DE1668404C3 - Process for the production of ascorbyl phosphate and its alkali and alkaline earth salts - Google Patents
Process for the production of ascorbyl phosphate and its alkali and alkaline earth saltsInfo
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Description
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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Form von Vitamin C, das auch unter der Bezeichnung Ascorbinsäure bekannt ist.The invention relates to a new process for the production of a stabilized form of vitamin C, which is also known as ascorbic acid.
Es ist bekannt, daß Vitamin C dazu neigt, seine Wirksamkeit in Folge der starken Empfindlichkeit der enolischen Hydroxylgruppen des Lactonrings gegenüber Luftoxydation zu verlieren. Um diese Oxydation zu verhindern, kann eine dieser Hydroxylgruppen blockiert werden, beispielsweise durch Bildung eines listers mit dieser Gruppe. Leider hat die Veresterung derartiger Hydroxylgruppen aus unterschiedlichen Gründen oft einen Verlust der Wirksamkeit des Vitamins C zur Folge, und zwar in Folge der Empfindlichkeit der Estergruppe gegenüber einer Spaltung in vitro und einer Beständigkeit gegenüber einer Spaltung in vivo. Daher ist es zweckmäßig, die Hydroxylgruppe an dem Lactonring mittels einer Gruppe zu schützen, welche gegenüber einer Oxydation durch Luft stabil ist und unter in-vivo-Bedingungen, beispielsweise durch die Magensäfte, leicht hydrolysiert werden kann. Diese Kriterien erfüllt der Phosphorsäureester der Enol-Form von L-Ascorbinsäure. It is known that vitamin C tends to reduce its effectiveness as a result of its strong sensitivity of the enolic hydroxyl groups of the lactone ring to lose to air oxidation. About this oxidation To prevent one of these hydroxyl groups can be blocked, for example by formation of a listener with this group. Unfortunately, the esterification of such hydroxyl groups has different Reasons often lead to a loss of the effectiveness of vitamin C as a result of the Sensitivity of the ester group to cleavage in vitro and resistance to a cleavage in vivo. Therefore, it is appropriate to the hydroxyl group on the lactone ring by means of a To protect a group that is stable to air oxidation and under in vivo conditions, for example by the gastric juices, can be easily hydrolyzed. The Phosphoric acid ester of the enol form of L-ascorbic acid.
Es ist bekannt, Alkalisalze des Phosphorsäureesters von L-Ascorbinsäure in einem Zweistuf en verfahren herzustellen, wobei man zunächst L-Ascorbinsäure in die entsprechende 5,6-O-Isopropyliden-L-Ascorbinsäure umwandelt und diese anschließend phosphoryliert.It is known to process alkali salts of the phosphoric acid ester of L-ascorbic acid in a two-step process to produce, whereby L-ascorbic acid is first converted into the corresponding 5,6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid converts and then phosphorylates them.
Gegenstand der Erfindung ist das im Anspruch 1 angegebene Verfahren.The invention relates to the method specified in claim 1.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ascorbinsäure vorzugsweise L-Ascorbinsäure, als Alkali- oder Erdalkalisalz von Ascorbinsäure zweckmäßig das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz verwendet. Als organisches Reaktionsmedium wird ein sauerstoffhaltiges, nichthydroxylisches Lösungsmittel bevorzugt, besonders Aceton oder Tetrahydrofuran.In the process according to the invention, L-ascorbic acid is preferably used as ascorbic acid, as The alkali or alkaline earth salt of ascorbic acid is expediently the sodium, potassium, calcium or magnesium salt used. An oxygen-containing, non-hydroxylic reaction medium is used as the organic reaction medium Solvents preferred, especially acetone or tetrahydrofuran.
