederes) Alkyl-3-mono- oder-polychlorthienylisoxazol-4-carbonsäuren werden aus Mono-, Di-und Tri¢hlorthiophenaldehyden durch die bereits zur Herstellung von 5- (niederes) Alkyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäuren aus Benzaldehyd verwendeten Arbeitsweisen hergestellt, die in der Literatur, z. B. der US-Patentschrift 2 996 501 und den darin enthaltenen Literaturangaben angegeben sind.Preferred compounds which are prepared by the process according to the invention are those of the formulas The novel 5- (lower) alkyl-3-mono- or-polychlorothienylisoxazole-4-carboxylic acids used to produce the compounds according to the invention are prepared from mono-, di- and tri ¢ chlorothiophenaldehydes by the already used for the production of 5- (lower) Alkyl-3-phenylisoxazole-4-carboxylic acids prepared from benzaldehyde procedures used in the literature, e.g. B. U.S. Patent 2,996,501 and the references contained therein.

Die Herstellung dieser Aldehyde und ihre Umwandlung zu Säuren, die zur Herstellung der Penicilline gemma3 der Erfin-. dung verwendet werden, wird enteprechend den Angaben in der Literatur oder durch Anwendung von darin fUr ähnliche Verbindungen angegebene Arbeitsweisen und vorzugsweise durch eines der drei nachstehend aufgeführten stufenweisen Verfahren durchgeführt.The production of these aldehydes and their conversion to acids, the for the production of penicillins gemma3 of the invention. application is used accordingly the information in the literature or by using it for similar compounds specified working methods and preferably by one of the three listed below carried out in stages.

Arbeitsweise 1 a) Pool 3 S Dimethylformamid S b) ) Jj---a NH. OH. HCl ß---. ! EH NH2OH. HC1 Cl NO Cl C-H , 2 N001 "' "NaOH , S, ~ ~ NOH NOH CS C H-, 2 lIOC1 > C1 C-C1 S S Athylacetoacetat NatrilJmmethoxyd 01 OOR ci co 0 H Ns y 2 2 5 N CH3 l. NaQ$ H'0,. g3 z. l, Stufe a)-vgl. C. A. 57, 338f und darin angegebene Li#teratur Stufe b) - vgl. C. A. 55, 44711 und darin angegebene Literatur Stufe c)-vgl. US-Patentschrift 2 996 501 und darin angegebene Literatur Arbeitsweise 2 a) CH I CH ci J C1 b) ! v 3 N-Bromsuccinimid > v CH2Br si-ci Sul ci 4 I I Hexamethylentetramin ci danach asserdampf ! s 0 NOH c) ci NAOH ci "e. " NaOil 0 ) 3 0 NOS d) in NOH wie in Stufe. ' C1 N CH v. Arbeitsweie 1 S 0 3 s 0 Stufe a)-vgl. J. Amer. Chem. Soc. 70, 415ff (1948) und darin angegebene Literatur Stufe b)-vgl. J. Amer. Chem. Soc. 71, 333-335 (1949) und darin angegebene Literatur Arbeitsweise 3 a) CLCH2OCH3 \ rCHS C Cl SnCl4/Cl t ß Cl S S b) IjH CHO Hexamethylentetramin Cl NOH S S 0 NOH NOH. 11 11 < S NaOH < S > NOH NOII rrie ixl S tuf e c Cl -C1 v. Arbeitsw. 1 Ci--Cl N CFi 5 S 0 Stufe a) - vgl. C. A. 51, 1935d und ArKiv. Kemi b, 441-0 (1955) und die darin angegebene Literatur Weitere Arbeitsweisen für die Herstellung von Thiophenaldehyden (auch als Thiophencarboxaldehyde bezeichnet) sind beispielsweise auf Seite 230 bis 232 von Band 1 "Heterocyclic Compounds", R. C. Elderfield, John Wiley & Sons, Inc., New. York, 1950, und auf Seite 217 bis 219 von Band IV, Teil A"Chemistry of Carbon Compounds"E. H. Rodd, Elsevier Publishing Company, New York, 1957 offenbart.Working method 1 a) Pool 3 S dimethylformamide S b) ) Jj --- a NH. OH. HCl ß ---. ! EH NH2OH. HC1 Cl NO Cl CH , 2 N001 "' "NaOH, S, ~ ~ NOH NOH CS C H-, 2 IOC1> C1 C-C1 SS Ethyl acetoacetate Sodium methoxide 01 OOR ci co 0 H Ns y 2 2 5 N CH3 l. NaQ $ H'0 ,. g3 z. l, Stage a) -comp. CA 57, 338f and literature level b) indicated therein - see CA 55, 44711 and literature level c) indicated therein - cf. U.S. Patent 2,996,501 and literature cited therein Procedure 2 oh, I ci J C1 b)! v 3 N-bromosuccinimide> v CH2Br si-ci Sul ci 4th I. I hexamethylenetetramine ci then steam! s 0 NOH c) ci NAOH ci "e." NaOil 0 ) 3 0 NOS d) in NOH as in stage. 'C1 N CH v. Working method 1 S 0 3 s 0 Stage a) -comp. J. Amer. Chem. Soc. 70, 415ff (1948) and the literature cited therein, level b) - cf. J. Amer. Chem. Soc. 71, 333-335 (1949) and the literature cited therein Working method 3 a) CLCH2OCH3 \ rCHS C Cl SnCl4 / Cl t ß Cl SS b) IjH CHO Hexamethylenetetramine Cl NOH SS 0 NOH NOH. 11 11 <S NaOH <S> NOH NOII rrie ixl S tuf ec Cl -C1 v. Work. 1 Ci - Cl N CFi 5 S 0 Stage a) - see CA 51, 1935d and ArKiv. Kemi b, 441-0 (1955) and the literature cited therein. Further procedures for the preparation of thiophenaldehydes (also referred to as thiophenecarboxaldehydes) are, for example, on pages 230 to 232 of volume 1 "Heterocyclic Compounds", RC Elderfield, John Wiley & Sons, Inc., New. York, 1950, and on pages 217-219 of Volume IV, Part A "Chemistry of Carbon Compounds" by EH Rodd, Elsevier Publishing Company, New York, 1957.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher veranschaulicht.The invention is illustrated in more detail below with the aid of examples.

