DE1670069A1 - Process for the preparation of pyrimidines substituted in the 5-position by halogen - Google Patents
Process for the preparation of pyrimidines substituted in the 5-position by halogenInfo
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description
Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung durch Halogen substituiertexi:'Pyrimidinen Es wurde gefunden, daß man in-5-Stellung durch Halogen aubstituierte Pyrimidine der Formel worin Ri Wasserstoff, einen Alkyl-e Cyeloalkyl-, Aralkyl- oder einen gegebenenfalls durch unter den Reaktionabedingunggn sich inert verhaltende Substituenten substituierten Arylreat, X, ein Halogenatom und Y für den Rest -Z-R2t worin Z ein $äuerstoff-oder Schwefelatom und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls 2 durch Halogen, Nitro-, Alkoxy- oder sekundäre 4minogruppen aubetituierten Alkyl-, Aralkyl-" Aryl- oder Cycloalkylrest bedeuten, für den Rest worin R 3 und R 4 Wasserstoff, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder-Ärylreste bedeuten und R und-R auch gemeinsam einen Alkylenrest 3 4 mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, in dem eine Methylengi#uppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine der Gruppen sog so 2 9der.##N-H 59 worin R5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-oder den Phenylrest bedeutet, ersetzt seiri kann, für den Rest worin R 29 R3 und R 4 die zuvorgenannte Bedeutung haben, oder für den Rest -N stehte in guten Ausbeuten und auf einfache Weise er-3.Process for the preparation of halogen-substituted in the 5-position: pyrimidines It has been found that halogen-substituted pyrimidines of the formula in which Ri is hydrogen, an alkyl-e cyeloalkyl-, aralkyl- or an arylrean which is optionally substituted by substituents which are inert under the reaction conditions, X is a halogen atom and Y is the radical -Z-R2t in which Z is an oxygen or sulfur atom and R Denotes hydrogen or an alkyl, aralkyl, aryl or cycloalkyl radical which is optionally 2 substituted by halogen, nitro, alkoxy or secondary 4mino groups, for the radical wherein R 3 and R 4 are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radicals and R and -R can also together form an alkylene radical 3 4 with 2 to 6 carbon atoms in which a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by one of the groups known as 2 9The. ## NH 59 wherein R 5 is an alkyl, cycloalkyl or represents the phenyl radical may sem replaced, for the rest wherein R 29, R3 and R 4 have the abovementioned meaning, or the radical -N stands in good yields and in a simple manner as er-3.
hält, wenn man 4,5-Dihalogen-pyrimidine der Formel
worin R 1 und X die zuvorgenannte Bedeutung haben, mit einer-Verbindung,
die die allgemeine Formel H y Iii besitzt, worin Y die zuvorgenannte Bedeutung
hat, gegebenenfalls .in Gegenwart einer Base, oder mit einem Alkalt- oder Erdelkaliaalz
der Verbindung HY bei Temperaturen zwischen 30 und 200 0 C,
gegebenenfalls
in Gegenwart eines lösungsmittels und gegebenen-,falle bei erhöhtem Druck" umsetzt.
Bevorzugt führt man das Verfahren bei Temperaturen zwischen 50 und
150 OC durch.
Das Verfahren läßt sich für die Herstellung
von 2-Phenyl-4-Methoxy. 5-ohlorpyrimidin durch Umsetzung von 2-Phenyl-4,5-dichlorpyrimidin
mit Natriummethylet durch folgende Reaktionagleichung wiedergeben:
Die als Ausgangestoffe verwendeten 4,5-Dihalogenpyrimidine der Formel II sind neue
Stoffe. Sie lassen sich durch Umsetzung von z.B. 4-Hydroxy-5-halogenpyrimidinen,
d.ie ihrerseits durch Umsetzung von z.B. 2,3-Dihalogenacrylsäureäthylester mit Amidinen
erhalten werden könneng mit z.B. Phosphoroxyhalogeniden in Gegenwart eines tertiären
Amine einfach herstellen. Bevorzugte Ausgangepyrimidine sind solche, in denen in
der Formel II X für Chlor, Brom oder Jod und R 1 für Wasserstoff, einen Alkylrest
mit 1 bis 6
Kohlenstoffetomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis
12 Kohlenstoffstomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffetomen
oder einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.. Ferner kann der
Arylrest in den bevorzugten Ausgen gspyrimidinen noch durch 1 bis
3
uritee den Reaktionabedingungen sich inert verhaltende Substituenten, wie
Chlor, Brom, Jod, Nitrogruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmerka,ptoreste mit vorzugsweise
jeweils 1 bis-4 Kohlenstoffatomen, substituiert:-sein.
