DE1668685B2 - 17-hydroxy- and 17-acyloxy-6beta, 7 beta-epoxy-1 alpha, 2 alpha-methylene-4-pregnen-3,20-diones, processes for their preparation and agents containing them - Google Patents
17-hydroxy- and 17-acyloxy-6beta, 7 beta-epoxy-1 alpha, 2 alpha-methylene-4-pregnen-3,20-diones, processes for their preparation and agents containing themInfo
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Description
CHa CH a
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X Chlor oder Brom und Ac eine Acylgruppe bedeutet, in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt und gegebenenfalls eine freie 17-Hydroxygruppe verestert.where R is hydrogen or an acyl group, X is chlorine or bromine and Ac is an acyl group, in reacts a solvent inert to the reactants with bases and optionally a free 17-hydroxy group esterified.
Die Erfindung betrifft neue 17-Hydroxy- undThe invention relates to new 17-hydroxy and
17 ■ Acyloxy - 6/3,7/3 - epoxy ■ 1α,2<χ - methylen - 4 - pre-17 ■ acyloxy - 6 / 3.7 / 3 - epoxy ■ 1α, 2 <χ - methylene - 4 - pre-
gnen-3,20-dione, in denen die Acyloxygruppe bis zu 15 Kohlenstoff atome enthält oder sich von einer an-gnen-3,20-diones, in which the acyloxy group contains up to 15 carbon atoms or differs from another
5 organischen Säure ableitet.5 organic acid derived.
Die Säurereste leiten sich von SäurHi mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, die in der '* Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewandt werden, ab. Diese Carbonsäuren können auch ungesättigt,The acid residues derive from acid Hi with up to 15 carbon atoms used in '* steroid chemistry usually used for esterifications. These carboxylic acids can also be unsaturated,
ίο verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Amino-, Oxogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Dichloressig-ίο branched, polybasic or in the usual way, e.g. B. be substituted by hydroxyl, amino, oxo groups or halogen atoms. Cycloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic or heterocyclic acids, which are also used in Can be substituted in the usual way. Preferred acids for forming the acyl radical are, for example called: acetic acid, propionic acid, caproic acid, enanthic acid, undecylic acid, oleic acid, trimethylacetic acid, Haloacetic acid, dichloroacetic acid
ao säure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a. Für die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Schwefel- und der Phosphorsäure.ao acid, cyclopentylpropionic acid, phenylpropionic acid, Phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, dialkylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, succinic acid, benzoic acid and others. For making water soluble Preparations come into consideration in particular esters of inorganic acids, such as those of the sulfuric and the Phosphoric acid.
Die neuen 6j8,7/3-Epoxy-la,2a-methylensteroide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen eine überraschend gestagene Wirksamkeit, besonders nach oraler Verabfolgung. Ein besonderer Vorteil der ernndungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß diese praktisch keine antiandrogene Nebenwirkung besitzen. Überraschenderweise entfalten die neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale Hemmwirkung (Ovulationshemmung).The new 6j8,7 / 3-epoxy-la, 2a-methylensteroide possess valuable pharmacological properties. They show surprisingly gestagenic effectiveness, especially after oral administration. A particular advantage of the connections according to the invention lies in that they have practically no antiandrogenic side effects. Surprisingly, the New gestagens do not have a central inhibitory effect even in high doses (inhibition of ovulation).
Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der ernndungsgemäßen Verbindungen am Beispiel des 17 - Acetoxy - 6/3,7/3 - epoxy - 1α,2« - methylen - 4 - pregnen-3,20-dions (I). Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Gestagen6-Chlor-17-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion (II).The following table shows the superiority of the connections according to the designation using the example of 17 - acetoxy - 6 / 3.7 / 3 - epoxy - 1α, 2 «- methylene - 4 - pregnen-3,20-dione (I). The known gestagen 6-chloro-17-acetoxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione is used as a comparison substance (II).
Dosispo
dose
Schwellenwertpc
Threshold
Dosis p. 0.
dose
(%)inhibition
(%)
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test geprüft.The gestagenic effect was tested in the usual Clauberg test.