Beispiel 1 Arbeitsweise : 229, 5 g POCl3 wurden bei 40°C oder darunter langsam zu 219 g Dimethylformamid (DMF) gegeben ; anschließend wurden 177, 85 g 2-Chlorthiophen (Michigan Chemical Corp.) zugegeben. Die unter Rühren gehaltend Mischung wurde langsam m. auf 100°C erhitzt und dort 20 Stunden gehalten. Zunächst' fand eine exotherme Reaktion statt und während der ersten Stunde-Afurde die Warme mehrmals entfernt, um ein Überhitzen zu verhindern. Das schwarze Ol wurue gekühlt und unter Rühren in 3 Liter Eis und Wasser gegossen. Es wurden drei 1-Ziter-Extrakte gent, vereinigt und dreimal mit 00 ml destilliertem Wasser gewaschen und senließlich über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt siedete bei 92°/13-10 mm Hg, Ausbeute 151 g. example 1 Procedure: 229.5 g of POCl3 were slowly added to 219 g of dimethylformamide (DMF) at 40 ° C. or below; then 177.85 grams of 2-chlorothiophene (Michigan Chemical Corp.) was added. The mixture, which was kept stirring, was slowly heated to 100 ° C. and held there for 20 hours. At first there was an exothermic reaction and during the first hour the heat was removed several times to prevent overheating. The black oil was cooled and poured into 3 liters of ice and water with stirring. Three 1-liter extracts were added, combined and washed three times with 00 ml of distilled water and finally dried over Na2SO4. The product boiled at 92 ° / 13-10 mm Hg, yield 151 g.

Arbeitsweise : Zu einer unter Ruhren gehaltenen Aufaohlämmung von 147, 6 g (1 Mol) 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd in 500 ml Wasser bei 60°C wurden auf einmal 40 g (1 Mol) Natriumhydroxyd in 50 ml H20 und anschließend 69, 5 g (1 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml H20 gegeben. Die kräftig geruhrte Aufschlämmung wurde 30 Minuten lang bei 60°C gehalten, auf 20°C gekühlt, filtriert, mit Wasser gewasche@ und getrocknet.Working method: To a kept under agitation Aufaohlämmung 147.6 g (1 mol) of 5-chloro-2-thiophenecarboxaldehyde in 500 ml of water at 60 ° C. were 40 g (1 mol) of sodium hydroxide in 50 ml of H20 and then 69.5 g (1 Mol) hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of H20. The vigorously stirred slurry was kept at 60 ° C for 30 minutes, cooled to 20 ° C, filtered, with water washed @ and dried.

Das kristalline Produkt wurde aus Petroläther ("Skellysolve B") unter Bildung von 120 g eines weißen Produkts, F = 120 bis 125°C, umkristallisiert. c) 3-(5'-Chlor-2'-thiophen)-@-methyl-4-isoxazolcarbonsäure Athylacetaoetat. Natriummethoxyd Arbeitsweise Zu einer unter Ruhren gehaltenen Lösung von 80, 8 g (0,5 Mol) des 5-Chlor-2-thiophencarboxaldoxims in 400 ml trockenem Äther wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 0°C 65, 5 g (1 Mol) Nitrosylchlorid in 600 ml trockenem Äther zugegeben. Eine Stunde nach der Zugabe ließ man die Temperatur während 2 Stunden auf 20°C ansteigen. Anschließend wurde der Äther unter Vakuum entfernt und der erhaltene hellgelbe kristalline Rückstand wurde sofort in 200 ml eiskaltem Methanol gelöst und rasch zu einer kräftig g. erührten I von 65 g (0, 5 Mol) Äthylacetacetat und 27 g (0, 5 Mol) Natriummethoxyd in 300 ml Methanol bei-10°C gegeben. Nachdem die snfängliche exotherme Reaktion vorüber war, wurde das Trockeneis-Acetonbad entfernt und solange weiter geruhrt, bis Raumtemperatur erreicht war (22°C). Die erhaltene Aufschlämmung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gehalten, gekühlt, filtriert und 25 g NAOS in 25 ml Wasser zu dem Filtrat gegeben. Das basische Filtrat//urde nun zwei Stunden unter Rückfluß gehalten und das Methanol unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml Äther geschüttelt. Die wässerige Phase wurde von rückständigem oder restlichem Äther befreit oder abgestreift und langsam in einem Eisbad auf einen Eh-Der von 2 angesäuert. Das sich abscheidende dunkle 01 wurde in 300 ml warmem 1 : 1 Äthanol : Wasser gelost und filtriert.The crystalline product was recrystallized from petroleum ether ("Skellysolve B") to give 120 g of a white product, mp = 120-125 ° C. c) 3- (5'-chloro-2'-thiophene) - @ - methyl-4-isoxazole carboxylic acid Ethyl acetate. Sodium methoxide Procedure To a stirred solution of 80.8 g (0.5 mol) of 5-chloro-2-thiophenecarboxaldoxime in 400 ml of dry ether was added 65.5 g (1 mol) over a period of 15 minutes at 0 ° C Nitrosyl chloride in 600 ml of dry ether was added. One hour after the addition, the temperature was allowed to rise to 20 ° C. over 2 hours. The ether was then removed in vacuo and the pale yellow crystalline residue obtained was immediately dissolved in 200 ml of ice-cold methanol and rapidly converted into a vigorous g. I was stirred of 65 g (0.5 mol) of ethyl acetoacetate and 27 g (0.5 mol) of sodium methoxide in 300 ml of methanol at -10 ° C. After the initial exothermic reaction was over, the dry ice-acetone bath was removed and stirring was continued until room temperature was reached (22 ° C.). The resulting slurry was refluxed for half an hour, cooled, filtered and 25 g of NAOS in 25 ml of water was added to the filtrate. The basic filtrate // urde now refluxed for two hours and the methanol removed under vacuum. The residue was shaken with 500 ml of water and 500 ml of ether. The aqueous phase was freed from residual or residual ether or stripped off and slowly acidified to an Eh-Der of 2 in an ice bath. The dark oil which separated out was dissolved in 300 ml of warm 1: 1 ethanol: water and filtered.

Beim Kratzen und Kühlen wurde 45 g braungelber Kristalle, F = 157 bis 158 C, erhalten. Es wurde eine zweite Ausbeute von 3 g erhalten und zweimal aus Methanol-Wasser umkristallisier, wobei 2, 4 g, F = 158 bis 159°C (40 % Ausbeute) erhalten wurden.On scratching and cooling, 45 g of brownish yellow crystals, F = 157 to 158 C. A second crop of 3 g was obtained and twice recrystallized from methanol-water, with 2.4 g, melting point = 158 to 159 ° C (40% yield) were obtained.

