DE1668685A1 - New 17-hydroxy- and 17-acyloxy-6ss, ss-epoxy-1alpha, 2alpha-methylene-4-pregnen3,20-diones - Google Patents
New 17-hydroxy- and 17-acyloxy-6ss, ss-epoxy-1alpha, 2alpha-methylene-4-pregnen3,20-dionesInfo
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Description
SCEKRTNG AG Berlin, den 4. 11. 1969SCEKRTNG AG Berlin, November 4, 1969
Pa fcentabteilungPa fcent department
Neue 17-Hvdro>:v- und 17-Aoyloxy-63,79-e-po:xy-New 17-Hvdro>: v - and 17-Aoyloxy-63.79- e-po: xy-
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lfy, 9n~yi\c-Vnyl on—7I -"crorrion-3 7 20~di onelfy, 9n ~ yi \ cV nyl o n- 7 I - "crorr ion-3 7 20 ~ di one
Die Erfindung betrifft neue 17-Kydroxy- und 17~Acyloxy~6ß}7ßejjoxy-ΐα, 2a-Fietb.ylon-4~pregnen-3,20-dione. . . ■The invention relates to new 17-kydroxy- and 17 -acyloxy-6β} 7ßejjoxy-α, 2a-Fietb.ylon-4-pregnen-3,20-diones. . . ■
Unter "Acyl" sollen SiiurereGto verstanden v,rerden, die sich von· Säuren ableiten, die in der Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren mit bic zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Carbonsäuren lcönnen auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxyl=-, Amino-, Oxogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Dichloressigsaure, Cyolopentjrlpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessi£,3äure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u.a. Pur die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Schwefel- und der Phosphorsäure.By "acyl" SiiurereGto should v understood grounded r, derived from · acids which are used in steroid chemistry commonly used for esterification. Preferred acids are carboxylic acids with bic to 15 carbon atoms. The carboxylic acids can also be unsaturated, branched, polybasic or substituted in the customary manner, for example by hydroxyl, amino, oxo groups or halogen atoms. Cycloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic or heterocyclic acids, which can likewise be substituted in the usual way, are also suitable. Preferred acids for the formation of the acyl radical are, for example: acetic acid, propionic acid, caproic acid, oenanthic acid, undecylic acid, oleic acid, trimethylacetic acid, haloacetic acid, dichloroacetic acid, cyolopentylpropionic acid, phenylpropionic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, benzoic acid, benzoic acid, phenoxyacetic acid, benzoic acid, tri-acetic acid, phenoxyacetic acid, benzoic acid, tri-acetic acid, phenoxyacetic acid, benzoic acid, tri-acetic acid, phenoxyacetic acid, oleoacetic acid, benzoic acid, phenoxyacetic acid, benzoic acid, benzoic acid, phenoxyacetic acid, oleoacetic acid, benzoic acid, phenoxyacetic acid, benzoic acid, phenoxyacetic acid, benzoic acid, oleoacetic acid, oleoacetic acid, oleo-acetic acid, oleo-acetic acid In particular, esters of inorganic acids such as those of sulfuric and phosphoric acid come into consideration for the production of water-soluble preparations.
10 9 8 41/17 18 Nßue Unterluy>;>' >">ι ■ ■ - d ~ 10 9 8 41/17 18 Nßue Unterluy>;>'>"> ι ■ ■ - d ~
.SCHERIlIS AG.SCHERILIS AG
-Z--Z-
Die neuen 6ß,7ß-Epoxy-la,2a-methylenöteroide besitzen wertvolle pharnakologisehe Eigenschaften. Sie zeigen eine überraschend gestagene Y/irksaiakeit, besonders nach oraler Verabfolgung. Ein besonderer Vorteil der erfindimgsgernäßen Verbindungen liegt darin, daß diese praktisch keine antiandrogene Nebenwirkung besitzen. Überraschenderweise entfalten die neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale Hemrov/irkung (Ovulat i onshenunung).The new 6ß, 7ß-Epoxy-la, 2a-methylenöteroide have valuable pharnacological properties. They show a surprising Gestagenic activity, especially after oral administration. A particular advantage of the compounds according to the invention is that these have practically no antiandrogenic side effects. Surprisingly, the new ones unfold Gestagens do not have a central effect even in high doses (Ovulation onshenunung).
Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgeinäßen Verbindungen am Beispiel des 17-Acetoxy-6ß,7ß-epoxyla,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dions (I). Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Gestagen 6-Chlor-17-acetox,y-4,ßpregnadien-3,20-dion (II).The following table shows the superiority of the invention Compounds using the example of 17-acetoxy-6ß, 7ß-epoxyla, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione (I). The known gestagen 6-chloro-17-acetox, y-4, ßpregnadien-3,20-dione is used as a comparison substance (II).
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Tcst geprüft.The gestagenic effect was tested in the usual Clauberg test.
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SCHERING AG - 5 -SCHERING AG - 5 -
Als SehY.'ellonwert wurde die Gesamtdosis bestimmt, die bei mindestens κν,'οΐ von drei Kaninchen eine transformator!scli3 Umwandlung des Endoinetriums bev/irkt. Die Ovulatiönsliüiiimung vnirde durch i'ubeninspektion überprüft.The total dose that was determined as the SehY.'ellon value was at least κν, 'οΐ of three rabbits have a transformer! scli3 Conversion of the endoinetrium governed. The degree of ovulation is checked by inspection.
Zur Bestinsran" der antiandrogenen Nebenwirkung erhielten kastrierte männliche Hatten über 7 Tage täglich die Testsubstanz per ob (p.o.) verabreicht. Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 ng Testosteronpropionat subcutan. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechtsdrüsen bestimmt. Es wurde die durch die Testsubstanz "bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Samenblasen (sbl.) und der Prostata (Pr.) ermittelt.To the best of "the antiandrogenic side effect received castrated male had the test substance daily for 7 days administered by ob (p.o.). For the same period of time, the animals received 0.1 ng testosterone propionate subcutaneously daily. On the 8th day, the animals were sacrificed and the weights of the sex glands were determined. It was determined by the test substance "caused percent inhibition of seminal vesicle growth (sbl.) and the prostate (pr.) determined.
Das Hauptan\»endungsgebiet der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämensiruelle Beschwerden und Kastopathie.The main area of application of the active ingredients according to the invention is the treatment of the following gynecological disorders: primary amenorrhea and secondary amenorrhea of prolonged Duration, menstrual cycle disorders with inadequate corpus luteum function, endometriosis, uterine hypoplasia, premensirial complaints and castopathy.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 5 und 100 mg täglich verabfolgen. Me Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher V/eise, indem man die Wirkstoffe mit geeig-The dosage is based on the severity of the illness. In general, between 5 and 100 mg will be administered daily. Me production of the pharmaceutical specialties takes place in the usual way by mixing the active ingredients with suitable
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SOHKRIIfe AG - Μ» ~SOHKRIIfe AG - Μ »~
neten Zusätzen, Trägersubstanzen-und Geschmackskorrigention zu den handelsüblichen Applikationsformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Präge.Neten additives, carrier substances and taste correction processed into the commercially available forms of application. For Oral application comes in particular tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions in embossing.
Dne Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy~ und 17-Acyloxy-6ß,7ß-npoxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6ß~Hydroxybsw. 6i2-Acyloxy-7oc-halogensteroide der allgemeinen FormelThe invention also relates to a method of manufacture of 17-hydroxy ~ and 17-acyloxy-6ß, 7ß-npoxy-la, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione, characterized in that 6β ~ Hydroxybsw. 6i2-acyloxy-7oc-halogen steroids of the general formula
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X Chlor oder Brom und Ac eine Acylgruppe "bedeuten, in einem gegen die Koalitionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt und gegebenenfalls eine freie 17-Hydroxygruppe verestert.where R is hydrogen or an acyl group, X is chlorine or bromine and Ac is an acyl group ", in one against the coalition partners Reacts inert solvent with bases and optionally esterifies a free 17-hydroxy group.
Als inerte Lösungsmittel dienen vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Gemische von diesen Lösungsmitteln,The inert solvents used are preferably water-miscible solvents such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, Dimethyl sulfoxide or mixtures of these solvents,
wie Äthanol mit Aceton. c like ethanol with acetone. c
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Als Basen für den erfindungsgemäßen Oxiranringschluß kommen beispielsweise Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Kalium- und Natriumhydroxid, Alkalimetallalkoholate, wie Kalium-tert.-butylat, u.a. in Frage.The bases for the oxirane ring connection according to the invention are, for example Alkali metal carbonates and hydrogen carbonates, such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, alkali metal hydroxides, such as potassium and sodium hydroxide, alkali metal alcoholates, such as potassium tert-butoxide, and others.