Als Schwellenwert wurde die Gesamtdosis bestimmt, die bei mindestens zwei von drei Kaninchen eine transformatorische Umwandlung des Endometriums bewirkt.The total dose was determined as the threshold value, which is one in at least two out of three rabbits transforms the endometrium.
Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion überprüft.The ovulation inhibition was checked by tube inspection.
Zur Bestimmung der antiandrogenen Nebenwirkung erhielten kastrierte männliche Ratten über 7 Tage täglich die Testsubstanz per os (p. o.) verabreicht.To determine the antiandrogenic side effect, castrated male rats were given for 7 days the test substance administered orally (p. o.) daily.
Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 mg Testosteronpropionat subcutan. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechtsdrüsen bestimmt. Es wurde die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Samenblasen (SbI.) und der Prostata (Pr.) ermittelt.Over the same period of time, the animals received 0.1 mg testosterone propionate subcutaneously daily. On the 8th day the animals were sacrificed and the weights of the sex glands were determined. It was made by the Test substance caused a percentage inhibition of the growth of the seminal vesicles (SbI.) And the prostate (Pr.) Determined.
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgenderThe main field of application of the active ingredients according to the invention is the treatment of the following
3 43 4
gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säuresekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklus- derivat in Gegenwart basischer Reagenzien durchgestörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, führt. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säure-Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Be- anhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart von Pyridin schwerden und Mastopathie. 5 in der Hitze.Gynecological disorders: Primary amenorrhea and expediently with a reactive acid secondary amenorrhea of longer duration, cycle derivative in the presence of basic reagents, leads to disruptions in the case of inadequate corpus luteum function. The conversion with acid endometriosis, uterine hypoplasia, premenstrual anhydride or halide in the presence of pyridine may be mentioned in particular discomfort and mastopathy. 5 in the heat.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen VerKrankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen fahrens dienenden, in der Literatur bisher nicht be-5 und 100 mg täglich verabfolgen. Die Herstellung der schriebenen 60-Hydroxy- bzw. 6/?-Acyloxy-7a-halogen-Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, steroide können aus den entsprechenden J'-ungeindem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, io sättigten Steroiden hergestellt werden. Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien zu den So erhält man beispielsweise aus 17-Acyloxyhandelsüblichen Applikationsformen verarbeitet. Für l«,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion mit N-Bromdie orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, bzw. N-Chlor-succinimid und Wasser in Gegenwart Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen von Perchlorsäure in Dioxan folgende 6/S-Hydroxyin Frage. 15 7«-halogensteroide:The dosage is carried out according to the severity of the die as starting materials of the disease case according to the invention. In general, 5 and 100 mg will be administered daily between those used for driving, which has not yet been found in the literature. The 60-hydroxy or 6 /? - acyloxy-7a-halogen drug specialties are produced in the usual way; steroids can be produced from the corresponding substances by using the active ingredients with suitable additives, io saturated steroids. Carrier substances and taste corrections for the So are obtained, for example, from commercially available 17-acyloxy application forms. For 1 ", 2" -methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione with N-bromine oral administration, especially tablets or N-chlorosuccinimide and water are used Dragees, capsules, pills, suspensions or solutions of perchloric acid in dioxane follow the 6 / S-Hydroxyin question. 15 7 «-halogen steroids:
oxy-la^Ä-methylen-^pregnenO^O-dionen, dadurch ?Ä . Brom . 6ß . h d . 17 . nexanoyloxy-oxy-la ^ Ä-methylen- ^ pregnenO ^ O-diones, thereby ? Ä . Bromine . 6ß . hd . 17th ne xanoyloxy-
gekennzeichnet, daß man 6/?-Hydroxy- bzw. 6/>-Acyl- !«,^-methylen^-pregnen-S^O-dion als Öl.characterized in that 6 /? - hydroxy or 6 /> - acyl! «, ^ - methylene ^ -pregnen-S ^ O-dione as an oil.
oxy-7a-halogensteroide der allgemeinen Formel »ο 7χ . chlor /6ß. hy$to^. 17. acetoxy. la>-me-oxy-7a-halogen steroids of the general formula »ο 7χ . chlorine / 6ß. hy $ to ^ . 17th acetoxy . la> - me -
thylen-4-pregnen-3,20-dion, F. 239 bis 239,5°C.ethylene-4-pregnen-3,20-dione, m.p. 239 to 239.5 ° C.
