DE1667918A1

DE1667918A1 - Method for relieving cough by a thebaine derivative

Info

Publication number: DE1667918A1
Application number: DE19681667918
Authority: DE
Inventors: Issei Iwai; Shinsaku Kobayashi; Haruhiko Minakami; Isao Seki; Hiromu Takagi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1968-02-29
Filing date: 1968-02-29
Publication date: 1971-06-16

Description

Ver@ahren zun Befreiung von Husten durch ein Thebainderivat. Method for relieving coughs with a thebaine derivative.

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Verwendung eines @ines Thebainderivates als Heilmittel. Sie ie bezieht sich irsbesondere auf eine neue Verwendung von 14-Hydroxydihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther als antitussives Mittel (Antihustenmittel). The invention relates to a new use of a thebaine derivative as a remedy. In particular, it relates to a new use of 14-hydroxydihydro-6β-thebainol-4-methyl-ether as an antitussive (anti-cough medicine).

,-,-I. Eine beträchliche Anzahl chemischer Substanzen ist für antitussive Mittel zur Befreiung bzw. Linderung verschiedener Arten und Hefti@keiten von Husten verwendet worden, welche häufig und willkürlich bei verschiedenen Atmunsserknankungen auftreten, einschließlich der Lungentuberkulose, akuten oder chronischer Bronchitis, Pneumonie, . ronchialasthma, @urrgehprand, @ungenkrebs und dergleichen. , -, - I. A considerable number of chemical substances are for antitussives Means for relieving or relieving various types and severities of coughs have been used, which are often and arbitrarily used in various respiratory disorders occur, including pulmonary tuberculosis, acute or chronic bronchitis, Pneumonia, . ronchialasthma, @urrgehprand, @ungenkrebs and the like.

Un@lücklicherweise ergeben die meisten dieser Substanzen veinen vollen Erfolg hinsichtlich der Befreiung vom Husten, da einige von ihnen eine hohe antitussive Wirksamkeit nur bei außerordentlich beschränkter klinischer Applikation ausüben. Selbs-t wenn sie eine gute antitussive Wirksamkeit bei der allgemeinen klinischen Applikation zeigten, waren sie nur von kurzer Wirkungsdauer, oder sie übten unerwünschte Nebenwirkungen aus. Ihre physiologischen Verträglichkeiten waren nicht so gut, daß sie für die Hustenbehandlunr in dem weiten Bereich der Atmungserkrankungen frei angewendet werde. n konnten ; es bestand die Gefahr, daß ihre wirksame Dosis sich der toxischen Dosis nähert.Unfortunately, most of these substances make vein full Success in terms of cough relief as some of them are highly antitussive Effectiveness only in the case of extremely limited clinical application exercise. Even if they have good antitussive effectiveness in general clinical application showed they were short-lived, or they exerted undesirable side effects. Your physiological tolerances were not so good as to treat coughs in the wide range of respiratory diseases applied freely. n could; there was a risk of their effective dose approaches the toxic dose.

Als ein typisches Beispiel ist Codein, eines der Upiumalkaloide, als antitussives Mittel zur Bekämpfung von Husten in weiten Umfange angewendet worden, üblicherweise in der Form seines Phosphats. Da es aber zu den narkotischen Drogen-zählt, zeigt ein solches Alkaloid unerwünschte Nebenwirkungen, beispielsweise zentrale Erregungszustände und Depressionen, Constipation, Übelkeit und Erbrechen, P) lubdrucksenkung, Gewöhnung und Süchtigkeit, und es sind somit sorgfältige Überlegungen nötig, um eine sichere und befriedigende antitussive Wirkung zu erreichen. As a typical example is codeine, one of the upium alkaloids, has been widely used as an anti-cough antitussive, usually in the form of its phosphate. But since it is one of the narcotic drugs, such an alkaloid shows undesirable side effects, for example central States of excitement and depression, constipation, nausea and vomiting, lowering of lubrication pressure, Habituation and addiction, and hence careful thought is needed to to achieve a safe and satisfying antitussive effect.

Es besteht daher ein Bedürfnis nach einer neuen Klasne von antitussiven Mitteln, welche eine höhere antitussive Wirkung und weniger unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. There is therefore a need for a new class of antitussives Means that have a higher antitussive effect and fewer undesirable side effects cause.

Es ist nun unerwnrteterweise gefunden worden, daß 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther auf den menschlichen Körper in einer täglichen Dosis von 3 bis 12 mg eine höhere antitussive Wirlisamkeit geren durch mancherlei Atmungserkrankungen hervorgerufene Husten ausübt im Vergleich zu den früheren antitussiven Drogen, und daß außerdem, was von noch größerer Bedeutung ist, das erwähnte Thebainol wenig od. er erheblich geringere Nebenwirkungen bei der klinischen Applikatdon zeigt, insbesondere keine Erbrechensfolie sowie eine viel geringere Süchtigkeit, Verstopfung sowie Atmungs-und Blutdruclsenlung im Vergleich zu den bekannten antitussiven Drogen, beispielsweise Codeinphosphat. It has now unexpectedly been found that 14-hydroxy-dihydro-6β-thebainol-4-methyl-ether on the human body in a daily dose of 3 to 12 mg a higher one Antitussive wholeness is caused by various respiratory diseases Cough compared to previous antitussive drugs, and that in addition, What of even greater importance is that thebainol mentioned is less or less significant Side effects in clinical Applikatdon shows, in particular no vomiting foil as well as much lower addiction, constipation, and respiratory and blood pressure problems compared to the well-known antitussive drugs such as codeine phosphate.

Es ist daher ein hauptsächliches Merkmal der Erfindung, einen neuen Weg zur Erleichterung bei Husten aufzuzeigen, welcher darin besteht, daß dem menschlichen Körper einer an Husten leidenden Person eine antitussive Menge 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther verabreicht wird. It is therefore a principal feature of the invention to provide a new one To show the way to relieve cough, which consists in that of the human Body of a person suffering from coughing an antitussive amount of 14-hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether is administered.

Die Erfindung bezieht sich daher auch darauf, ein Medikament zur Bekämpfung des Hustens aufzuzeigen, welches als einen aktiven Bestandteil eine antitussive Menge des vorerwähnten Thebainols enthält. The invention therefore also relates to a medicament for Combating the cough to show which as an active ingredient is an antitussive Contains amount of the above-mentioned thebainol.

Weitere Herkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich für den Fachmann aus der folgenden spezielleren Beschreibung. Further characteristics and advantages of the invention result for the Those skilled in the art from the following more specific description.