Man suspendiert den Ausgangsstoff in dem organischen Reaktionsmedium und behandelt dann mit dem Phosphorylierungsmittel. Von den Phosphory-Iierungsmitteln sind Phosphorylchiorid und -bromid sowie Pyrophosphorylchlorid und -bromid bevorzugt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser abgeschreckt, worauf sie mit einer Alkali- oder Erdalkalibase neutralisiert wird. Die bevorzugten Basen sind Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumhydroxid und die entsprechenden Carbonate. Soll ein Salz hergestellt werden, dann wird ein Überschuß der Base zugesetzt. Die Menge der eingesetzten Base bestimmt daher, ob das Mono-, Di- oder Trisalz isoliert wird. Das Salz wird durch langsame Zugabe eines niederen Alkanols, zweckmäßig Methanol, ausgefällt. Der gebildete Niederschlag kann zur Isolierung abfiltriert, mit einem Alkanol gewaschen und im Vakuum getrocknet werden.The starting material is suspended in the organic reaction medium and then treated with the phosphorylating agent. Of the phosphorylating agents Phosphoryl chloride and bromide and pyrophosphoryl chloride and bromide are preferred. The reaction mixture is quenched with water, followed by an alkali or alkaline earth base is neutralized. The preferred bases are sodium, potassium, calcium and magnesium hydroxide and the corresponding carbonates. If a salt is to be produced, then an excess of the Base added. The amount of base used therefore determines whether the mono-, di- or tri-salt is isolated will. The salt is precipitated out by slowly adding a lower alkanol, expediently methanol. The precipitate formed can be filtered off for isolation, washed with an alkanol and be dried in a vacuum.
SoJl das Trisaiz von L-Ascorbylphosphal gebildet werden, dann wird die Base solange zugesetzt, bis der pH-Wert größer als 9 ist. Etwa vorhandene nicht umgesetzte Ascorbinsäure wird anschließend durch Durchlciten von Luft durch die kräftig gerührte Lösung während einer Zeitspanne von ungefähr 1 bis ungefähr 2 h zerstört. Anschließend wird das Salz isoliert, vorzugsweise durch Zugabe von Methanol bei einer Temperatur zwischen 30 und 50 C. Die erhaltene Aufschlämmung wird auf ungefähr 0 bis ungefähr 50C während einer Zeitspanne von 1 bis 3 h abgekühlt und filtriert, worauf der Filterkuchen mit Methanol gewaschen und das Produkt im Vakuum bei einer Temperatur, die 50° C nicht übersteigt, getrocknet wird.If the Trisiz of L-Ascorbylphosphhal are formed, then the base is added until the pH is greater than 9. Any unreacted ascorbic acid present is then destroyed by letting air through the vigorously stirred solution for a period of about 1 to about 2 hours. The salt is then isolated, preferably by adding methanol at a temperature between 30 and 50 C. The resulting slurry is cooled to about 0 to about 5 ° C. over a period of 1 to 3 h and filtered, after which the filter cake is washed with methanol and the product is dried in vacuo at a temperature not exceeding 50 ° C.
Die Mono- und Disalze können durch teilweise Ansäuerung der Trisalze des Ascorbylphosphats hergestellt werden, wobei in zweckmäßiger Weise das Trinatrium-, Trikalium- oder Trimagnesiumsalz in Wasser gelöst wird. Eine Mineralsäure, wie beispielsweise wäßrige Salzsäure oder wäßrige Schwefelsäure, kann eingesetzt werden. Wahlweise kann eine organische Säure, beispielsweise eine Alkansäure, z. B. Essigsäure, verwendet werden. Wird 1 Äquivalent der Säure eingesetzt, dann ist das Produkt das entsprechende Disalz. Werden 2 Äquivalente der Säure verwendet, dann ist das Produkt das entsprechende Monosalz. Das Produkt wird anschließend isoliert, in zweckmäßiger Weise durch Zugabe eines niederen Alkanols, wie beispielsweise Methanol, worauf bei ungefähr 30 bis 40° C zur Koagulierung des Produkts kräftig gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf eine Temperatur zwischen 5 und 10' C abgekühlt, filtriert, mit mehr Alkanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.The mono- and di-salts can be prepared by partially acidifying the tri-salts of ascorbyl phosphate be, in an expedient manner the trisodium, tripotassium or trimagnesium salt in Water is dissolved. A mineral acid, such as aqueous hydrochloric acid or aqueous sulfuric acid, can be used. Optionally, an organic acid, for example an alkanoic acid, e.g. B. Acetic acid, can be used. If 1 equivalent of the acid is used, then the product is the corresponding one Disalz. If 2 equivalents of the acid are used, then the product is the corresponding one Monosalt. The product is then isolated, conveniently by adding a lower one Alkanols such as methanol, followed by about 30 to 40 ° C to coagulate the product is stirred vigorously. The reaction mixture is then heated to a temperature between 5 and 10 'C cooled, filtered, washed with more alkanol and dried in vacuo.