Je nach der Stärke der eingesetzten Base und der Höhe der Reaktion f. temper atiir erhält man mehr oder minder große Anteile an Verseifungaprodukt. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedin-K'iingen. kann man zu freien oder zu veresterten 17a-Hydroxyverbindungen gelangen. So entsteht mit Kaliumcarbonat in Äthanol und Aceton bei Raumtemperatur das 6ß,7ß~Epoxid mit der unveränderten Acyloxygruppe in 17a-Stellung. Mit den gleichen Reaktionsmitteln entsteht in der Hitze nach einer Reaktionszeit von etwa 20 Stunden ein Epoxid, dessen 17-Acyloxygruppe weitgehend verseift ist. Mit Kaliumhydroxid als Base bildet sich bereits nach kurzer Reaktionszeit bei Raumtemperatur das 6ß,7ß-3poxid mit der freien 17a-Kydroxygruppe.Depending on the strength of the base used and the level of the reaction f. temperate one obtains more or less large proportions of saponification product. By suitable choice of the reaction conditions. can be converted to free or esterified 17a-hydroxy compounds reach. Thus, with potassium carbonate in ethanol and acetone at room temperature, the 6β, 7β ~ epoxide with the unchanged Acyloxy group in 17a-position. With the same reactants In the heat, after a reaction time of about 20 hours, an epoxide is formed, the 17-acyloxy group of which is largely saponified is. With potassium hydroxide as the base, the 6ß, 7ß-3poxide is formed with the after a short reaction time at room temperature free 17a-hydroxy group.
Die gewünschtenfalls nachträgliche Veresterung bzw. Reacylierung der 17oc-Kydroxygruppe wird zweckraäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Gegenwart basischer Reagenzien durchgeführx. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart von Pyridin in der Hitze.The subsequent esterification or reacylation, if desired the 17oc-Kydroxygruppe is expediently with a reactive Acid derivative carried out in the presence of basic reagents. The conversion with acid anhydride or -halide in the presence of pyridine in the heat.
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SCHERING AG - 6 -SCHERING AG - 6 -
Die als Ausgangsstoffe des erfindungsger.ä£en Verfahrens dienender., in der Literatur bisher nicht beschriebenen 63-Hydroxy- hz\-i. 63-Acyloxy-7a~halogensteroide können aus den entsprechenden ΔD-ungesättigten Steroiden hergestellt v/erden. - The 63-hydroxy-hz \ -i, which are used as starting materials for the process according to the invention and have not been described in the literature so far. 63-Acyloxy-7a-halogen steroids can be produced from the corresponding Δ D -unsaturated steroids. -
So erhält man "beispielsweise aus 17-Acyioxy-la,2a-r.ethylen-4,6-pregnadien-y, 20-dion nit Ii-3rom- bzw. S-Chlor-succinir.iö und Wasser in Gegenwart von Perchlorsäure in Dioxan folgende 613-Hydroxy-7cd-halogensteroide: For example, from 17-acyioxy-la, 2a-r.ethylene-4,6-pregnadien-y, 20-dione nit Ii-3rom- or S-chloro-succinir.iö and Water in the presence of perchloric acid in dioxane, the following 613-hydroxy-7cd-halogen steroids:
7a-Brma-63-hydroxy-17-acetoxy-la, 2a-3setbylen-4-pregiien-3 * 20-dion, 3?. 185 - 185,5 °C7a-Brma-63-hydroxy-17-acetoxy-la, 2a-3setbylen-4-pregiien-3 * 20-dione, 3 ?. 185-185.5 ° C
7a-3r on-6 ß-hydr oxy-17-hexanoyloxy-la, 2a-iaefhylen-4-pr egnen-3,20-Ciion als Öl.7a-3r on-6 ß-hydroxy-17-hexanoyloxy-la, 2a-iaefhylen-4-pregnen-3,20-Ciion than oil.