Andere geeignete Ausgangestoffä, die unter die allgemeine Formel III
falleng sind Ammoniak, primäre und s-ekundäre Amine. In diesem Fall bedeutet der
Rest Y die Gruppe
Weiterhin lassen sich auch Hydrazin sowie aubstituierte Hydrazine umsetzen. Sie lassen sich durch die allgemeine Formel III wiedergeben, wobei Y für den Rest steht. In der Formel bedeuten die Reste. R29 R 3 und R 4 Vorzugsweise Waaaerstoffi einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffstomen und sofern R2 und R 3 Wasserstoff bedeuten, steht R 4 für eine Phenylrest. Einzelne Vertreter der bevorzugt verwendeten Hydrezine sind z.B. Hydrazin, Methylhydrezin, symmetrisch oder eseymmetriech aubstituierte Methylhydrazine - sie werden zweckmäßigerweise in Form ihrer Hydrate oder als wäserige Lösungen-angewandt sowie Phenylhydrasin. Schließlich kann man für die Umeetzung auch StiokatQ£fwasseratoffeäureg vorzugsweise in Form eines Alkälisalzen, verwenden.Furthermore, hydrazine and substituted hydrazines can also be converted. They can be represented by the general formula III, where Y is the remainder stands. In the formula, the radicals mean. R29, R 3 and R 4 are preferably an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and if R2 and R 3 are hydrogen, R 4 is a phenyl radical. Individual representatives of the hydrezines used with preference are, for example, hydrazine, methylhydrazine, symmetrically or eseymmetrically substituted methylhydrazines - they are expediently used in the form of their hydrates or as aqueous solutions, and also phenylhydrazine. Finally, StiokatQ £ fwasseratoffeäureg, preferably in the form of an alkali salt, can also be used for the conversion.
Als Basen kann man im Rahmen dieser Erfindung die Alkoholatep die Yhenolatep die Oxydee Hydroxyde und Carbonate der Alkeli- ünd Brdalkellmetalleg insbesondere des Natriumag Kaliume, Caleiums und Bariums verwenden, Weitere geeignete Basen sind tertiäre Aminel, wie Dimethylaniling Diäthylanilin, Tributylamin und Pyridin. In der Regel verwendet man soviel an Basel daß der bei-'#-der Umsetzung sich bildende Halogenwasserstoff neutralisiert wird. Man kann jedoch auch einen Überschuß an Base verwenden.As bases, in the context of this invention, the alcoholate can be used Yhenolatep the oxydes, hydroxides and carbonates of the Alkeli- and Brdalkellmetalleg Use especially of the sodium ag, potassium, calium and barium, other suitable ones Bases are tertiary amines, such as dimethylaniling, diethylaniline, tributylamine and Pyridine. As a rule, so much is used in Basel that the two - '# - the implementation hydrogen halide which forms is neutralized. However, you can also do one Use excess base.
Das Verfahren kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungemittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man Alkanole, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanolg Propanol oder iso-Butanol, Äther, wie Dibutyläther, Dioxen oder Tetrahydrofuran, N,N-diaubstituierte Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Tetramethylhernstoff, oder Sulfolan verwenden.The process can be carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent can be alkanols, preferably with 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol or isobutanol, ethers such as dibutyl ether, dioxene or tetrahydrofuran, N, N-diaubstituted carboxamides, such as dimethylformamide, diethylformamide, dimethylacetamide, or N-methylpyrrolidone Use tetramethyl ether or sulfolane.