Analyse : berechnet : C 44, 4 ; H 2, 48 ; N 5,74 gefunden : C 44, 75 ; H 2, 42 ; N 5,68. d) Natrium-6-[3-5'-chlor-2'-thiophen)-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid]penicillanat Arbeitsweise : Die 45 g (0,18 Mol) Säure aus "c)" wurden mit 100 ml SOCl2 1 Stunde lang bei 30-40°C erwärmt und anschließend wurde der Überschuß an SOC12 im Vakuum entfernt. Das rohr Saurechlorid wurde sofort in 250 ml Aceton gelöst und auf einmal zu einer vorher hergestellten und kräftig gerührten Lösung von 43, 2g (0, 2 Mol) 6-Aminopenicillansäure (6-APA), 84 g (1 Mol) Natriumbicarbonat, 500 ml Wasser und 250 ml Aceton bei 10°C gegeben. Die Temperatur wurde 15 Minuten bei 10°C gehalten und das Eisbad dann entfernt. Eine Stunde später wurden 500 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit zwei 500 ml-Anteilen Methylisobutylketon (MIBK) extrahiert. Die wässerige Phase wurde dann mit 500 ml MIBK beschichtet und unter Kühlen und Ruhren auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der MIBK-Extrakt wurde anschließend mit zwei 300 ml-Anteilen Wasser und anschließend mit einer Lösung von NaHCO3 (10 g in 400 ml Wasser) gewaschen. Der Bicarbonatextrakt wurde danach mit einer Lösung von 18 g DEB-Acetat (N, N'-Dibenzyläthylendiamindiacetat) in 300 ml Wasser behandelt. Das DEB-Salz kristallisierte sofort und wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das rohe DEB-Salz wurde umkristallisiert, indem man es in 700 ml Methanol lotte, filtrierte und Wasser bis zum Trübungspunkt zugab. Nach dem Impfen und Kuhlen wurden 56 g (50 % der Theorie) reines DEB-Salz erhalten.Analysis: Calculated: C 44.4; H 2.48; N 5.74 Found: C 44.75; H 2.42; N 5.68. d) Sodium 6- [3-5'-chloro-2'-thiophene) -5-methyl-4-isoxazole carboxamide] penicillanate Procedure: The 45 g (0.18 mol) of acid from "c)" were heated with 100 ml of SOCl2 for 1 hour at 30-40 ° C. and then the excess of SOC12 was removed in vacuo. The crude acid chloride was immediately dissolved in 250 ml of acetone and added all at once to a previously prepared and vigorously stirred solution of 43.2 g (0.2 mol) 6-aminopenicillanic acid (6-APA), 84 g (1 mol) sodium bicarbonate, 500 ml Added water and 250 ml of acetone at 10 ° C. The temperature was held at 10 ° C for 15 minutes and the ice bath was then removed. One hour later, 500 ml of water was added and the mixture was extracted with two 500 ml portions of methyl isobutyl ketone (MIBK). The aqueous phase was then coated with 500 ml of MIBK and acidified to a pH of 2 with cooling and stirring. The MIBK extract was then washed with two 300 ml portions of water and then with a solution of NaHCO3 (10 g in 400 ml of water). The bicarbonate extract was then treated with a solution of 18 g of DEB acetate (N, N'-dibenzylethylenediamine diacetate) in 300 ml of water. The DEB salt immediately crystallized and was filtered, washed with water and air dried. The crude DEB salt was recrystallized by soldering it in 700 ml of methanol, filtering and adding water to the cloud point. After inoculation and cooling, 56 g (50% of theory) of pure DEB salt were obtained.

Analyse : berechnet: C 53, 3 ; H 4, 66 ; N 9, 97 gefunden : C 53, 9 ; H 5, 11 ; N 9, 61.Analysis: Calculated: C 53.3; H 4.66; N 9.97 found: C 53, 9; H 5.1; N 9, 61.

Volumenverlust 4, 95 %.Volume loss 4, 95%.

53 g dieses DEB-Salzes wurden mit 500 ml Äthylacetat und 500 ml einer 5 %-igen wässerigen H3PO4-Lösung geschüttelt, bis alleu gelöst war. Die Äthylacetatschicht wurde mit zwei 300 ml-Anteilen Wasser gewaschen, eine Stunde lang liber Na2SO4 getrocknet, filtriert und mit 50 ml 40%-igem Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol behandelt. Das Äthylacetat wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1 Liter trockenem ither tritutiert. Der erhaltene weiße Festatoff wurde abfiltriert und unter Vakuum über P205 getrocknet. Die Ausbeute an Natriumsalz betrug 30 g. Zernotsung bei 120°C. alsses berechnet : C 44, 1 ; H 3, 26 ; N 9,08 gefunden: C 45,9; H 3, 86 ; N 8, 38 Das auf diese Weise hergestellte Natrium-6-[3-(5'-chlor-2'-thienyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid]penicillanat, das auch als Natrium-5-methyl-3- (5'-chlor-2'-thienyl)-4-isoxazolylpenicillin bezeichnet werden kann, zeigte durch Infrarotanalyse die B-Lactam-Struktur, hemmte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von O, 062-0, 125 mcgfml, den benzylpenicillin-resistenten Staph. aureus BX-1633-2 bei 0, 8 mog/ml und den benzylpenicillin-resistenten Staph. aureus 52-75 bei 0,8-1,6 mog/ml. Dieses Penicillin wird bei oraler Verabreichung an Menschen und Tiere sehr wirksam absorbiert.53 g of this DEB salt were with 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of a Shake 5% aqueous H3PO4 solution until all of it was dissolved. The ethyl acetate layer was washed with two 300 ml portions of water, dried over Na2SO4 for one hour, filtered and treated with 50 ml of 40% sodium 2-ethylhexanoate in n-butanol. The ethyl acetate was removed in vacuo and the residue with 1 liter dry ither tritiates. The white solid obtained was filtered off and under vacuum dried over P205. The yield of the sodium salt was 30 g. Notification at 120 ° C. calculated as this: C 44.1; H 3.26; N, 9.08 Found: C, 45.9; H 3.86; N 8, 38 The sodium 6- [3- (5'-chloro-2'-thienyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide] penicillanate prepared in this way, which is also known as sodium 5-methyl-3- (5'-chloro-2'-thienyl) -4-isoxazolylpenicillin showed B-lactam structure by infrared analysis, Staph inhibited. aureus Smith at a concentration of 0.062-0.125 mcgfml, the benzylpenicillin-resistant Staph. aureus BX-1633-2 at 0.8 mog / ml and the benzylpenicillin-resistant Staph. aureus 52-75 at 0.8-1.6 mog / ml. This penicillin is administered orally absorbed very effectively on humans and animals.