Aus n-Acetoxy-la^A-methylen-^o-pregnadien-3,20-dion mit N-Brom- bzw. N-Chlorsuccinimid und 35 der entsprechenden Carbonsäure in chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran entstehen beispielsweiseFrom n-acetoxy-la ^ A-methylen- ^ o-pregnadiene-3,20-dione with N-bromo- or N-chlorosuccinimide and 35 of the corresponding carboxylic acid in tetrahydrofuran saturated with hydrogen chloride are formed, for example
mit Essigsäure:with acetic acid:
7« - Brom - 60,17 - diacetoxy - l«,2a - methylen-30 4-pregnen-3,20-dion, F. 194 bis 195°C.7 "- bromine - 60.17 - diacetoxy - 1", 2a - methylene-30 4-pregnen-3,20-dione, m.p. 194 to 195 ° C.
7λ - Chlor - 6^,17 - diacetoxy -1<%,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dion, F. 237 bis 238°C.7λ - chlorine - 6 ^, 17 - diacetoxy -1 <%, 2 «- methylene-4-pregnen-3,20-dione, m.p. 237 to 238 ° C.
mit Ameisensäure:with formic acid:
35 7«-Brom-6/?-formyloxy- 17-acetoxy-l<x,2«-methy-35 7 "-Brom-6 /? - formyloxy- 17-acetoxy-1 <x, 2" -methy-
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X Chlor len-4-pregnen-3,20-dion, F. 217 bis 218,50C.wherein R is hydrogen or an acyl group, X is chlorine len-4-pregnene-3,20-dione, mp 217 to 218.5 0 C.
oder Brom und Ac eine Acylgruppe bedeutet, in einem 7«-Chlor-6/?-formyloxy-17-acetoxy-l<x,2<x-methy-or bromine and Ac is an acyl group, in a 7 "-chloro-6 /? - formyloxy-17-acetoxy-1 <x, 2 <x-methy-
gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit len-4-pregnen-3,20-dion, F. 247 bis 2480C.against reaction partner inert solvent with len-4-pregnene-3,20-dione, mp 247-248 0 C.
droxygruppe verestert. 40 if e 18 ρ 1 e 1 1esterified droxy group. 40 if e 18 ρ 1 e 1 1
Als inerte Lösungsmittel dienen vorzugsweise mit 10,0 g 7«-Brom-6^-hydroxy-17-acetoxy-l«,2a-me-Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, thylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 200 ml Äthanol Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und 100 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 10 g oder Gemische von diesen Lösungsmitteln, wie Kaliumcarbonat und 25 ml Wasser versetzt und Äthanol mit Aceton. 45 48 Stunden bei 25° C gerührt. Danach wird in WasserThe inert solvents used are preferably solvents which are miscible with 10.0 g of 7'-bromo-6 ^ -hydroxy-17-acetoxy-1 ', 2a-me-water, such as methanol, ethylene-4-pregnen-3,20-dione in 200 ml of ethanol Ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide and 100 ml of acetone dissolved with a solution of 10 g or mixtures of these solvents, such as potassium carbonate and 25 ml of water, and Ethanol with acetone. 45 stirred at 25 ° C. for 48 hours. After that, in water
Als Basen für den erfindungsgemäßen Oxiranring- eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen, Schluß kommen beispielsweise Alkalimetallcarbonate getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, und -hydrogencarbonate, wie Kaliumcarbonat und Man erhält 7,15 g 17-Acetoxy-6jS,7/?-epoxy-l«,2a-me-Natriumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie thylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244 bis Kalium- und Natriumhydroxid, Alkalimetallalkoho- 50 2450C. UV: E310 — 15 800. late, wie Kalium-tert.-butylat, u. a. in Frage. Das gleiche 6^,7/9-Epoxid entsteht analog ausPoured in as bases for the oxirane ring according to the invention, the precipitate is filtered off with suction, washed, and finally, for example, alkali metal carbonates are dried and recrystallized from acetone / hexane, and hydrogen carbonates, such as potassium carbonate, and 7.15 g of 17-acetoxy-6jS, 7 /? - epoxy-1 «, 2a-me-sodium hydrogen carbonate, alkali metal hydroxides, such as ethylene-4-pregnen-3,20-dione from melting point 244 to potassium and sodium hydroxide, alkali metal alcohols 50 245 0 C. UV: E 310-15 800 late such as potassium tert-butoxide, among others. The same 6 ^, 7/9 epoxy is produced analogously from