Bei der Durchführung des Verfahrens werden die Ausgangestoffe möglichst im'Molverhältnie 1 : 1 angewandt. Es'kann aber auch ein Überschuß an der Verbindung der Formel III verwendet werden. Setzt man einen leicht flüchtigen Reaktioneteilnehmer um, so ist es zweckmäßig, das Verfahren unter erhöhtem Druck durchzuführen. Dabei kann der Druck innerhalb weiter Grenzen schwanken. Der anzuwendende Druck ist von der Reaktionstemperatur abhängig, bei der gearbeitet werden-soll. In der Regel reicht die Anwendung eines Pruckee von bis zu etwa 100 et aus.When carrying out the process, the starting materials are used in a molar ratio of 1: 1, if possible. However, an excess of the compound of the formula III can also be used. If a volatile reaction participant is reacted, it is advisable to carry out the process under increased pressure. The pressure can fluctuate within wide limits. The pressure to be used depends on the reaction temperature at which the work is to be carried out. As a rule, the use of a Pruckee of up to about 100 et is sufficient.
Die nach dem Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte fUr die Herstellung von Pharmazeutikaj einige von ihnen haben antiphlogistische Eigenschaften.The new compounds which can be prepared by the process are valuable intermediates for the preparation of pharmaceuticals some of them have anti-inflammatory properties.
Die entzUndungshemmende Wirkung wird bei der FrÜfung (s. Tabelle) nach der Methode von C.A. Winter, E.A. Risley und G.W. Nuss, Prob. See. exp. Biol. Med. 111 (1962) "Carrageenin Induced Edema in Hind Paw of the Rat ae an Assay for Antiinflammatory Drugell, S-. 544, an dem durch Carrageenin erzeugten Oedem an der Hinterpfote von Ratten bestimmt.The anti-inflammatory effect is determined when testing (see table) using the method of CA Winter, EA Risley and GW Nuss, Prob. Lake. exp. Biol. Med. 111 (1962) "Carrageenin Induced Edema in Hind Paw of the Rat ae an Assay for Antiinflammatory Drugell, S-. 544, determined on the edema produced by carrageenin on the hind paw of rats.
Bei dieser Methode wird durch Injektion von Garrageenin in die Hinterpfote
der Ratte eine entzündliche Schwellung erzeugt. Die Schwellung kann in ihrem Ausmase
durch antiphlogistisch wirkende Substanzen verhindert bzw. abgeschwächt werden.
Diese Abschwächung wird als % Hemmung des ohne Vorbehandlung entstehenden
Oedeme aüsgedrückt. Die Grösse der entzündlichen Schwellung wird nach
Ab-
schneiden der Ratenpfoten durch Wiegen bestimmt.
bie in den Beispielen angeführten Teile bedeuten Gewichteteile. Beispiel 1 Zu einer Lösung von 5,4 Teilen Natrilimmethylat in 150 Teilen Methanol gibt man 22,5 Teile 2-Pheny1r495-dichlorpyrimidin und erhitzt 2 Stuhden unter' Rückfluß.Danach gießt man das Reaktionagemisch in 500 Teile Wasser und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 18 Teile 2-Phenyl-4-methoxy-5-ohlorpyrimidin vom Ppe 77 00. Beispiel 2 Zu einer Lösung von 4 Teilen Natriumhydroxyd-in 150 Teilen Methenol gibt man 22,5 Teile 2-Phenyl-4,5-dichlorpyrimidin und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß.-Danach wird.wie in Beispiel 1 beschriebengaufgearbeitet. Man erhält 15 Teile 2-Phenyl-4-methoxy-5-ohlorpyrimidin vom FP- 77 0 0. The parts given in the examples are parts by weight. EXAMPLE 1 22.5 parts of 2-phenylr495-dichloropyrimidine are added to a solution of 5.4 parts of sodium dimethylate in 150 parts of methanol and the mixture is heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture is then poured into 500 parts of water and the crystals which have separated out are filtered off. After recrystallization from ethanol, 18 parts of 2-phenyl-4-methoxy-5-chloropyrimidine from Ppe 77 00 are obtained. Example 2 22.5 parts of 2-phenyl-4 are added to a solution of 4 parts of sodium hydroxide in 150 parts of methenol. 5-dichloropyrimidine and refluxed for 2 hours.-Then, as described in Example 1 , work-up. 15 parts of 2-phenyl-4-methoxy-5-chloropyrimidine from FP- 77 0 0 are obtained.