7a-Chlor-6ß-hydrcxy-17-acetoxy-la, 2a-rsethylen-4-pregnen-3, 2odion, ?.. 239 - 239,5 0C7a-chloro-6ß-hydrcxy-17-acetoxy-la, 2a-rsethylen-4-pregnene-3, 2odion, .. 239 - 239.5 0 C
Aus 17-Acetoxy-la,2a-meth.ylen.~4,6-pregnedien-3t20-dion mit. i-Brora bzw. K-Chlorsuccininid und der entsprechenden Carbonsäure in chlorwassersto'ffgesattigtem Tetrahydrofuran entstehen "beispielsweise . _ 7 _From 17-acetoxy-la, 2a-meth.ylen. ~ 4,6-pregnedien-3t20-dione with. i-Brora or K-chlorosuccininide and the corresponding carboxylic acid in Hydrogen chloride-saturated tetrahydrofuran arise "for example . _ 7 _
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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
SCHERING AG - 7 -SCHERING AG - 7 -
mit E i, s igsäure: i with e, s igsäure:
7a-3r&jri-6ß,17-Qiacetoxy-la, 2a~metbylen-4-pregnen-3, 20-dion, ?. 194 - 195 0C.7a-3r & jr i -6ß, 17-Qiacetoxy-la, 2a ~ methyl-4-pregnen-3, 20-dione,?. 194-195 0 C.
7a-ChIor-63,17~öiaeetoxy-la, 2a-methylen-4-pregnen~3,2C-dion, ?. 237 - 238 0C-7a-chloro-63,17 ~ oleetoxy-la, 2a-methylene-4-pregnen ~ 3,2C-dione,?. 237 - 238 0 C-
Kit Ameisensäure:Kit formic acid:
7a-Broni-6£-f orKyloxy-17-acetoxy-la, 2a~inethylen-4-pregnen-3,20-cion, ?. >17 - 218,5 °C7a-Broni-6 £ -f orKyloxy-17-acetoxy-la, 2a ~ inethylene-4-pregnen-3,20-cion, ?. > 17 - 218.5 ° C
7a-Chlor-6£~xorrnyloxy-17-acetoxy-la, 2a-Liethylen-4-pregnen-3, 20-dion, P. 247 - 248 0C.7a-chloro-6 £ ~ xorrnyloxy-17-acetoxy-la, 2a-liethylen-4-pregnen-3, 20-dione, P. 247 - 248 0 C.
■:o'ir'i*iOj 1 ■ : o'ir ' i * iOj 1
>,20-c:ii-n i-ierdeu in 200 ml Äthanol und 100 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 10 g Kaliumcarbonat und 25 ml Wasser versetzt und 48 Stunden bei 25°0 gerührt. Danac*» v/ird in 'fässer eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan urakristallisiert. Han erhält 7,15 g 17-Acetoxy-6ß,7ß-epoxy-lat2a-nethylen-4-p^egnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244 - 245 °C UV: εο/Λ = 15.800.>, 20-c: ii-n i-ierdeu dissolved in 200 ml of ethanol and 100 ml of acetone, mixed with a solution of 10 g of potassium carbonate and 25 ml of water and stirred at 25 ° 0 for 48 hours. Danac is poured into barrels, the precipitate is filtered off with suction, washed, dried and uracrystallized from acetone / hexane. Han receives 7.15 g of 17-acetoxy-6ß, 7ß-epoxy-la t 2a-nethylene-4-p ^ egnen-3,20-dione with a melting point of 244 - 245 ° C UV: ε ο / Λ = 15,800.
Das gleiche 63,75-Spoxid entsteht analog aus 7a-Brom-6B,17-diacetoxy-la,2a-methylen~4-pregnen-3,20-dion und aus 7«-3rom-6ß-f omyloxy-17-acetoxy-la, 2a-ir.ethylen-4-pregnen~3> 20-dion.The same 63,75-spoxide arises analogously from 7a-bromo-6B, 17-diacetoxy-la, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione and from 7 «-3rom-6ß-f omyloxy-17-acetoxy-la, 2a-ir.ethylene-4-pregnen ~ 3> 20-dione.