Je nach der Stärke der eingesetzten Base und der 7«-Brom-6/?,17-diacetoxy- 1λ,2λ-methylen-4-pre-Höhe der Reaktionstemperatur erhält man mehr oder gnen - 3,20 ■ dion und aus 7« - Brom - 6ß - fonnyloxyminder große Anteile an Verseifungsprodukt. Durch 17-acetoxy-la,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion. geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen kann man 55 «Depending on the strength of the base used and the 7 "-Brom-6 / ?, 17-diacetoxy-1λ, 2λ-methylene-4-pre-height of the reaction temperature, more or less - 3.20 ■ dione and from 7" - Bromine - 6ß - formylloxy in large proportions of the saponification product. By 17-acetoxy-1, 2'-methylene-4-pregnen-3,20-dione. a suitable choice of reaction conditions can be found
zu freien oder zu veresterten 17«-Hydroxyverbindun- Beispiel ζ to free or to esterified 17 «-hydroxy compounds Example ζ
gen gelangen. So entsteht mit Kaliumcarbonat in Eine Lösung von 1,2 g 7«-Chlor-6yi-hydroxy-17-acet-Äthanol und Aceton bei Raumtemperatur das oxy-l«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion in 241 Me-ββ,Ίβ-Ερούά mit der unveränderten Acyloxygruppe thanol wird mit 600 mg Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser in 17a-Stellung. Mit den gleichen Reaktionsmitteln 60 versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach entsteht in der Hitze nach einer Reaktionszeit von etwa wird in Wasser gegossen, der ausgefallene Nieder-20 Stunden ein Epoxid, dessen 17-Acyloxygruppe schlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, weitgehend verseift ist. Mit Kaliumhydroxid als Base mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bildet sich bereits nach kurzer Reaktionszeit bei eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel wer-Raumtcmperatur das 6jJ,7/J-Epoxid mit der freien 65 den, umkristallisiert aus Isopropyläther, 650 mg 17«-Hydroxygruppe. 17 - Acetoxy - 6ß,lß - epoxy ■ 1«,2α - methylen - 4 - pre-get gen. Thus, with potassium carbonate in a solution of 1.2 g of 7 "-chloro-6yi-hydroxy-17-acet-ethanol and acetone at room temperature, the oxy-1,2" -methylene-4-pregnen-3,20-dione is formed in 241 Me- ββ, Ίβ-Ερούά with the unchanged acyloxy group, ethanol is mixed with 600 mg of potassium carbonate in 3 ml of water in the 17a position. The same reactants 60 are added and the mixture is heated to the boil for 3 hours. Thereafter, in the heat, after a reaction time of about about 20 hours, it is poured into water, the precipitated epoxide is an epoxide, the 17-acyloxy group of which is sucked off, taken up in methylene chloride, largely saponified. Washed with potassium hydroxide as the base with water, dried and in vacuo forms after a short reaction time with concentrated. After chromatography on silica gel at room temperature, the 6jJ, 7 / J-epoxide with the free 65 denier, recrystallized from isopropyl ether, 650 mg of 17 "-hydroxy group. 17 - acetoxy - 6ß, lß - epoxy ■ 1 «, 2α - methylene - 4 - pre-
Die gewünschtenfalls nachträgliche Veresterung gnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 bis 242° C er- bzw. Reacylierung der 17«-Hydroxygruppe wird halten. UV: S240 = 15 000.If desired, subsequent esterification of 3,20-dione from a melting point of 240 to 242 ° C. or reacylation of the 17'-hydroxy group will continue. UV: S 240 = 15,000.