Beispiel 2 Arbeitsweise : Zu 0, 45 kg (1 pound) (etwa 4, 5 Mol) 3-Methylthiophen (Wintnrop) wurden tropfenweise 607 g (etwa 4,7 Mol) SO2Cl2 (Hooker) gegeben. Während der Zugabe stieg die Temperatur allmählich an und als etwa ein Viertel des SO Cl ? zugegeben . vorden war, begann die Lösung zurückzufließen und die ZugabegeschwindigKeit oder-menge wurde so festgesetzt, da die Rückflußbedingungen aufrechterhalten wurden. Die Zugabe dauerte 1 Stunde und nach der Zugabe wurde 30 Minuten lang Wärme angewendet, um die Reaktion zu vervollständigen.Example 2 Procedure: 607 g (about 4.7 mol) SO2Cl2 (Hooker) were added dropwise to 0.45 kg (1 pound) (about 4.5 moles) of 3-methylthiophene (Wintnrop). During the addition the temperature gradually rose and when about a quarter of the SO Cl? admitted. was before, the solution began to flow back and the rate or amount of addition was set so that the reflux conditions were maintained. The addition took 1 hour, and after the addition, heat was applied for 30 minutes to complete the reaction.

Die Ausbeute betrug 450 g, Kp = 153-157°C. (Hauptfraktion Kp = 156-157°C). d) |-CH3 N-Bromsuccinimid CH2Br lt jL Cl Benzoylperoxyd/v Cl S S Hexamethylentetramin tu cl S Arbeitsweise : Eine Lösung von 380 g (2, 88 Mol) 2-Chlor-3-methylthiophen in 750 ml CCl4 wurde mit 513 g (2, 88 Mol) N-Bromsuccinimid und 5 Benzoylperoxyd gemischt ; als der RückfluB einsetzte, wurde der Heizmantel entfernt und die Reaktion 30 Minuten unter ihrer eigenen Reaktionswärme am Rückfluß gehalten. Nachdem der spontane Rückfluß nachließ, wurde 3 Stunden lang für den Rückfluß vorsichtig Wärme zugeführt.The yield was 450 g, bp 153-157 ° C. (Main fraction bp = 156-157 ° C). d) | -CH3 N-bromosuccinimide CH2Br lt jL Cl benzoyl peroxide / v Cl SS Hexamethylenetetramine tu cl S. Procedure: A solution of 380 g (2.88 mol) of 2-chloro-3-methylthiophene in 750 ml of CCl4 was mixed with 513 g (2.88 mol) of N-bromosuccinimide and 5% benzoyl peroxide; when reflux began, the heating mantle was removed and the reaction refluxed for 30 minutes under its own heat of reaction. After the spontaneous reflux subsided, heat was gently applied to reflux for 3 hours.

Anschließend wurde die Aufsohlämmung gekühlt, filtriert und das Succinimid mit etwas CCl4 (3 x 100 ml) gewaschen.The insulation was then cooled, filtered and the succinimide washed with a little CCl4 (3 x 100 ml).

Die vereinten Filtrate wurden kräftig gerührt, während 2 Liter CHC13 und anschließend 403 g (2, 88 Mol) Hexamethylentetramin zugegeben wurden. Die Aufschldmmung wurde 3 Stunden unter Rückfluß kräftig gerührt, gekühlt und filtriert, mit CHC13 gewaschen und luftgetrocknet. Die ganze Menge wurde mit 2, 5 Litern Wasser dampfdestilliert und die ersten 6 Liter Destillat mit 6n-HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, dreimal mit Äther extrahiert und danach über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt, 2-Chlor-3-thiophencarboxaldehyd, destillierte bei 65°C/0, 1 mm Hg und verfestigte sich beim Stehen (120 g). The combined filtrates were stirred vigorously while 2 liters of CHCl3 and then 403 g (2.88 mol) of hexamethylenetetramine were added. The slurry was stirred vigorously at reflux for 3 hours, cooled and filtered, washed with CHCl3 and air dried. The whole amount was steam distilled with 2.5 liters of water and the first 6 liters of distillate was acidified to pH 2 with 6N HCl, extracted three times with ether and then dried over Na2SO4. The product, 2-chloro-3-thiophenecarboxaldehyde, distilled at 65 ° C / 0.1 mm Hg and solidified on standing (120 g).

Arbeitsweise : 120 g 2-Chlor-3-thiophencarboxaldehyd (0, 822 Mol) und 500 ml Wasser vurden unter kräftigem Rühren auf 60°C ernitzt, während 32, 9 g (0, 822 Mol) Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser auf einmal und anschließend 56, 7 g (0, 822 Mol) ! Hydroxylaminhylrochlorid in 200 ml Wasser auf einmal zugegeben wurden. Die kräftig gerührte Aufachlämmung wurde 30 Minuten lang bei 60°C gehalten, gekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das rohe Oxim wurde aus Benzol-"SkellysolveB" (Petroläther, Kp 40-60°C) umkristallisiert. Ausbeute 110 g (80 %), (F = 105-110°C). d) 3-(2'-Chlor-3'-thiophen)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure Arbeitsweise : Unter Verwendung genau der gleichen Mengen und Versuchabedingungen wie in Beispiel 1"¢)"wurden 30 g umkristallisiertes (CH3OH-H20)-Material, F = 147-148°C, erhalten.Procedure: 120 g of 2-chloro-3-thiophenecarboxaldehyde (0.822 mol) and 500 ml of water vurden heated to 60 ° C with vigorous stirring, while 32.9 g (0.822 mol) of sodium hydroxide in 100 ml of water at once and then 56.7 g (0.822 mol)! Hydroxylamine ethyl chloride in 200 ml of water was added all at once. The vigorously stirred slurry was held at 60 ° C. for 30 minutes, cooled, filtered, washed with water and air-dried. The crude oxime was recrystallized from benzene “SkellysolveB” (petroleum ether, boiling point 40-60 ° C.). Yield 110 g (80%), (m.p. 105-110 ° C). d) 3- (2'-chloro-3'-thiophene) -5-methyl-4-isoxazole carboxylic acid Procedure: Using exactly the same amounts and test conditions as in Example 1 "[)", 30 g of recrystallized (CH3OH-H20) material, melting point 147-148 ° C., were obtained.