Der 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther, welcher erfindungsgemäß wirksam zur Anwendung kommt, ist eine an sich bekannte Substanz, welche durch die Formel dargestellt wird, und sie kann bequem erhalten werden durch mehrere bekannte Verfahren, beispielsweise durch Reaktion von'14-Hydroxy-dihydro-thebainon-4-methyl-äther mit metallischem Natrium und einem sekundären Alkohol (japanische Patentschrift No. 44-5. 922).The 14-hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether, which is effectively used according to the invention, is a substance known per se, which is represented by the formula and it can be conveniently obtained by several known methods, for example, by reacting'14-hydroxy-dihydro-thebainone-4-methyl ether with metallic sodium and a secondary alcohol (Japanese Patent Publication No. 44-5.922) .

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung eines an Husten leidenden menschlichen Iiörpers kann üblicherweise ausgeführt werden durch orale Verabreichung, jedoch kann auch parenterale Verabreichung angewendet werden, besonders bei der Notbehandlung. The method of the present invention for treating a cough sufferer human body can usually be carried out by oral administration, however, parenteral administration can also be used, especially in the Emergency treatment.

Die fijr die Linderung des Hustens zu verabreichende antitussive mené, also die Dosierung der aktiven Verbindung in dem erfindungsgemäßen Verfahren, soll bestimmt werden unter sorgfältiger Beachtung des Alters und Gewichts des Patienten, der Häufigkeit und der Heftigkeit des Hustens, möglicher Nebenwirkungen auf den menschlichen Körper und anderer Faktoren, die bei der Bestimmung der Dosi. erung narkotischer Drogen erforscht werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann'die durchschnittliche totale tägliche Dosierung des Thebainols für Erwachsene zweckmäßig im Bereiche von-3 bis 12 mg, vorzugsweise bei 6 mg, liegen, während größere Dosierungen nur bei der Notbehandlung angewendet werden sollten. Die oben angegebene tazliche Dosierung des Thebainols kann bevorzugt gegeben werden in mehrfach unterteilten Dosen, zweckmäßig dreimal am Tage eine Dosis von 1 bis 4 mg, vorzugsweise 2 mg. Die Dosierung für Säuglinge und Kleinkinder hängt ab vom Alter und Gewicht des Patienten, und sie ist allgemein geringer als diejenige, welche oben für Erwachsene angegeben wurde. The antitussive to be administered for cough relief mené, i.e. the dosage of the active compound in the method according to the invention, should be determined with careful consideration of the patient's age and weight, the frequency and severity of the cough, possible side effects on the human body and other factors involved in determining the Dosi. eration narcotic drugs are being researched. In the method according to the invention can'die average total daily dosage of thebainol expedient for adults in the range -3 to 12 mg, preferably 6 mg, while larger dosages should only be used in emergency treatment. The above daily Dosage of thebainol can preferably be given in multiples Doses, expediently a dose of 1 to 4 mg, preferably 2 mg, three times a day. The dosage for infants and young children depends on the age and weight of the patient, and it is generally less than that given above for adults became.

Das aktive Thebainol kann allein oder in der Form pharmazeutischer Komposit'ionen verabreicht werden, aber es ist bevorzugt, das Thebainol in der Form pharmazeutischer Kompositionen zu verwenden. The active thebainol can be used alone or in pharmaceutical form Komposit'ionen are administered, but it is preferred that thebainol be in the form to use pharmaceutical compositions.

GemäßderErfLndunr :k"'nndieanbibussivepharmazeutische Komposition 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther alsakbi-vcnBestandteilsowieeinenverbr ;"':'lichenpharmazeutischen Träger enthalten. die Kompositionen können in der Form pareriberal. er Kompositionen vorliegen, welche für die Injektion geeignete Lösungsmittel enthalten, oder die t können in der Form oraler Komposibionen vorlie@en, welche Tabletten, Kapseln, Pulver oder orale Suspensionen und Sirupe umfassen. die verträglichen pharmazeutischen Trägersubstanzen können entweder feste oder flüssige @toffe sein. Der Träger soll im wesentlichen nichttoxisch sein. According to the requirement: k "'nndthe anbibussivpharmaceutical composition 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether as an acbi-vcn component as well as a consumable ; "':' contain pharmaceutical carrier. The compositions can be in the form pareriberal. he compositions are available which contain solvents suitable for injection contain, or the t can be in the form of oral compositions, which Tablets, capsules, powders or oral suspensions and syrups. the compatible pharmaceutical carrier substances can be either solid or liquid substances. The carrier should be essentially non-toxic.

. .

L n parenteralen Komposition an@ewendet werden, vorzugsweise in der Form von Lösungen, die Tün die Injektion geei@net sind und 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther als aktizen Sestandteil in cinem geei@neten verträglichen und nichttoxischen Lösungsmittel enthal;ten. L n parenteral composition can be used, preferably in the Form of solutions that are suitable for injection and 14-hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether as an active ingredient in a suitable, compatible and non-toxic solvent contain.

(iuar:.e,.a~:lun:x;ciricr:tri~.Cc.n,'iir~ii.e.i:ncjl.vi~ony;eei@neten Lysung kann durch i@@end eine der bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Vermischen des aktiver Bestandteils mit Wasser oder einer isotonischen Salzlösung, beispielsweise durch Filtcieren oder durch Erhitzen. Die Yonzentration des Thebainols in einen derartigen Lösung kann üblicherweise schwanken in einem Bereich von ungefähr 5 bis 40 w/v%, d. h. etwa 0, 5 bis @ mg des Thebainols pro ml. der endgültigen Lösung. In für die Injektion geeigneten Losungen können Adjuvanten, wie ein Konservierungsmittel oderr ein antibakterielles Mittel, enthalten sein. (iuar: .e, .a ~: lun: x; ciricr: tri ~ .Cc.n, 'iir ~ ii.e.i: ncjl.vi ~ ony; eei @ neten Lysis can be carried out by one of the known methods, for example by Mixing the active ingredient with water or an isotonic saline solution, for example by filtering or by heating. The concentration of thebainol in such a solution can usually vary in a range of approximately 5 up to 40 w / v%, d. H. about 0.5 to @ mg of thebainol per ml. of the final solution. In solutions suitable for injection, adjuvants, such as a preservative, can be added or an antibacterial agent.