Diese Mono- und Disalze können auch aus dem freien Enolphosphat der Ascorbinsäure durch Zugabe von 1 oder 2 Äquivalenten der gewünschten Alkali- oder Erdalkalibase pro Äquivalent des Phosphatesters hergestellt werden. Von den geeigneten Basen seien Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumhydroxid und Calciumcarbonat erwähnt. Vorzugsweise verwendet man diejenige Basenform, weiche die größte Löslichkeit in Wasser hat. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird deir freie Enolphosphatester in Wasser gelöst, worauf eine wäßrige Lösung der gewünschten Base zugesetzt wird. Das Produkt wird anschließend isoliert, bevorzugt durch Ausfällung mit einem Alkanol in der oben beschriebenen Weise.These mono- and disalts can also be obtained from the free enol phosphate of ascorbic acid by adding from 1 or 2 equivalents of the desired alkali or alkaline earth base per equivalent of the phosphate ester getting produced. Suitable bases are sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, Potassium hydroxide and calcium carbonate mentioned. Preferably one uses that Base form, which has the greatest solubility in water. According to a preferred embodiment deir free enol phosphate ester is dissolved in water, whereupon an aqueous solution of the desired base is added. The product is then isolated, preferably by precipitation with an alkanol in the manner described above.
Soll das freie Enolphosphat von Ascorbinsäure hergestellt werden, dann wird die Zugabe der Base, beispielsweise die Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid, zu der abgeschreckten phosphorylierten Heaktionsmischung scharf kontrolliert, so daß die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert gebracht wird, (dessen Wert 2 nicht übersteigt. Wird eine ausreichend leonzentrierte Lösung der Base verwendet, beispielsweise eine Lösung, die wenigstens 40 Gewichtsprozent Natriumhydroxid enthält, dann werden die wäßrige und organische Schicht getrennt, wobei das gebildete freie Enolphosphat in die organische Schicht ausgesalzt wird. Um ein völliges Aussalzen zu gewährleisten, kann man ein nichtreaktives, anorganisches Salz, wie Natriumchlorid, der Reaktionsmischung solange zusetzen, bis sidi das anorganische Salz nicht länger in der wäßrigen Schicht löst. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, worauf die wäßrige Schicht mit dem gleichen Lösungsmittel exirahiert wird. Die vereinigten organischen Schichten werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das gewünschte Produkt, und zwar L-Ascorbylphosphat, anfällt.Said to be the free enol phosphate of ascorbic acid are prepared, then the addition of the base, for example the addition of aqueous sodium hydroxide, closely controlled to the quenched phosphorylated reaction mixture so that the Reaction mixture is brought to a pH value (whose value does not exceed 2. If a sufficient A concentrated solution of the base is used, for example a solution that is at least 40 percent by weight Contains sodium hydroxide, then the aqueous and organic layers are separated, the resulting free enol phosphate is salted out into the organic layer. To ensure complete salting out, one can add a non-reactive, inorganic salt, such as sodium chloride, to the reaction mixture Add until the inorganic salt no longer dissolves in the aqueous layer. the The organic layer is then separated and the aqueous layer is extracted with the same solvent will. The combined organic layers are evaporated under reduced pressure, whereby the desired product, namely L-ascorbyl phosphate, accrues.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein Alkali- oder Erdalkalisalz von L-Ascorbinsäure, zweckmäßig Natrium-L-Ascorbat, in ungefähr der gleichen Gewichtsmenge Aceton bei einer Temperatur zwischen — 20 und +100C unter einer inerten Atmosphäre suspendiert, wobei eine Stickstoffatmosphäre besonders geeignet ist, worauf etwas weniger als die äquimolare Menge des Phosphorylierungsmittels in einer, bezogen auf das Aceton, zweifachen Gewichtsmenge zugesetzt wird. Vortugsweise wird die Temperatur der Reaktionsmischung während der Zugabe zwischen — 20 und 0° C gehalten. Die Reaktionsmischung wird anschließend bei einer Temperatur zwischen 0 und +50Cl bis 2 h lang gerührt und durch die langsame Zugabe von Wasser bei einer Temperatur zwischen 15 und 30° C abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wird dann neutralisiert, in zweckmäßiger Weise durch Zugabe von Natrium- oder Kaliumhydroxid.According to a preferred embodiment of the method, an alkali or alkaline earth salt of L-ascorbic acid, expediently sodium L-ascorbate, is suspended in approximately the same amount by weight of acetone at a temperature between -20 and +10 0 C under an inert atmosphere, with a nitrogen atmosphere is particularly suitable, whereupon a little less than the equimolar amount of the phosphorylating agent is added in an amount, based on the acetone, twice the amount by weight. The temperature of the reaction mixture is preferably kept between -20 and 0 ° C. during the addition. The reaction mixture is then stirred at a temperature between 0 and +5 0 Cl for up to 2 hours and quenched at a temperature between 15 and 30 ° C. by the slow addition of water. The reaction mixture is then neutralized, conveniently by adding sodium or potassium hydroxide.