Das gleiche 6/?,7/?-Epoxid entsteht analog aus 7a-Chlor-6/?,17-diacetoxy-l<x,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion und aus 7«-Chlor-6/?-forrnyloxy-17-acetoxyla,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion.The same 6 / ?, 7 /? - epoxy is produced analogously 7a-chloro-6 / ?, 17-diacetoxy-1 <x, 2 "-methylene-4-pregnen-3,20-dione and from 7" -chloro-6 /? - forrnyloxy-17-acetoxyla, 2a-methylene -4-pregnen-3,20-dione.
3,0 g 7a-Brom-6/?-hydroxy-17-acetoxy-la,2<x-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 60 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumcarbonat in 7,5 ml Wasser versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,56 g 17 - Hydroxy - 6β,Ίβ - epoxy - 1λ,2λ - methylen - 4 - pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 280 bis 283° C. UV: εΜ0 = 15 100.3.0 g of 7a-bromo-6 /? - hydroxy-17-acetoxy-la, 2 <x -methylene-4-pregnen-3,20-dione are dissolved in 60 ml of ethanol with a solution of 1.5 g Potassium carbonate is added to 7.5 ml of water and heated to boiling for 24 hours. It is then poured into water, the precipitate is filtered off with suction, washed, dried and recrystallized from acetone / hexane. 1.56 g of 17-hydroxy- 6β, Ίβ- epoxy-1λ, 2λ-methylene-4-pregnen-3,20-dione with a melting point of 280 to 283 ° C. are obtained. UV: ε Μ0 = 15,100.
Eine Lösung von 500 mg 7«-Brom-6/J-hydroxy-17-acetoxy-l«,2*-methylen-4-pregnen-3,20-dion inA solution of 500 mg of 7 "-Brom-6 / I-hydroxy-17-acetoxy-1", 2 * -methylene-4-pregnen-3,20-dione in 10 ml Äthanol und 5 ml Aceton versetzt man mit 2,5 ml einer 20%igen wäßrigen Kalilauge und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird in Wasser eingegossen, die ausgefällte Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 297 mg 17 - Hydroxy - 6β,Ίβ - epoxy - 1λ,2<χ - methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 279 bis 2810C.10 ml of ethanol and 5 ml of acetone are mixed with 2.5 ml of a 20% strength aqueous potassium hydroxide solution and stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is poured into water, the precipitated substance is filtered off with suction, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from acetone / hexane. This gives 297 mg of 17 - hydroxy - 6β, Ίβ - epoxy - 1λ, 2 <χ - methylene-4-pregnene-3,20-dione of melting point 279-281 0 C.
1,0 g 7<% - Brom - 6ß - hydroxy -17 - hexanoyloxyl(X,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt.1.0 g of 7% bromine- 6β- hydroxy-17-hexanoyloxyl (X, 2 ”-methylene-4-pregnen-3,20-dione are reacted under the conditions described in Example 1.
is Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 9 bis 11% Aceton/Pentan eluiert man 550 mg 17 - Hexanoyloxy - 6ß,lß - epoxy - 1α,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dion als zähes Öl. UV: C840 = 15 400. Das Öl erstarrt nach einiger Zeit zu einer kristallinenThe crude product is chromatographed on silica gel. With 9 to 11% acetone / pentane, 550 mg of 17-hexanoyloxy- 6β, 1β -epoxy-1α, 2 "- methylene-4-pregnen-3,20-dione are eluted as a viscous oil. UV: C 840 = 15,400. The oil solidifies to a crystalline one after some time
ao Masse, die bei 129 bis 130°C schmilzt.ao mass that melts at 129 to 130 ° C.
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