Als eine andere Form der pharmazeutischen Kompositionen gemäß der Erfindung kann der aktive Bestandteil in der Form einer Tablette verwendet werden. Die Tablette ist in 2blicher Weise zusammengesetzt aus dem aktiven Bestandteil und dem Träger, wellcher einschließt geeignete pharmazeutische Hilfsmibtel, Binde- oder Füllmittel, wie Stärke, Gelatine, Lactose, Talkum, cellulosehaltiges Material, Stearinsäure, 1-iagnesiumstearat und dergleichen. Irgend eines der anderen in der pharmazeutischen Praxis üblicherweise verwendeten Tablettierungsmittel kann verwendeb werden, sofern diese nichb unverträglich mit dem aktiven Bestandbeil sind. Bei einem der bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßenTablettewerden die vorbeschriebenen Bestandbeile durch übliche Mittel zu Tabletten komprimiert, wobei eine jede den aktiven Bestandteil in einer Dosierung von etwa 0,5 bis 4 mg enthält. Wenn es gewünscht wird, können die Tabletten mit irgend einer der iibli. Tablettenhüllen überzogen sein. As another form of pharmaceutical compositions according to In the invention, the active ingredient can be used in the form of a tablet. The tablet is composed in the usual manner of the active ingredient and the carrier, wellcher includes suitable pharmaceutical auxiliaries, binders or Fillers, such as starch, gelatin, lactose, talc, cellulosic material, stearic acid, 1-magnesium stearate and the like. Any of the others in the pharmaceutical one Tableting agents commonly used in practice can be used, provided that these are not incompatible with the active ingredient. With one of the preferred Methods of manufacturing the tablets of the present invention will be those described above Ingredients compressed into tablets by conventional means, each with the contains active ingredient in a dosage of about 0.5 to 4 mg. If so desired the tablets can be mixed with any of the iibli. Coated tablet sleeves be.

Bei einer anderen pharmazeutischen Komposition gemäß der Erfindung kann der aktive Bestandteil in eine gewöhnliche harte ocler weiche Gelabinekapsel gefüllt werden. Die Kapsel kann außerdem eine feste oder nichtfeste verträgliche, nichttoxische Substanz enthalten. Bevorzugte Kapselbestandteile schließen ein feste Füllstoffe, wie Stärke, Lactose, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat und dergleichen. In another pharmaceutical composition according to the invention The active ingredient can be packed in an ordinary hard ocler soft gelabine capsule be filled. The capsule can also contain a solid or non-solid compatible, contain non-toxic substance. Preferred capsule ingredients include solid Fillers such as starch, lactose, talc, stearic acid, magnesium stearate and the like.

Im allgemeinen wird jeder Kapsel der aktive Bestandteil in einer n Menge von 0,5 bis 4 mg hinzugefügt.In general, each capsule will be the active ingredient in a drug Amount of 0.5 to 4 mg added.

In einer anderen pharmazeutischen Komposition gemäß der Erfindung kann der aktive Bestandteil. in der Form eines Pulvers, eines Sirups oder einer Suspension vorliegen. In another pharmaceutical composition according to the invention can be the active ingredient. in the form of a powder, syrup, or Suspension.

Im allgemeinen können von etwa 0, 1 bis 0,5 Gewichtsprozent des aRtiven Bestandteils in der Komposition eingeschlossen söin. Die Herstellung dieser Form der pharmazeutischen Kompositionen kann durch irgend eine der iiblichen Methoden bewirkt werden. Insbesondere ist es in der Form des Pulvers bevorzugt, daß das den aktiven Bestandteil in der gegebenen Konzentration enthaltende Pulver zuvor in einer großen Menge hergestellt wird, und ein solches Pulver kann in der gewünschten Menge verabreicht werden, oder es kann das Pulver, welches den aktiven Bestandteil in einer höheren Konzentration enthält, zunächst hergestellt werden, und es wird ein solches Pulver vor dem Gebrauch mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger gestreckt, um das vorgeschriebene Pulver herzustellen.In general, from about 0.1 to 0.5 percent by weight of the active Söin included in the composition. The making of this mold the pharmaceutical compositions can be prepared by any of the usual methods be effected. In particular, in the form of the powder, it is preferred that the Powder containing active ingredient in the given concentration beforehand in a large amount is produced, and such a powder can be in the desired amount or the powder containing the active ingredient in Contains a higher concentration, first be prepared, and it becomes a such powder diluted with a suitable pharmaceutical carrier before use, to make the prescribed powder.

Die pharmazeutische Trägersubstanz, welche für die Herstellung von Sirupen und Suspensionen verwendet wird, kann irgend eine derjenigen Substanzen sein, welche für diesen Zweck in der üblichen pharmazeutischen Praxis verwendet werden. The pharmaceutical vehicle used for the manufacture of Syrups and suspensions used can be any of those substances which are used for this purpose in normal pharmaceutical practice will.

Färbungsmittel, aromatische Stoffe sowie andere Adjuvanten können, falls gewünscht, der Komposition hinzugemischt werden. Colorants, aromatic substances and other adjuvants can if desired, can be added to the composition.

Wie oben festgestellt wurde, übt der 14-Hydroxydihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther eine höhere antitussive Wirksamkeit bei geringeren Hebenwirkungen aus im Vergleich zu den bekannten antitussiven Mitteln, beispielsweise Codeinphosphat. As stated above, the 14-hydroxydihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether exercises a higher antitussive Effectiveness with minor lifting effects compared to the known antitussive agents, for example codeine phosphate.

Diese vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften des Thebainols werden i. m Folgenden in allen Einzehleiten erörtert unter Bezugnahme auf Daten, welche aus Reihenversuclien im Laboratorium und aus klinischen Untersuchungen gewonnen wurden. These beneficial pharmacological properties of thebainol will i. In the following discussed in all details with reference to data, which are obtained from serial experiments in the laboratory and from clinical examinations became.

I. Laboratoriumsversuche. I. Laboratory experiments.

(1) Antitussive Wirksamkeit rremessen. durch eine mechanische Reizmethode mit der Trachea bei Meerschweinchen.(1) Measure antitussive effectiveness. by a mechanical stimulus method with the trachea in guinea pigs.

Methode : GemäLS der Methode, über welche K. Takagi et al. in YAKUGAKU ZASSHI (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 78, 553 (1958)) berichtet hat, wurde das Expriment ausgeführt mit männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht je 250 bis 400 g. 15, 30 und 60 Minuten nach der subcutanen Verabreichung der Testverbindungen (14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther und Codeinphosphat) wurden mechanische seize gegeben, und wenn auf zwei oder mehr Reize kein Husten erfolgte, wurde die Testverbindung als wirksam angesehen. Method: According to the method used by K. Takagi et al. in YAKUGAKU ZASSHI (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 78, 553 (1958)) reported the experiment was carried out with male guinea pigs with a body weight 250 to 400 g each. 15, 30 and 60 minutes after subcutaneous administration of test compounds (14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether and codeine phosphate) were mechanical seize given, and if no cough occurred on two or more stimuli, the Test compound considered effective.

Dann wurde der ED50-Wert nach der Auf-und-abmethode berechnet. Then the ED50 was calculated using the up and down method.