L-Ascorbylphosphat kann ferner durch Behandlung eines Trisalzes des L-Ascorbylphosphatesters, beispielsweise des L-Ascorbylphosphattrinatriumsalzes oder des Di(L-Ascorbylphosphat)-Trimagnesiumsalzes, mit genau 3 Äquivalenten einer Säure pro Äquivalent des Salzes, wobei in zweckmäßiger Weise eine Mineralsäure, z. B. wäßrige Schwefelsäure oder wäßrige Salzsäure, eingesetzt wird, hergestellt werden. Das Produkt wird anschließend durch die vorstehend beschriebene Aussalzungsmethode isoliert.L-ascorbyl phosphate can also be obtained by treating a trisalt of L-ascorbyl phosphate ester, for example the L-ascorbyl phosphate trisodium salt or the di (L-ascorbyl phosphate) trimagnesium salt, with exactly 3 equivalents of an acid per Equivalent of the salt, wherein a mineral acid, e.g. B. aqueous sulfuric acid or aqueous hydrochloric acid is used. The product is then through the above Salting out method described isolated.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann man ι. B. das L-Ascorbylphosphattrinatriumsalz, L-Ascorbylphosphattrikaliumsalz, Di(L-Ascorbylphosphat)Trilithiumsalz, Di(L-Ascorbylphosphat)Tricalciumsalz, Di(L-Ascorbylphosphat)Trimagnesiumsalz, L-Ascorbylphosphatdinatriumsalz, L-Ascorbylphospbatmonocalciumsalz, L-Ascorbylphosphatmonomagnesiumsalz, L-Ascorbylphosphatmonokaliumsalz, Di(L-Ascorbylphosphat)Monolithiumsalz und Di(L-Ascorbylphosphat)Monomagnesiumsalz herstellen. In ähnlicher Weise können das entsprechende D-Ascerbylphosphat sowie dessen Salze hergestellt werden. The inventive method you can ι. B. the L-ascorbyl phosphate trisodium salt, L-ascorbyl phosphate tripotassium salt, di (L-ascorbyl phosphate) trilithium salt, di (L-ascorbyl phosphate) tricalcium salt, di (L-ascorbyl phosphate) trimagnesium salt, L-ascorbylphosphate disodium salt , Di (L-ascorbyl phosphate) monolithium salt and di (L-ascorbyl phosphate) monomagnesium salt. The corresponding D-ascerbyl phosphate and its salts can be prepared in a similar manner.