Analyse: bereohnet : C 44t4 ; H 2, 48 ; N 5,74; gefunden : C 44, 25 ; H 2, 68 ; N 5, 97. e) Natrum-6 -[3-(2'-chlor-3'-thiophen)-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid]penicillanatmonohydrat 0 OH soci2 N H3 0 0 It 6-APA, NaIiC03 0 3 Aceton 20 0 0 C H. i ! f < t ! 3 C-NH-i CH \ C 1 H 3 0 C-B-CH-C02 Na. H20 Arbeitsweise : Zu 26,73 g (0,11 Mol) der Säure aus "d)" wurden 50 ml SOCl2 gegeben und die Mischung 1 Stunde bei 50-60°C erwärmt. Der Überschuß an SOC12 wurde abdestilliert und der Rückstand, ein braunes 01, wurde in 100 ml kaltem Aceton gelöst und auf einmal zu einer zuvor hergestellten, kräftig gerührten Aufschlämmung von 21, 6 g (0, 1 Mol) 6-APA, 34 g NaHC03, 200 ml Tasser und 100 ml Aceton bei 10°C gegeben. Nach einer halben Stunde wurde das Eisbad entfernt und 1 Stunde danach wurden 400 ml Wasser zugegeben, worauf eine Extra-! tion mit zwei 400 ml-Anteilen Äther folgte. Die wasserige Phase fJurde gekühlt und mit 40 %-iger H3P04 auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, während aie sich unter einer Schicht von 400 ml MIBK befand. Der MIBK-Extrakt wurde danach mit 2 mal 200 ml-Anteilen Wasser gewaschen, über Na?SO.während einer halben Stunde getrocknet, filtriert und mit 50 ml 40 %-igem atrium-2-athylhexanoat in n-Butanol behandelt.Analysis: rebated: C 44t4; H 2.48; N 5.74; found: C 44.25; H 2.68; N 5,97. E) Sodium 6 - [3- (2'-chloro-3'-thiophene) -5-methyl-4-isoxazole-carboxamide] penicillanate monohydrate 0 OH soci2 N H3 0 0 It 6-APA, NaIiC03 0 3 acetone 20 0 0 C H. i! f <t! 3 C-NH-i CH \ C 1 H. 3 0 CB-CH-C02 Na. H20 Procedure: 50 ml of SOCl2 were added to 26.73 g (0.11 mol) of the acid from "d)" and the mixture was heated at 50-60 ° C. for 1 hour. The excess of SOC12 was distilled off and the residue, a brown oil, was dissolved in 100 ml of cold acetone and added all at once to a previously prepared, vigorously stirred slurry of 21.6 g (0.1 mol) 6-APA, 34 g NaHCO 3 , 200 ml cup and 100 ml acetone at 10 ° C. After half an hour the ice bath was removed and 1 hour later 400 ml of water were added, whereupon an extra! tion with two 400 ml portions of ether followed. The aqueous phase was cooled and acidified to pH 2 with 40% H3PO4, while it was under a layer of 400 ml of MIBK. The MIBK extract was then washed twice with 200 ml portions of water, dried over NaOH for half an hour, filtered and treated with 50 ml of 40% atrium 2-ethylhexanoate in n-butanol.

Das Produkt kristallisierte unter Bildung von 25 g Natriumsalz und wurde unter Bildung von 18 g Produkt aus Butanol-.The product crystallized to give 25 g of the sodium salt and was formed from butanol- to give 18 g of product.

Wasser umkristallisiert. Zersetzung bei 168-170°C.Recrystallized water. Decomposes at 168-170 ° C.

Analyse : berechnet : C 42, 4 ; H 3, 56 ; N 8, 74 (als Monohydrat) gefunden: C 42,7; H 3,85; N 8,69.Analysis: Calculated: C 42.4; H 3.56; N 8, 74 (as monohydrate) found: C, 42.7; H 3.85; N 8.69.

Dieses Produkt, das auch als Natrium-5-methyl-3-(2'-chlor-3'-thienyl)-4-isoxazolylpericillin bezeichnet werden kann, zeigte durch Infrarotanalyse die B-Lactamstruktur, hemmte Staph. aureus Smith bei einer Konzentratior. von 00125 megfmit den benzylpenicillin-resistenten Staph. aureus BX-1633-2 bei etwa 0,2 mcg/ml (verglichen mit 0,8 für Oxacillin) und den benzylpenicillin-resistenten Staph. aureus 52-75 bei etwa 0, 2 mcg/ml (verglichen mit 0, 8 für Oxacillin). Dieses'-Penicillin wird bei oraler Verabfeichung an Menschen und Tiere sehr wirksam absorbiert. So zeigte dieses Penicillin bei oraler Verabreichung an Mäuse gegenüber Staph. aureus BX-1633-2 einen CD50-Wert von 64 mg/kg verglichen mit einem Wert von 74, aer mit Natriumoxacillin erhalten wurde.This product, also called sodium 5-methyl-3- (2'-chloro-3'-thienyl) -4-isoxazolylpericillin showed the B-lactam structure by infrared analysis, inhibited Staph. aureus Smith at a concentrator. from 00125 megf with the benzylpenicillin-resistant Staph. aureus BX-1633-2 at around 0.2 mcg / ml (compared to 0.8 for oxacillin) and the benzylpenicillin-resistant staph. aureus 52-75 at around 0.2 mcg / ml (compared with 0.8 for oxacillin). This'-penicillin is administered orally to humans and absorbed animals very effectively. This is how this penicillin showed when administered orally to mice to Staph. aureus BX-1633-2 compared a CD50 value of 64 mg / kg with a value of 74, obtained with sodium oxacillin.

Beispiel 3 a) 3-Chlormethyl-2, 5-dichlorthiophen (I) Literaturstelle : C. A. 51 : 1935d ;"3-Substituted thiophenes" Arkiv Kemi 8, 441-8 (1955).Example 3 a) 3-chloromethyl-2,5-dichlorothiophene (I) reference : C.A. 51: 1935d; "3-Substituted thiophenes" Arkiv Kemi 8, 441-8 (1955).

Arbeitsweise : Zu einer unter Rühren gehaltenen und gekühlten Lösung von 160 g (2 Mol) Chlormethylmethyläther, 500 ml Schwefelkohlenstoff und 260 g (1, 7 Mol) 2, 5-Dichlorthiophen (Aldrich Chemical Company) wurden tropfenweise 150 g Zinnchlorid (SnCl4) bei 0°C gegeben. Nach einer Stunde bei 0°C wurde die Mischung auf 2 Liter Eiswasser gegossen, wobei kräftig gerührt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit 200 ml Schwefelkohlenstoff extrahiert und mit der organischen Schicht vereinigt. Die Schwefelkohlenstofflösung wurde mit drei 200 ml-Anteilen Wasser gewaschen, kurz über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Schwefelkohlenstoff unter verringertam Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde wie für den nächsten Versuch verwendet. b) 2, 5-Dichlor-3-thiopnencarboxaldehyd (II) und Oxim (III) Arbeitsweise : Zu 300 g rohem Material (I) wurden 2, 2 Liter Chloroform und 280 g (2 Mol) Hexamethylentetramin zugegeben und die Mischung am RückSlub 3 Stunden lang gerührt und 15 Stunden (über Nacht) bei Raumtemperatur (23°C) stehen gelassen. @ Die Aufsohlämmung wurde anschließend filtriert, mit Chloroform gewaschen und unter Bildung von 430 g quarternärem Salz luftgetrocknet.Method of operation: To a solution that is kept under stirring and cooled of 160 g (2 mol) of chloromethyl methyl ether, 500 ml of carbon disulfide and 260 g (1, 7 moles) 2,5-dichlorothiophene (Aldrich Chemical Company) was added dropwise to 150 g Tin chloride (SnCl4) given at 0 ° C. After one hour at 0 ° C, the mixture became Poured onto 2 liters of ice water, with vigorous stirring. The organic layer was separated and the aqueous layer extracted with 200 ml of carbon disulfide and combined with the organic layer. The carbon disulfide solution was with washed three 200 ml portions of water, dried briefly over sodium sulfate, filtered and removing the carbon disulfide under reduced pressure. The raw product was used as for the next attempt. b) 2,5-dichloro-3-thiopnenecarboxaldehyde (II) and Oxime (III) Procedure: To 300 g of raw material (I) became 2.2 liters Chloroform and 280 g (2 mol) of hexamethylenetetramine were added and the mixture was am RückSlub stirred for 3 hours and 15 hours (overnight) at room temperature (23 ° C) ditched. @ The Aufsohlämmung was then filtered, with chloroform washed and air dried to give 430 g of quaternary salt.