Ergebnisse : ED @@@@@ @@50 14-Hydroxy-dihydro-6ßthebainol-4-methyl-äther .... 0,44 mg/kg Codeinphosphat . . . . . . . . 11,00 mg/kg Aus obigen Ergebnissen folgt, daß 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther eine 25-mal so hohe antitussive Wirksamkeit ausübt, wie codeinphosphat. Results: ED @@@@@ @@ 50 14-Hydroxy-dihydro-6sthebainol-4-methyl-ether .... 0.44 mg / kg codeine phosphate. . . . . . . . 11.00 mg / kg From above results It follows that 14-hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether is 25 times as antitussive Effectiveness exerts, like codeine phosphate.

(2) AkuteToxiitatbeihausen. (2) Acute Toxicity Beihausen.

Methode: Entsprechend einem üblichen Verfahren, welches all@emein in der einschlägigen Technik angewendet wird, wurde das Experiment ausgeführt unber Anwendung mehrerer Gruppen von männlichen MausenmibeinemKnrDergewichtvon17bis22g, un es wurden die Tesverbindungen (14-Hydroxydihydro-6ß-thebainol-4-mcthyl-atherund Codeinphosphat0 den Versuchstieren intravenös, oral und subcutan verabreicht. Method: According to a common procedure, which all @ emein Applied in the relevant technology, the experiment was carried out untouched Application of several groups of male mice with a weight of 17 to 22 g, and the test compounds (14-hydroxydihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether and Codeine phosphate administered intravenously, orally and subcutaneously to the test animals.

Dann wurden die DD50-Werte nach der Litchfieldwilcoxon-Methode berechnet. Then the DD50 values were calculated using the Litchfieldwilcoxon method.

Ergebnisse: die Er@ebnisse sind nachstehend wieedergegeben. Results: the results are given below.

LD50 (mg/kg0 ehandlungsarb Intravenäs Subcutan OIral 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4- 91,2 1150 1300 methyl-äther (87 - 95)+ (790 - 1660)+ (940-1780)+ +DieinKlammerngesebbenWertebedeubendie @ die in Klammern gesetzten Werte bedeuten die 95%-Konfidenz-Grenzwerte. LD50 (mg / kg0 treatment intravenous subcutaneous oil 14-hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4- 91.2 1150 1300 methyl ether (87 - 95) + (790 - 1660) + (940-1780) + + The values set in brackets are astonishing @ the values in brackets mean the 95% confidence limit values.

Aus den obigen Ergebnissen folgb, daß im Falle der intravenösen Verabreichung 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther fast die gleiche Größe der akuten Toxizität wie Codeinphosphat ausübt, während im Falle der oralen und der subcutanen Verabreichung der erstgenannte itoff nur eine niedrige, nämlich etwa 1/2 bis 1/4 so große akute Toxizität wie der letztgenannte Stoff ausübt. From the above results, it follows that in the case of intravenous administration 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether almost the same size as the acute one Toxicity exerts like codeine phosphate, while in the case of the oral and the subcutaneous Administration of the first mentioned itoff only a low one, namely about 1/2 to 1/4 exerts as great acute toxicity as the latter substance.

II. KlinischeUntersuchungen.. II. Clinical examinations.

Versuch A (1) Patienten : 42 (Staublunge oder Lungentuberkulose) o (2) Dosishöhe, Verfahren und Ergebnisse : Es wurd e der Typus des wechselweise durchgefiihrten Doppel-Verfahrens mit willkürlich angenommener Folge der Behandlungen ausgewählt, bei welchem eine gewisse Anzahl von Placebo-Präparaten und Tabletten angewendet wurden, welche als wirksamen Bestandteil 14-Hydroxydihydro-6ß-bhebainol-4-methyl-äther enthalben. Die tägliche dosis des aktiven Bestandteils betrug 6 mg pro Tag mit Unterbeilung der Dosis in drei gleiche Anteile. Dem Patienten wurden 5 Tage Placebo-Präparate verabreicht und anschließend für weitere 5 Tage Tabletten.Experiment A (1) Patients: 42 (black lung or pulmonary tuberculosis) or similar (2) Dose level, method and results: The type of alternating was carried out Double procedure with an arbitrarily assumed sequence of treatments selected, in which a certain number of placebo preparations and tablets are used were, which as the active ingredient 14-Hydroxydihydro-6ß-bhebainol-4-methyl-ether included. The daily dose of the active ingredient was 6 mg per day with subdivision the dose into three equal parts. The patient was given placebo preparations for 5 days administered and then tablets for another 5 days.

Dieser Dosierungsplan wurde 29 bis 80 Tage lang wiederholt. This dosing schedule was repeated for 29 to 80 days.

Während der Versuchszeit wurde die Häufigkeit des Hustens täglich 7-mal beobachtet (nämlich vor und nach der jeweiligen Verabreichung und nach cl. em Zubettgehen) und mit den Werten 0, 1, 2 oder 3 entsprechend einer Grade enthaltenden Skala vermerkt, die vom Fachmann zuvor. auf der Basis der Häufigkeit des Hustens festgelegt wurde. liach dem Ablauf der Versuchsperiode zeigen das Zusammenziehen und die statistische Analyse der vermerkten Meßwerte, daß die antitussive e Wirksamkeit von 14--Hydroxy-dihydro-6ß-tllebainol-4-methyl-äther sich gegenüber derjenigen des Placebo-Präparates um eine statistisch bedeutsame Stufe mit einem Niveauverhältnis bei 0, 05 unterscheidet. During the trial period, the frequency of coughing was daily Observed 7 times (namely before and after the respective administration and after cl. em going to bed) and with the values 0, 1, 2 or 3 according to a grade Scale noted by the specialist before. on the basis of frequency the cough was fixed. After the end of the test period show the contraction and the statistical analysis of the recorded measurements that the antitussive e efficacy of 14 - Hydroxy-dihydro-6ß-tllebainol-4-methyl-ether compared to that of the Placebo preparation by a statistically significant level with a level ratio differs at 0.05.

Versuch B Herstellung (1) Injektionslösung : 2 mg 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther in jeder Ampulle (1 ml).Experiment B Preparation (1) Injection solution: 2 mg 14-hydroxy-dihydro-6β-thebainol-4-methyl-ether in each ampoule (1 ml).

(2) Kapsel : 1 mg 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methylather in jeder Kapsel (300 mg).(2) Capsule: 1 mg 14-hydroxy-dihydro-6β-thebainol-4-methyl ether in each capsule (300 mg).