Zu 198 g (1,0 Mol) Natrium-L-Ascorbat, die in 198 ml Aceton bei — 10° C unter Stickstoff suspendiert sind, wird eine Mischung aus 145,8 g (0,95 Mol) Phosphorylchlorid in 300 ml Aceton während einer Zeitspanne von 4 h bei — 10° C zugegeben. Die Mischung wird 1 weitere h bei 0° C gerührt und anschließend durch Zugabe von 100 ml Wasser wäh-To 198 g (1.0 mol) of sodium L-ascorbate, which is suspended in 198 ml of acetone at -10 ° C under nitrogen are, a mixture of 145.8 g (0.95 mol) of phosphoryl chloride in 300 ml of acetone during a A period of 4 hours at -10 ° C. was added. The mixture is stirred for a further 1 h at 0 ° C. and then by adding 100 ml of water
ao rend einer Zeitspanne von 1 h bei 25° C abgeschreckt. 500 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid werden dann unter Bildung des Trinatriumsalzes (pH-Wert 9,3) zugesetzt, worauf Luft durch die gerührte Lösung während einer Zeit- ao rend a period of 1 h quenched at 25 ° C. 500 ml of a 40% aqueous solution of sodium hydroxide are then added to form the trisodium salt (pH 9.3), whereupon air flows through the stirred solution for a period of time.
a5 spanne von 1 h durchgeperlt wird, um die restliche Ascorbinsäure zu zerstören. Das Trinatriumsalz des Enolphosphats wird anschließend durch Zugabe von 2 1 Methanol während einer Zeitspanne von 1 h bei 40° Causgefällt. Die erhaltene Aufschlämmung wird a5 span of 1 h is bubbled through in order to destroy the remaining ascorbic acid. The trisodium salt of the enol phosphate is then precipitated by adding 2 liters of methanol over a period of 1 hour at 40 ° C. The resulting slurry is
1 h lang auf 0 bis 5° C abgekühlt und filtriert, worauf der Kuchen mit 3 · 50 ml Methanol gewaschen wird. Das Material wird bei 40° C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise werden 286 g L-Ascorbylphosphattrinatriumsalz erhalten. Die Verbindung vermag Jod nicht zu reduzieren und adsorbiert im UV bei 265 /<m bei einem pH-Wert von 9,0 und bei 237 /<m bei einem pH-Wert von 1,0.Chilled to 0 to 5 ° C for 1 h and filtered, whereupon the cake is washed with 3 x 50 ml of methanol. The material is dried at 40 ° C. in a vacuum. In this way 286 g of L-ascorbyl phosphate trisodium salt is obtained. The compound is capable of iodine not to be reduced and adsorbs in the UV at 265 / <m at a pH of 9.0 and at 237 / <m at one pH value of 1.0.
.0 B e i s ρ i e 1 2. 0 B is ρ ie 1 2
Zu 176 g (1,0 Mol) L-Ascorbinsäure, die in 198 ml Aceton bei — 10° C unter Stickstoff suspendiert ist, wird eine Mischung aus 239,4 g (0,95 Mol) Pyrophosphorylchlorid in 250 ml Aceton während einerTo 176 g (1.0 mol) of L-ascorbic acid, which is suspended in 198 ml of acetone at - 10 ° C under nitrogen, a mixture of 239.4 g (0.95 mol) of pyrophosphoryl chloride in 250 ml of acetone during a
Zeitspanne von 4 h bei — 10° C zugegeben. Die Mischung wird 1 weitere h bei 0° C gerührt und durch Zugabe von 322 ml Wasser während einer Zeitspanne von 1 h bei 25° C abgeschreckt. Zu dieser Lösung wird eine 40%ige wäßrige NatriumhydroxidlösungA period of 4 hours at -10 ° C. was added. The mixture is stirred for 1 more h at 0 ° C and by adding 322 ml of water over a period of time quenched for 1 h at 25 ° C. A 40% strength aqueous sodium hydroxide solution is added to this solution
solange zugesetzt, bis der pH-Wert 2 beträgt. Die Abtrennung und Konzentrierung der Acetonschicht liefert 230 g L-Ascorbylphosphat in Form einer hellen Flüssigkeit. Das Material vermag nicht Jod oder Indophenol zu verbrauchen und absorbiert im UV bei 237 flm. added until the pH is 2. The separation and concentration of the acetone layer yields 230 g of L-ascorbyl phosphate in the form of a light-colored liquid. The material cannot consume iodine or indophenol and absorbs in the UV at 237 fl m.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57898366A | 1966-09-13 | 1966-09-13 | |
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Publications (3)
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Family
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