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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
SCHERING AG · - 8 -SCHERING AG - 8 -
Eine Lösung von 1,2 g 7a-Chlor~6ß-hydroxy-17-acetoxy-la,2ctmethylen-4-pregnen-3,20~dion in 24 ml Methanol" wird mit 600 ing Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in V/asser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt,in Methylenohlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden, umkristallisiert aus Isopropyläthor, 65O mg 17-Acetoxy-6ß,7ß-epoxy~la,2ct-Eiethylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 - 242° C erhalten. UV: ε24Ό = 15 000.A solution of 1.2 g 7-chloro ~ 6ss-hydroxy-17-acetoxy-la, 2ctmethylen-4-pregnene-3,20 dione ~ i n 24 ml of methanol "is mixed with 600 ing of potassium carbonate in 3 ml of water 3 After that, it is poured into water, the precipitate is filtered off with suction, taken up in methylene chloride, washed with water, dried and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel, 650 mg of 17-acetoxy-6β are recrystallized from isopropyl ether. 7β-epoxy ~ la, 2ct-ethylene-4-pregnen-3,20-dione with a melting point of 240-242 ° C. UV: ε 24Ό = 15,000.
Das gleiche 6ß,7ß-Epoxid entsteht analog aus 7a-Chlor-6ß,17-diacetoxy-la,2a-methy.len-4-pregn.en-3,20-dion und aus 7a-Chlor-6ß-formyloxy-17-acetoxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3»20-dion. The same 6β, 7β-epoxide is produced analogously from 7α-chloro-6β, 17-diacetoxy-1a, 2a-methy.len-4-pregn.en-3,20-dione and from 7a-chloro-6ß-formyloxy-17-acetoxy-la, 2a-methylene-4-pregnen-3 »20-dione.
3,0 g 7a-Brom-6ß-hydroxy-17-acetoxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 60 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumcarbonat in 7,5 ml Wasser versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,56 g 17-Hydroxy-6ß,7ß-epoxy-Ia,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 280 - 2830C. UV: E240 = 15 100. - 9 -3.0 g of 7a-bromo-6ß-hydroxy-17-acetoxy-la, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione are dissolved in 60 ml of ethanol, with a solution of 1.5 g of potassium carbonate in 7, 5 ml of water are added and the mixture is heated to boiling for 24 hours. It is then poured into water, the precipitate is filtered off with suction, washed, dried and recrystallized from acetone / hexane. This gives 1.56 g of 17-hydroxy-6ß, 7.beta.-epoxy-la, 2a-methylene-4-pregnene-3,20-dione of melting point 280-283 0 C. UV: E 240 = 15 100 - 9 -
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Eine lösung von 500 mg 7a-Brom-6ß-hydroxy-17-acetoxy-la, 2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion in 10 ml Äthanol und 5 ml Aceton versetzt man mit 2,5 ml einer 20 $-igen wäßrigen Kalilauge und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird in Wasser eingegossen, die ausgefällte Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 297 mg 17-Hydroxy- t 6ß,7ß-epoxy-la,2a~methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 279 - 281° C.A solution of 500 mg of 7a-bromo-6ß-hydroxy-17-acetoxy-la, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione in 10 ml of ethanol and 5 ml of acetone is mixed with 2.5 ml of a 20 $ -igen aqueous potassium hydroxide solution and stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is poured into water, the precipitated substance is filtered off with suction, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from acetone / hexane. This gives 297 mg of 17-hydroxy-6ß t, 7.beta.-epoxy-la, 2a ~ methylene-4-pregnene-3,20-dione of melting point 279-281 ° C.
1»0 g 7a~Brom-6ß-hydroxy-17-hexanoyloxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieaelgel chromatographiert. Mit 9 bis 11 % Aceton/Pentan eluiert man 550 mg 17-Hexanoyloxy-6ß,7ß-epoxy-la,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion als zähes Öl. TJV: ε^ΑΟ ~ 1^ ^0' ^&s 01 ers"tarr'fc nach einiger Zeit zu einer kristallinen Masse, die bei 129-130° C schmilzt.1 »0 g of 7a ~ bromo-6ß-hydroxy-17-hexanoyloxy-la, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione are reacted under the conditions described in Example 1. The crude product is chromatographed on silica gel. With 9 to 11% acetone / pentane, 550 mg of 17-hexanoyloxy-6ß, 7ß-epoxy-la, 2α-methylene-4-pregnen-3,20-dione are eluted as a viscous oil. TJV: ε ^ ΑΟ ~ 1 ^ ^ 0 ' ^ & s 01 ers " tarr ' fc after some time to a crystalline mass that melts at 129-130 ° C.
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