Ergebnisse : (1) Behandlung mit Injektionslösungen : Die antitussive Wirksamkeit von 14-Hydroxy-dihydro-6ßthebainol-4-methyl-äther wurde an 28 Patienten ermittelt, welche an verschiedenartigen Atmungserkrankungen unterschiedlicher Arten und Heftigkeiten des Hustens leiden.Results: (1) Treatment with injection solutions: The antitussive Efficacy of 14-hydroxy-dihydro-6sthebainol-4-methyl-ether was assessed in 28 patients determined which of different respiratory diseases of different types and suffer violations of coughing.

Die antitussive Wirksamkeit bei Langentuberkulose ergibt sich aus der folgenden Tabelle I, und diejenige bei anderen Atmungserkrankungen aus der folgenden Tabelle II. The antitussive effectiveness in long tuberculosis results from of the following Table I, and that in other respiratory diseases from the following Table II.

Tabelle I Antitussive Wirksamkeit bei Lungentuiberkulose (mit Injektionslösung) Fall Name Geschlecht, Krankheit Art des Dosis Antitussive Alter Hustens (mg) Wirksamkeit 1 SA # , 26 Lungentu- naß 2 (++) nach 15 berkulose 2 HO # , 56 " " 2 (++) " 20 3 NA # , 58 " " 2 (++) " 15 4 HO # , 56 " " 2 (++) " 10 5 SA # , 29 " trocken 2 (++) " 10 6 HO # , 56 " naß 2 (++) " 30 7 NA # , 58 " " 2 (++) " 30 8 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 9 YA # , 58 " " 2 (++) " 30 10 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 11 NA # , 58 " " 2 (++) " 30 12 YA # , 58 Lungentu- naß 2 (++) " 20 mi@ berkulose 13 MI # , 62 " " 2 (++) " 30 " 14 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " 15 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " 16 NA # , 58 " " 2 (++) " 15 " 17 NA # , 58 " " 2 (++) " 20 " 18 NA # , 58 " " 2 (++) " 15 " 19 NA # , 58 " " 2 (++) " 20 " 20 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " 21 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 " 22 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 " 23 NA # , 58 " " 2 (++) " 15 " 24 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 " 25 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " 26 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " 27 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 " 28 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " 29 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " 30 YA # , 34 Lungentu- naß 2 (++) nach 20 berkulose 31 HA # , 34 " " 2 (++) " 15 32 KI # , 62 " " 2 (++) " 20 33 HA # , 34 " " 2 (++) " 15 34 HA # , 34 " " 2 (++) " 15 35 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 36 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 37 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 38 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 39 YA # , 64 " " 2 (++) " 20 40 YA # , 64 " " 2 (++) " 20 41 YA # , 64 " " 2 (++) " 20 42 YA # , 64 " " 2 (++) " 15 43 SU # , 43 " " 2 (++) " 20 44 SU # , 43 " " 2 (++) " 20 45 Su # , 43 " " 2 (++) " 15 46 SU # , 43 " " 2 (++) " 15 47 SU # , 43 " " 2 (++) " 15 Tabelle II Antitussive Wirksamkeit bei anderen Atmungserkrankw (mit Injektionslösung0 fall Nam egeschlecht, Krankheit Art des Dosis Antitussiv Alter Hustens (mg0 wirksamkei 1 AA # , 22 Akute trocken 2 (++) nach 20 Bronchitis 2 MA # , 30 " " 2 (++) " 15 3 AA # , 22 " " 2 (++) " 10 4 MU # , 24 " " 2 (++) " 15 5 KO # , 17 " " 2 (++) " 15 6 II # , 34 " " 2 (++) " 10 7 KA # , 45 " " 2 (++) " 20 8 EE # , 76 Chronische naß 2 (++) " 10 Bronchitis 9 OO # , 56 Lungen- " 2 (+) " 30 brand 10 Da # , 36 Lungen- naß 2 (++) nach 15 mi brand 11 DA # , 36 " " 2 (++) " 15 " 12 DA # , 36 " " 2 (++) " 15 " 13 DA # , 36 " " 2 (++) " 20 " 14 DA # , 36 " " 2 (++) " 20 " 15 DA # , 36 " " 2 (++) " 20 " 16 DA # , 36 " " 2 (+) " 20 " 17 DA # , 36 " " 2 (++) " 15 " 18 DA # , 36 " " 2 (++) " 15 " 19 II # , 62 Lungen- trocken 2 (++) " 15 " krebs 20 II # , 62 " " 2 (++) " 20 " 21 SA # , 62 " naß 2 (++) " 30 " 22 SA # , 62 " " 2 (++) " 30 " 23 SA # , 62 " " 2 (+) " 30 " 24 SA # , 62 " " 2 (-) 25 SA # , 62 " " 2 (++) " 30 " 26 II # , 62 " trocken 2 (++) " 15 " 27 II # , 62 " " 2 (++) " 20 " 28 HV # , 62 Lungen- trocken 2 (++) nach krebs 29 HV # , 62 " naß 2 (-) 30 TA # , 62 " trocken 2 (++) nach 31 YA # , 62 " naß 2 (++) " 1: 32 YA # , 62 " " 2 (++) " : 33 YA # , 61 " " 1 (+) " : 34 YA # , 61 " " 1 (++) " : 25 YA # , 61 " " 1 (++) " : 36 HI # , 59 " " 1 (++) " 37 HI # , 59 " " 1 (++) " 38 HI # , 59 " " 1 (+) " : 39 HI # , 59 " " 2 (++) " 40 HI # , 59 " " 2 (++) " 41 RA # , 68 spontener trocken 2 (++) " : Pneumo- thorax 42 KI # , 25 " " 2 (++) " 43 IC # , 54 Bronchial- " 2 (++) " asthma 44 IC # , 54 " " 2 (+) " 45 10 # , 54 Bronchial- trocken 2 (+) nach 15 asthma (Bemerkung) : In diesen Tabellen I und II bedeuten die Symbole (++) Spalte "Antitussive Wirksamkeit" klinisch "ausgezeichn antitussive Wirksamkeiten; Das Symbol (-) in der Spali bedeutet "nicht beobachtet".Table I Antitussive efficacy in pulmonary tuberculosis (with solution for injection) Case Name Gender, Disease Type of Dose Antitussive Age cough (mg) effectiveness 1 SA #, 26 lung tubing 2 (++) after 15 hyperculosis 2 HO #, 56 "" 2 (++) "20 3 NA #, 58 "" 2 (++) "15 4 HO #, 56 "" 2 (++) "10 5 SA #, 29 "dry 2 (++)" 10 6 HO #, 56 "wet 2 (++)" 30 7 NA #, 58 "" 2 (++) "30 8 YA #, 58 "" 2 (++) "15 9 YA #, 58 "" 2 (++) "30 10 YA #, 58 "" 2 (++) "20 11 NA #, 58 "" 2 (++) "30 12 YA #, 58 lung tubing 2 (++) "20 mi @ hyperculosis 13 WED #, 62 "" 2 (++) "30" 14 YA #, 58 "" 2 (++) "20" 15 YA #, 58 "" 2 (++) "20" 16 NA #, 58 "" 2 (++) "15" 17 NA #, 58 "" 2 (++) "20" 18 NA #, 58 "" 2 (++) "15" 19 NA #, 58 "" 2 (++) "20" 20 YA #, 58 "" 2 (++) "20" 21 YA #, 58 "" 2 (++) "15" 22 YA #, 58 "" 2 (++) "15" 23 NA #, 58 "" 2 (++) "15" 24 YA #, 58 "" 2 (++) "15" 25 YA #, 58 "" 2 (++) "20" 26 YA #, 58 "" 2 (++) "20" 27 YA #, 58 "" 2 (++) "15" 28 YA #, 58 "" 2 (++) "20" 29 YA #, 58 "" 2 (++) "20" 30 YA #, 34 lung tubing 2 (++) after 20 hyperculosis 31 HA #, 34 "" 2 (++) "15 32 KI #, 62 "" 2 (++) "20 33 HA #, 34 "" 2 (++) "15 34 HA #, 34 "" 2 (++) "15 35 YA #, 58 "" 2 (++) "20 36 YA #, 58 "" 2 (++) "20 37 YA #, 58 "" 2 (++) "15 38 YA #, 58 "" 2 (++) "20 39 YA #, 64 "" 2 (++) "20 40 YA #, 64 "" 2 (++) "20 41 YA #, 64 "" 2 (++) "20 42 YA #, 64 "" 2 (++) "15 43 SU #, 43 "" 2 (++) "20 44 SU #, 43 "" 2 (++) "20 45 Su #, 43 "" 2 (++) "15 46 SU #, 43 "" 2 (++) "15 47 SU #, 43 "" 2 (++) "15 Table II Antitussive efficacy in other respiratory diseases (with solution for injection 0 case nam esex, disease type of dose antitussive Old cough (mg0 efficacy 1 AA #, 22 acute dry 2 (++) after 20 bronchitis 2 MA #, 30 "" 2 (++) "15 3 AA #, 22 "" 2 (++) "10 4 MU #, 24 "" 2 (++) "15 5 KO #, 17 "" 2 (++) "15 6 II #, 34 "" 2 (++) "10 7 KA #, 45 "" 2 (++) "20 8 EE #, 76 Chronic wet 2 (++) "10 bronchitis 9 OO #, 56 lung- "2 (+)" 30 fire 10 Da #, 36 lungs wet 2 (++) after 15 mi fire 11 DO #, 36 "" 2 (++) "15" 12 DO #, 36 "" 2 (++) "15" 13 DA #, 36 "" 2 (++) "20" 14 DO #, 36 "" 2 (++) "20" 15 DA #, 36 "" 2 (++) "20" 16 DO #, 36 "" 2 (+) "20" 17 DA #, 36 "" 2 (++) "15" 18 DO #, 36 "" 2 (++) "15" 19 II #, 62 lung dry 2 (++) "15" cancer 20 II #, 62 "" 2 (++) "20" 21 SA #, 62 "wet 2 (++)" 30 " 22 SA #, 62 "" 2 (++) "30" 23 SA #, 62 "" 2 (+) "30" 24 SA #, 62 "" 2 (-) 25 SA #, 62 "" 2 (++) "30" 26 II #, 62 "dry 2 (++)" 15 " 27 II #, 62 "" 2 (++) "20" 28 HV #, 62 lung dry 2 (++) after cancer 29 HV #, 62 "wet 2 (-) 30 TA #, 62 "dry 2 (++) after 31 YA #, 62 "wet 2 (++)" 1: 32 YA #, 62 "" 2 (++) ": 33 YA #, 61 "" 1 (+) ": 34 YA #, 61 "" 1 (++) ": 25 YA #, 61 "" 1 (++) ": 36 HI #, 59 "" 1 (++) " 37 HI #, 59 "" 1 (++) " 38 HI #, 59 "" 1 (+) ": 39 HI #, 59 "" 2 (++) " 40 HI #, 59 "" 2 (++) " 41 RA #, 68 spontaneous dry 2 (++) ": Pneumo- thorax 42 KI #, 25 "" 2 (++) " 43 IC #, 54 bronchial "2 (++)" asthma 44 IC #, 54 "" 2 (+) " 45 10 #, 54 bronchial dry 2 (+) after 15 asthma (Note): In these Tables I and II, the symbols (++) column "Antitussive efficacy" clinical "mean excellent antitussive efficacy; the symbol (-) in the column means" not observed ".