Das Salz wurde danach in 2, 5 Liter Wasser dampfdestilliert und nachdem 6 Liter Destillat gesammelt worden waren, wurden sie auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit 3 x 300 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte wurden kurz über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther unter verringertem Druck entfernt. Die Ausbeute war 14 g rohes Aldehyd (II). Die 14 g (II) wurden in 200 ml Wasser mit 4 g NaOH (0, 1 Mol) und 6, 9 g (0, 1 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid unter kräftigem Schütteln auf dem Dampfbad erhitzt, bis ein kristalliner Feststoff abgescnieden wurde.The salt was then steam distilled in 2.5 liters of water and after 6 liters of distillate had been collected, they were acidified to pH 2 and extracted with 3 x 300 ml ether. The combined ether extracts were briefly about Dried sodium sulfate, filtered, and the ether removed under reduced pressure. The yield was 14 g of crude aldehyde (II). The 14 g (II) were in 200 ml of water with 4 g of NaOH (0.1 mol) and 6.9 g (0.1 mol) of hydroxylamine hydrochloride under vigorous Shake on the steam bath until a crystalline solid has separated off became.

Die Aufschlämmung wurde gekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das rohe Oxim wurde danach aus Benzol-"Skellysolve B" (Petroläther, Kp 40-60°C) unter Bildung von 11 g Oxim (III), F = 129-130°C, umkristailisiert.The slurry was cooled, filtered, washed with water and air dried. The crude oxime was then from benzene "Skellysolve B" (petroleum ether, Bp 40-60 ° C) with the formation of 11 g of oxime (III), melting point 129-130 ° C, recrystallized.

Die Infrarot- und NMR-Spektren stimmten mit der erwarteten Struktur überein. c) 3- (2', 5'-Dichlor-3'-thiophen)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure (IV) Arbeitsweise : Das Oxim aus (II), 9, 8 g (0, 05 Mol) wurde in 400 ml Chloroform gelöst und auf 5°C gekühlt, während 30 Minuten lang Nitrosylchlorid mit rascher Geschwindigkeit eingeblasen wurde. Man ließ die dunkelrote Lösung langsam auf Raumtemperatur (24°C) während einer Zeitdauer von 1 Stunde ansteigen und ra-hrte dann eine weitere Stunde. Der Überschub an NOC ! und CHCl3 wurde unter verringertem Truck entfernt und das verbleibende hellgelbe Öl wurde in 50 ml kaltem trockenem Methanol gelöst und auf einmal zu einer zuvor hergestellten' Lösung von 2, 7 g (0, 05 Mol) Natriummethoxyd und 6, 5 g (0, 05 Mol) Äthylacetacetat in 50 ml Methanol bei-20°C gegeben, wobei kräftig gerührt wurde. Die exotherme Reaktion erreichte rasch +5°C und als die Temperatur zu sinken begann, wurde das Eis-Salzbad entfernt. Nach dreistundigem Rühren wurde das Methanol unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 300 ml Äther geschüttelt. Der Atherextrakt wurde dreimal mit 50 ml-Anteilen Waseer gewaschen und der Äther unter verringertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml H20, 4 g Natriumhydroxyd und 200 ml Methanol 2 Stunden lang am Rückflub erhitzt. Danach gourde das Methanol im Vakuum entfernt und 200 ml Wasser zugegeben.The infrared and NMR spectra were consistent with the expected structure match. c) 3- (2 ', 5'-dichloro-3'-thiophene) -5-methyl-4-isoxazolecarboxylic acid (IV) Procedure: The oxime from (II), 9.8 g (0.05 mol) was dissolved in 400 ml of chloroform dissolved and cooled to 5 ° C, nitrosyl chloride with rapid for 30 minutes Speed was blown. The dark red solution was slowly allowed to reach room temperature (24 ° C) rise over a period of 1 hour and then stirred another Hour. The overflow of NOC! and CHCl3 was removed under reduced truck and the remaining light yellow oil was dissolved in 50 ml of cold dry methanol and all at once to a previously prepared 'solution of 2.7 g (0.05 mol) of sodium methoxide and 6, 5 g (0, 05 mol) of ethyl acetoacetate in 50 ml of methanol at -20 ° C, wherein was stirred vigorously. The exothermic reaction quickly reached + 5 ° C and than the temperature began to sink the ice-salt bath was removed. After three hours With stirring, the methanol was removed under reduced pressure and the residue with 300 ml of ether shaken. The ether extract was washed three times with 50 ml portions washed and the ether removed under reduced pressure. The remaining oil was refluxed in 100 ml of H20, 4 g of sodium hydroxide and 200 ml of methanol for 2 hours heated. Then the methanol was removed in vacuo and 200 ml of water were added.