BeiaRiel 3
Zu einer Lösung von 12,8 Teilen p-Ohlorphenol
in 200 Teilen absolutem DioxUn gibt man 2,3 Teile Natrium. Nach Lösung denselben
worden 245 Teile 2-PhenY1-495-dichlorpyrizidin zugegeben.und 6
Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Danach wird, wie in Beispiel 1 be' schriebeng aufgearbeitet.
Man erhält 18 Teile 2-Phenyl-4-p-ohlorphonoxy-5-chlorpyrimidin vom Fp.
138 0 C. j
Auf analoge Weise erhält man
Beispiel 8 Eine Mischung von 10 Teilen 2-Phenyl-4,5-dichlorpyrimidin und 50 Teilen Iaobutylamin wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Denn wird das überschüssige Iaobutylamin im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Man erhält 10 Teile 2-Phenyl-4-isobutylamino-5-chlorpyrimidin vom Kp..,2 140 0 C und Pp. 44 0 C. Example 8 A mixture of 10 parts of 2-phenyl-4,5-dichloropyrimidine and 50 parts of iaobutylamine is refluxed for 4 hours. Because the excess iaobutylamine is distilled off in a water jet vacuum and the residue is fractionated. This gives 10 parts of 2-phenyl-4-isobutylamino-5-chloropyrimidine, bp .., 2 140 0 C and Pp. 44 0 C.
Auf analoge Weise erhält man
Beispiel 14 22,5 Teile 2-Phenyl-4,5-dichlorpyrimidin und 6,5 Teile Natriumazid werden in 300 Teilen 80-%igem wäserigem Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird mit Wasser verdünnt und das Umsetzungegemisch von den ausgeschiedenen Kristallen abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Ligroin erhält man 20 Teile 2-Phenyl-4-azido-5-chlorpyrimidin vom Fp. 112 0 C. Example 14 22.5 parts of 2-phenyl-4,5-dichloropyrimidine and 6.5 parts of sodium azide are refluxed in 300 parts of 80% strength aqueous ethanol for 1 hour. It is then diluted with water and the reaction mixture is filtered off with suction from the precipitated crystals. After recrystallization from 20 parts of ligroin gives 2-phenyl-4-azido-5-chloropyrimidine, mp. 112 0 C.
Beispiel 15 23,1 Teile 2-Cyclohexyl-4,5-dichlorpyrimiding 150 Teile Äthanol und 30 Teile konzentrierter Ammoniak werden 6 Stunden im Autoklaven auf 120 00 erhitzt. Anschließend wird in Wasser gegossen, abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 16 Teile 2-Cyclohexyl-4-amino-5-chlorpyrimidin vom Fp. 124 0 0. Example 15 23.1 parts of 2-cyclohexyl-4,5-dichlorpyrimiding 150 parts of ethanol and 30 parts of concentrated ammonia are heated at 120 00 6 hours in an autoclave. It is then poured into water, filtered off and recrystallized from benzene. 16 parts of 2-cyclohexyl-4-amino-5-chloropyrimidine with a melting point of 124,000 are obtained .
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US630829A US3503976A (en) | 1966-04-20 | 1967-04-14 | Production of pyrimidines bearing halogen as substituent in the 5-position |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEB0086748 | 1966-04-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1670069A1 true DE1670069A1 (en) | 1970-01-02 |
Family
ID=6983501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19661670069 Pending DE1670069A1 (en) | 1966-04-20 | 1966-04-20 | Process for the preparation of pyrimidines substituted in the 5-position by halogen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1670069A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0055693A1 (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-07 | Ciba-Geigy Ag | Use of phenyl pyrimidines as protecting agents for culture plants against phytotoxic damage caused by herbicides |
-
1966
- 1966-04-20 DE DE19661670069 patent/DE1670069A1/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0055693A1 (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-07 | Ciba-Geigy Ag | Use of phenyl pyrimidines as protecting agents for culture plants against phytotoxic damage caused by herbicides |
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