(2) Behandlung mit Kapseln: Die antitussive Wirksamkeit von 14-Hydroxy-dihydro-6ßmethyl-äther wurde bestimmt an 58 Patienten, die an vi von Atmungserkrankungen mit verschiedenen Typen und He des Hustens leiden. die antitussive Wirksamkeit bei Lu lose ist dargestellt in der folgenden Tabelle III, ur anderen Atmungserkrankungen in der Iolgenden tabelle @ Tabelle III Antitussive Wirksamkeit bei Lungentuberkulose (mit oraler Verabreichung von Kapseln) fall Name Geschlecht, Krankheit Art des Dosis, Häufigkeit daur Alter Hustens (mg) der Verab- (Tage (I reichung oder Zei ten (T) 1 MI # , 67 Lungentu- naß 2, 3 30 D berkulose 2 NA # , 58 " " 2, sogleich 20 D 3 OC # , 67 " " 2, 3 10 D 4 So 3 , 38 " " 2, sogleich 7 D 5 KA # , 58 " " 2, 2 5 D 6 SH # , 67 " " 2, sogleich 7 D 7 TH # , 55 " trocken 2, 3 5 D 8 AO # , 46 " naß 2, sogleich 20 D 9 OK # , 36 " " 2, 3 10 D 10 YA # , 52 " " 2, sogleich 10 D 11 SA # , 42 " " 2, " 10 D 12 NA # , 49 " " 1, " 15 D 13 SO # , 38 Lungentu- naß 1, sogleich 7 D berkulose 14 KA # , 58 " " 1, " 10 D 15 IN # , 68 " " 1, 2 7 D 16 FU # , 62 " " 1, 3 7 D 17 YA # , 62 " " 1, 3 5 D 18 AO # , 45 " " 1, 3 7 D 19 YA # , 54 " " 1, sogleich 9 D 20 SA # , 32 " " 1, " 7 D 21 TA # , 65 " " 1, " 9 D 22 KA # , 54 " " 1, " 1 T 23 HA # , 38 " " 1, " 5 T Tabelle IV Antitussive Wirksamkeit bei anderen Atmungserkrankun (mit oraler Verabreichung von Kapseln) Fall Name Geschlecht, Krankheit Art des Dosis, Häurigkeit Dau Alter Hustens (mg0 der Verab- (Tag reichung ode ten 1 KI # , 24 Akute trocken 2, 3 5 Bronchitis 2 TA # , 42 " " 2, 3 5 3 MI # , 49 " " 2, sogleich 3 4 FU # , 17 " " 1, 3 3 5 TA # , 38 " " 2, 3 5 6 SA # , 55 " " 2, 3 3 7 SA # , 42 " " 2, 3 3 8 AO # , 62 " naß 2, sogleich 5 9 MI # , 49 " trocken 1, " 1 10 MI # , 22 " " 1, " 2 11 MI # , 20 " " 1, " 2 12 MI # , 40 Akute trocken 1, sogleich 3 Bronchitis 13 KI # , 24 " " 1, 3 3 14 KA # , 32 " " 1, sogleich 5 15 KA # , 72 Chronische naß 2, sogleich 14 Bronchitis 16 GO # , 58 " " 1, 3 7 17 TA # , 68 " " 2, sogleich 7 18 SA # , 55 " " 2, 3 3 19 TA # , 61 " " 1, sogleich 5 20 NO # , 36 " trocken 1, 3 7 21 OO # , 38 " naß 1, sogleich 15 22 II # , 67 Lungen- trocken 2, 3 14 krebs 23 YA # , 62 " " 1, sogleich 25 24 HI # , 56 " naß 2, " 5 25 KI # , 56 " " 2, " 3 26 YA # , 62 " " 1, " 10 27 RA # , 65 Spontaner trocken 2, " 14 Pneumo- therax 28 KI # , 42 Spontaner trocken 2, 3 5 Pneumo- thorax 29 II # , 56 " " 2, 2 10 30 ID # , 18 Pneu- " 1, 3 3 monie 31 aK # , 26 " " 1, 3 5 32 IN # , 24 " naß 1, sogleich 5 33 SA # , 32 " " 1, " 7 34 IC # , 48 Bronchi- trocken 2, 3 10 alasthma 35 KA # , 53 nasse Pleuritis naß 2, 3 7 (Bemerkung): In diesen Tabellen III und IV bedeuten die Symbole (++), Spalten "Antitussive Wirksamkeit" klinisch "ausgezeichnet@ "schwache" antitussive Wirksamkeiten.(2) Treatment with capsules: The antitussive efficacy of 14-hydroxy-dihydro-6β-methyl-ether was determined on 58 patients suffering from various types of respiratory diseases and coughs. The antitussive efficacy in Lu lose is shown in the following table III, for other respiratory diseases in the following table @ Table III Antitussive efficacy in pulmonary tuberculosis (with oral administration of capsules) case name gender, disease type of dose, frequency duration Age of cough (mg) of administration (days (I. ration or time ten (T) 1 MI #, 67 lung tubing 2, 3 30 D hyperculosis 2 NA #, 58 "" 2, immediately 20 D 3 OC #, 67 "" 2, 3 10 D 4 So 3, 38 "" 2, immediately 7 D 5 KA #, 58 "" 2, 2 5 D 6 SH #, 67 "" 2, immediately 7 D 7 TH #, 55 "dry 2, 3 5 D 8 AO #, 46 "wet 2, immediately 20 D 9 OK #, 36 "" 2, 3 10 D 10 YA #, 52 "" 2, immediately 10 D 11 SA #, 42 "" 2, "10 D 12 NA #, 49 "" 1, "15 D 13 SO #, 38 lung tubing 1, immediately 7 D hyperculosis 14 KA #, 58 "" 1, "10 D 15 IN #, 68 "" 1, 2 7 D 16 FU #, 62 "" 1, 3 7 D 17 YA #, 62 "" 1, 3 5 D 18 AO #, 45 "" 1, 3 7 D 19 YA #, 54 "" 1, immediately 9 D 20 SA #, 32 "" 1, "7 D 21 TA #, 65 "" 1, "9 D 22 KA #, 54 "" 1, "1 T 23 HA #, 38 "" 1, "5 T Table IV Antitussive Efficacy in Other Respiratory Diseases (with Oral Administration of Capsules) Case Name Gender, Disease Type of Dose, Duration Duration Old cough (mg0 of the administration (day reaching ode th 1 KI #, 24 acute dry 2, 3 5 bronchitis 2 TA #, 42 "" 2, 3 5 3 MI #, 49 "" 2, immediately 3 4 FU #, 17 "" 1, 3 3 5 TA #, 38 "" 2, 3 5 6 SA #, 55 "" 2, 3 3 7 SA #, 42 "" 2, 3 3 8 AO #, 62 "wet 2, immediately 5 9 MI #, 49 "dry 1," 1 10 WED #, 22 "" 1, "2 11 WED #, 20 "" 1, "2 12 MI #, 40 acute dry 1, immediately 3 bronchitis 13 KI #, 24 "" 1, 3 3 14 KA #, 32 "" 1, immediately 5 15 KA #, 72 Chronic wet 2, immediately 14 bronchitis 16 GO #, 58 "" 1, 3 7 17 TA #, 68 "" 2, immediately 7 18 SA #, 55 "" 2, 3 3 19 TA #, 61 "" 1, immediately 5 20 NO #, 36 "dry 1, 3 7 21 OO #, 38 "wet 1, immediately 15 22 II #, 67 lung dryness 2, 3 14 cancer 23 YA #, 62 "" 1, immediately 25 24 HI #, 56 "wet 2," 5 25 KI #, 56 "" 2, "3 26 YA #, 62 "" 1, "10 27 RA #, 65 Spontaneous dry 2, "14 Pneumo- therax 28 KI #, 42 spontaneous dry 2, 3 5 Pneumo- thorax 29 II #, 56 "" 2, 2 10 30 ID #, 18 Pneu- "1, 3 3 monie 31 aK #, 26 "" 1, 3 5 32 IN #, 24 "wet 1, immediately 5 33 SA #, 32 "" 1, "7 34 IC #, 48 bronchial dry 2, 3 10 alasthma 35 KA #, 53 wet Wet pleurisy 2, 3 7 (Note): In these Tables III and IV, the symbols (++), columns "Antitussive efficacy" clinical "mean excellent @" weak "antitussive efficacy.