Nach der Atherextraktion zur Entfernung nichtsauren Materials wurde die wässerige Phase unter Kühlen mit konz. HC1 auf einen pu-vert von 2 angesäuert. Es wurden 3, 9 g des Produkts IV gesammelt, welches aus Äthanol-Wasser unter Bildung von 2, 9 g, F = 174-1 ;6°C, umkristallisiert wurde. Die Infrarct-und NMR-Spektren atimmten mit der Struktur überein. alyse: (C9H5Cl2NO3 S) berechnet: C 38, 9 ; H 1, 62 gefundene C 39,95; H 2,22. d) Natrium-6-[3-(2',5'-dichlor-3'-thiophen)-5-methyl-4-isoxazoloarboxamidjpenicillanat (V) $Arbeitsweise: Zu 2, 46 g (0, 01 Mol) der Säure IV aus "c)" wurden @ ml SOCl2 (umdestilliert) gegeben und die Mischung 1 Stunde lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Das überschüssige SOCS2 wurde danach untel verringertem Druck entfernt und das rohe Säureohlorid in 25 ml Aceton auf einmal zu einer kräftig gerührten Lesung von 2, 16 g (0, 01 Mol) 6-APA, 3, 16 g (0, 04 Mol) Natriumbicarbonat 25 ml Aceton und 50 ml Wasser bei 10°C zugegeben. Nach einer halben Stunde bei 10-15°C und 1 Stunde bei 20-23°C wurde die Lösung mit 100 ml Wasser verdünnt und mit zwei 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die wasserige Phase wurde, anschließend auf 5°C gekühlt und mit 100 ml Äthylacetat beschichtet, während sie mit 40 %-iger H3PO4 langsam auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wurde. Der Xthylacetatextrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat kurz getrocknet, filtriert und mit 5 ml 50 %-igem Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol behandelt. Das Äthylacetat wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und das erhaltene Öl mit trockenem Äther trituriert. Durch Filtrieren und Vakuumtrocknén wurden 3 g des Penicillins (V) erhalten, welches sich bei 100°C langsam zersetzte. Die Infrarot-und NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur tiberein.After extraction of ether to remove non-acidic material was the aqueous phase with cooling with conc. HC1 acidified to a pu-vert of 2. 3.9 g of product IV were collected, which was removed from ethanol-water to form of 2.9 g, melting point 174-1; 6 ° C, was recrystallized. The infrared and NMR spectra at the same time as the structure. analysis: (C9H5Cl2NO3 S) calculated: C 38.9; H 1.62 found C 39.95; H 2.22. d) Sodium 6- [3- (2 ', 5'-dichloro-3'-thiophene) -5-methyl-4-isoxazoloarboxamide penicillanate (V) $ Procedure: To 2.46 g (0.01 mol) of the acid IV from "c)" were @ ml SOCl2 (redistilled) and the mixture heated on the steam bath for 1 hour. The excess SOCS2 was then removed under reduced pressure and the crude Acid chloride in 25 ml of acetone at once for a vigorously stirred reading of 2, 16 g (0.01 moles) 6-APA, 3.16 g (0.04 moles) sodium bicarbonate, 25 ml acetone and 50 ml of water at 10 ° C. are added. After half an hour at 10-15 ° C and 1 hour at 20-23 ° C the solution was diluted with 100 ml of water and with two 200 ml portions Ether extracted. The watery one Phase was, then to 5 ° C cooled and coated with 100 ml of ethyl acetate while using 40% H3PO4 was slowly acidified to pH 2. The ethyl acetate extract was with Washed with water and a saturated salt solution, dried briefly over sodium sulfate, filtered and treated with 5 ml of 50% sodium 2-ethylhexanoate in n-butanol. The ethyl acetate was then removed under reduced pressure and the obtained Oil triturated with dry ether. Filtration and vacuum drying gave 3 g of penicillin (V) obtained, which slowly decomposed at 100 ° C. The infrared and NMR spectra were consistent with the structure indicated.

Analyse : (C17H14Cl2N3O5S2Na) berechnet : C 41, 00 ; H 2,84; N 8,45 gefunden : C 40, 45 ; H 3, 18 ; N7,90. Analysis: (C17H14Cl2N3O5S2Na) Calculated: C 41.00; H 2.84; N 8.45 found: C 40.45; H 3, 18; N7.90.

Dieses Penicillin kann auch als Natrium-6-[3-(2',5'-dichlor-3'-thienyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid]penicillanat oder Natrium-3- (2', 5'-dichlor-3'-thienyl)-5-methyl-4-iaoxazolylpenicillin bezeichnet werden und die entsprechenden Bezeichnungen können ftir die Penicilline der anderen Beispiele verwendet werden. Dieses Penicillin hemmte Staph. aureus Smith bei 0,125 mcg/ml und Staph.,aureus BX-1633-2 bei 0, 4 bis 0,8 mcg/ml. This penicillin can also be used as sodium 6- [3- (2 ', 5'-dichloro-3'-thienyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide] penicillanate or sodium 3- (2 ', 5'-dichloro-3'-thienyl) -5-methyl-4-iaoxazolylpenicillin and the corresponding names can be used for the penicillins of the others Examples are used. This penicillin inhibited Staph. aureus Smith at 0.125 mcg / ml and Staph., aureus BX-1633-2 at 0.4 to 0.8 mcg / ml.

Beispiel 4 a, r- '. : o r y-Y. ti4=staz. . carbcamid'Z-penicillanatmonQhyd.. Example 4 a, r- '. : o r y-Y. ti4 = staz. . carbcamid'Z-penicillanatmonQhyd ..

0,4 g 3-(2'-Chlor-3'-thiophen)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure (hergestellt gemäß Beispiel 2, Teil a)- d)) und 0, 2 g 2, 4-Dinitrophenol werden in 15 ml Athylacetat gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. 0, 3 g N, N-Dicfolohexylcarbodiimid werden zugegeben und die Lösung gut geschüttelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen.0.4 g of 3- (2'-chloro-3'-thiophene) -5-methyl-4-isoxazole carboxylic acid (prepared according to Example 2, part a) - d)) and 0.2 g of 2,4-dinitrophenol will be dissolved in 15 ml of ethyl acetate and the solution was cooled in an ice bath. 0.3 g of N, N-dicfolohexylcarbodiimide are added and the solution shaken well and 1 hour at room temperature ditched.

Der ausgefällte Harnstoff wird durch Filtrieren entfernt und mit trockenem Äther gewaschen. Das Filtrat und die Ablaugen werden vereinigt und unter Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert. Äthylaoetat wird zugegeben, die Mischung in einem Eisbad gekühlt und Petroläther langsam unter Rühren zugegeben.The precipitated urea is removed by filtration and washed with dry Ether washed. The filtrate and the waste liquors are combined and placed under vacuum concentrated at room temperature. Ethyl acetate is added, the mixture in one Chilled ice bath and slowly added petroleum ether with stirring.

Der Niedersohlag, der 2, 4-Dinitrophenylester von 3-(2'-Chlor-3'-thiophen)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsaure, wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet.The Niedersohlag, the 2,4-dinitrophenyl ester of 3- (2'-chloro-3'-thiophene) -5-methyl-4-isoxazolecarboxylic acid, is collected by filtration and dried.

1,3 g 6-Aminopenicillansäure und 1, 5 g riäthylamin werden in 15 ml Methylenchlorid geschüttelt, bis die Mischung homogen ist. Die Mischung wird in einem Eisbad gekuhlt und 4 g des 2, 4-Dinitrophenylesters von 3-(2t-Chlor-3-thiophen)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure werden anschließend unter Rühren zugegeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung liber Nacht bei Raumtemperatur belassen. 1.3 g of 6-aminopenicillanic acid and 1.5 g of riethylamine are in 15 ml of methylene chloride shaken until the mixture is homogeneous. The mix will cooled in an ice bath and 4 g of the 2,4-dinitrophenyl ester of 3- (2t-chloro-3-thiophene) -5-methyl-4-isoxazolecarboxylic acid are then added with stirring. To complete the reaction will leave the reaction mixture overnight at room temperature.