Aus den obit-en Tabellen I, II, III und IV ergibt sich, daß 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther bei klinischen Untersuchungen eine ausgezeichnete antitussive Wirksamkeit ausübt, insbesondere gegen trockenen Husten als Folge verschiedener Atmungserkrankungen, und zwar ohne irgend welche ausgeprägte und schädliche Nebenwirkungen auszuüben. From the above Tables I, II, III and IV it can be seen that 14-hydroxy-dihydro-6β-thebainol-4-methyl-ether has excellent antitussive efficacy in clinical examinations, especially against dry cough as a result of various respiratory diseases, and without causing any pronounced and harmful side effects.

Die folgenden Beispiele werden zum besseren Verständni s der Erfindung gegeben, sie si. nd jedoch nur als Erläuterungsbeispiele zu verstehen. The following examples are provided to aid understanding of the invention given, she si. nd, however, are only to be understood as explanatory examples.

Beispiel1 Injektionslösung 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ather 2 mg Natriumhydroxyd zum pH 7,0 Destilliertes Wasser fiir die Injektionauf1 ml Der aktive Bestandteil wurde in einem Teil des Wassers g der pH der Lösung wurde mit @ Natriumhydroxyd auf einen pH von 7, 0 ei. ngestellt, und dann wurde das Volumen auf 1 ml gebracht. Die Lösung wurde filtrierte in ei. ne übliche Ampulle gebracht und in einem Autoklav erhitzt. Example 1 Injection solution 14-hydroxy-dihydro-6β-thebainol-4-methyl-ether 2 mg sodium hydroxide at pH 7.0 distilled water for injection to 1 ml der active ingredient was in part of the water g the pH of the solution was using @ Sodium hydroxide to a pH of 7.0 egg. n adjusted, and then the volume brought to 1 ml. The solution was filtered in egg. Brought a usual ampoule and heated in an autoclave.

Beispiel 2 Injektionslösung 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-mebhyl-abher 2 mg Bensylalkohol 10 mg Natriumchlorid 5,8 mg Dal Nasser Destilliertes Wasser ffir ('I : ie Injektion auf 1 ml.Example 2 Injection solution 14-hydroxy-dihydro-6β-thebainol-4-mebhyl-abher 2 mg bensyl alcohol 10 mg sodium chloride 5.8 mg Dal Nasser Distilled water for ('I: ie injection to 1 ml.

Der aktive Bestandteil, der Alkohol und das Chlorid wurden in einem Teil des Wassers gelöst, der pH der Lösung wurde mit Salzsäure auf einen pH von 7,0 eingestellt, und dann wurde das Volumen auf 1 ml. gebracht. die Lösung wurde filtriert, in eine übliche ampulle gebracht und im Autoklav erhitzt, Beispiel 3 Injektionslösung 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther 1 mg Benzylalkohol 10 mg 5 9 in-Destilliertes Was@er für die Injektion auf 1 ml Den aktive Bestandteil, den Alkohol und das chloruid wurden i. n einem Teil des wassers gelöst, und dann wurde das Volumen auf 1 ml gebracht. die Lösung wurde filtriert, in eine übliche Ampulle gebracht und im Autoklav erhitzt. The active ingredient, the alcohol and the chloride were combined in one Part of the water dissolved, the pH of the solution was adjusted to a pH of with hydrochloric acid Adjusted 7.0 and then the volume was brought to 1 ml. the solution was filtered, placed in a conventional ampoule and heated in an autoclave, example 3 Solution for injection 14-hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether 1 mg benzyl alcohol 10 mg 5 9 in-Distilled Was @ er for injection to 1 ml The active ingredient, the alcohol and the chloride were i. Dissolved in part of the water, and then the volume was brought to 1 ml. the solution was filtered into a usual one Brought the ampoule and heated it in the autoclave.

Beispiel 4 Tablette 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther 1,14 mg Lactose 74,86 mg Maisstärke 19 mg Talkum Magnesiumstearat 1 mg Die obigen Bestandteile wurden gründlich gemischt und in eine Tablette gepresst (100 mg). Example 4 Tablet of 14-hydroxy-dihydro-6β-thebainol-4-methyl-ether 1.14 mg lactose 74.86 mg corn starch 19 mg talc magnesium stearate 1 mg The above Ingredients were mixed thoroughly and compressed into a tablet (100 mg).

Beispiel 5 Table tte 14-Hydroxy-dihydro-bß-bhebainol-4-methyl-äther 2 mg Lactose 74, 72 mg lösliche Stärke 18,5 mg Talkum 4 m Magnesiumstearat 0,5 mg IJnter VerwendungderobionBestandteilewurdeeine tablette in der gleichen Weise wie in beispiel 4 hergestellt. Example 5 Table 14-Hydroxy-dihydro-β-bhebainol-4-methyl-ether 2 mg lactose 74, 72 mg soluble starch 18.5 mg talc 4 m magnesium stearate 0.5 mg By using theobion components, a tablet would be created in the same way as produced in example 4.

Beispiel 6 Kapsel 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther 1 mg Lactose299mp-Die obigen Bestandteile wurden gründlich @emischt und in eine weiche Gelatinekapsel gefüllt. Example 6 Capsule 14-hydroxy-dihydro-6β-thebainol-4-methyl-ether 1 mg Lactose299mp-The above ingredients have been thoroughly @mixed and poured into a soft gelatin capsule filled.

Beispiel 7 Granulat 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther 2 mg Lactose 76, 72 mg Starie 20 mg Die obigen bestandteile wurden gründlich gemischt und granuliert. Das Granulat wurde dann getrocknet und gesiebt. Example 7 Granules of 14-hydroxy-dihydro-6β-thebainol-4-methyl-ether 2 mg Lactose 76, 72 mg Starie 20 mg The above ingredients were mixed thoroughly and granulated. The granules were then dried and sieved.

Patentansprüche :Patent claims:

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e: 1. Procedure for relieving cough, characterized in that the person suffering from coughing a dew, liche dose administered in the range of 3 to 12 mg of 14-hydroxy-dihydro-6-sthebainol-4-methyl-ether will.

2. The method according to claim 1, characterized in that the administration takes place orally.

3. The method according to claim 1, characterized in that the administration done parenterally.

4. The method according to claim 1, characterized in that the daily Dose is 6 mg.

5. The method according to claim 1, characterized in that the thebainol given three times a day at a dose of 1 to 4 mg.

6. The method according to claim 1, characterized in that the thebainol administered in the form of a pharmaceutical composition.

7. The method according to claim 6, characterized in that the pharmaceutical Composition in the form of tablet, capsule, injection solutions or granules is used.

8. The method according to claim 7, characterized in that each tablet contains about 0.5 to 4 mg of thebainol.

9. The method according to claim characterized in that each capsule contains about 0.5 to 4 mg of thebainol.

10. Use of 14-hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ether as an anti-cough agent in human medicine according to one of claims 1 to 9.