Durch Zugabe von trockenem Äther wird anschliebend das Triäthylaminsalz von 6-[3-(2'-Chlor-3'-thiophen)-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid]penicillanat ausgefällt, welches durch Filtrieren gewonnen wird. Das feste Material wird in einem Minimum trockenem Methanol gelöst und eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat (10 ml, 2, 5 Mol) wird unter Rühren zugegeben.The triethylamine salt is then obtained by adding dry ether of 6- [3- (2'-chloro-3'-thiophene) -5-methyl-4-isoxazolcarboxamide] penicillanate precipitated, which is obtained by filtration. The solid material is in a minimum dissolved in dry methanol and a solution of sodium 2-ethylhexanoate (10 ml, 2, 5 mol) is added with stirring.

Anschließend wird Äthyläther zugegeben und das Produkt,! Natrium-6-[3-(2'-chlor-3'-thiophen)5-methyl-4-isoxazolcarboxamid]-penicillanatmonohydrat, ausgefällt und durch Filtrieren gewonnen ;-F='168-170°'CunterZeräezung.-Beispiel 5 Natrium-6-/-(5'-chlor-2'-thiophen)-5methy'I-4ixazoI--i carboxamid ]penicillanat Eine Lösung von 0,1 Mol 3-(5'-Chlor-2'-thiophen)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure (hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil a)-o)) in einer Mischung von 25 ml Dimethylformamid und 35 ml Methylenchlorid wird auf-5°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 0, 01 Mol Äthylchlorformiat gegeben, wan einen Temperaturanstieg auf-1°C bewirkt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und 30 Minuten bei -5°C gerührt. Eine Lösung bei-2°C von 0, 01 Mol 6-Aminopenicillansäure in 25 ml Methylenchlorid und 0, 02 Mol Triäthylamin wird in einem Anteil zu der ersten Eeaktionamisohung gegeben. Die Temperatur steigt auf 0°C und mehrere Minuten lang wird Kohlendioxyd entwickelt. Die Reaktionsmischung wird 40 Minute bei -5°C gerührt. Das Methylenohlorid wird durch Destillation unter verringertem Druck bei 35°C entfernt und die sich ergebenade Mischung mit trockenem Äther auf 200 ml verdünnt und anschließend filtriert. 2 g Natrium-2-äthylhexanoat gelöst in einer klainen Menge Athylacetat wird zu dem Filtrat gegeben, worauf ein weißer kristalliner Niederaohlag gebildet wird. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und in 50 ml Wasser gelöst, und mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1, 8 angesäuert. Die wässerige Lösung wird mit 5 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird anschließend mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 4, 0 eingeregelt, filtriert und mir vier 20 ml-Anteilen kaltem Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und'Natrium-2-äthyl-' hexanoat zur Ausfällung des Produkts zugegeben. Der Niedersöhlag, Natrium-6-/3-(5'-chlor-2-thiophen)-5-methyl-4-/ isoxazolcarboxamid]penicillanat, wird durch Filtrieren gewonnen und über P2O5 getrocknet; F = 120°C unter Zersetzung.Then ethyl ether is added and the product! Sodium 6- [3- (2'-chloro-3'-thiophene) 5-methyl-4-isoxazolecarboxamide] penicillanate monohydrate, precipitated and recovered by filtration; -F = '168-170 °' C under decomposition.-Example 5 Sodium 6 - / - (5'-chloro-2'-thiophene) -5methy'I-4ixazoI-i carboxamide] penicillanate One Solution of 0.1 mol of 3- (5'-chloro-2'-thiophene) -5-methyl-4-isoxazolecarboxylic acid (prepared according to Example 1, part a) -o)) in a mixture of 25 ml of dimethylformamide and 35 ml of methylene chloride is cooled to -5 ° C. 0.01 mol of ethyl chloroformate are added to this solution given, wan causes a temperature rise to -1 ° C. The reaction mixture will cooled and stirred at -5 ° C for 30 minutes. A solution at -2 ° C of 0.01 mol of 6-aminopenicillanic acid in 25 ml of methylene chloride and 0.02 mol of triethylamine is added in one portion to the given for the first time. The temperature rises to 0 ° C and several minutes long carbon dioxide is evolved. The reaction mixture is 40 minutes at -5 ° C touched. The methylene chloride is obtained by distillation under reduced pressure 35 ° C removed and the resulting mixture diluted with dry ether to 200 ml and then filtered. 2 g of sodium 2-ethylhexanoate dissolved in a klainen Amount of ethyl acetate is added to the filtrate, whereupon a white crystalline Niederaohlag is formed. The precipitate is collected by filtration and poured into 50 ml of water dissolved, and acidified to a pH of 1.8 with sulfuric acid. The watery one Solution is extracted with 5 ml portions of ether. The aqueous solution is then With sodium bicarbonate adjusted to a pH of 4.0, filtered and me extracted four 20 ml portions of cold ethyl acetate. The ethyl acetate extract is over dried anhydrous sodium sulfate and'Natrium-2-äthyl- 'hexanoat for precipitation of the product added. The Niedersöhlag, sodium 6- / 3- (5'-chloro-2-thiophene) -5-methyl-4- / isoxazolcarboxamid] penicillanate, is obtained by filtration and dried over P2O5; F = 120 ° C with decomposition.

Claims

P atent claims 1. Penicillin derivatives of the general formula (where X is chlorine or hydrogen and R is a lower alkyl group) and their non-toxic pharmaceutically acceptable salts.

2. Linking the formula and their non-toxic pharmaceutically acceptable salts.

3. Compound of formula and their non-toxic pharmaceutically acceptable salts. 4. Compound of formula 0 ", S / CIi XC-NH-CH IH jCH3 T CH. C 1 C 1 I ~ H S "" 0 "0 = C ------- CHCOOH

and their non-toxic pharmaceutically acceptable salts.

5. Compound of formula and their non-toxic pharmaceutically acceptable salts.

6. Process for the production of enicillindcrivtJ: r formula (in which @ is chlorine or hydrogen and R is (lower) alkyl, and its non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, characterized in that 6-aminopenicillanic acid or one of its neutral salts is mixed with approximately an equimolar amount of an acylation derivative of an acid of the formula in which and i have the above meaning, is reacted in an inert solvent at a temperature of -50.degree. C. to 50.degree.

7. The method according to claim 6, characterized in that the Acylating agent in the form of its acid halide, acid anhydride, mixed Acid anhydrides, acid azides, active esters, active thioesters or the free acid used in the presence of a carbodiimide reactant.