DE1617683C - Cough suppressants - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Hustenmittel mit verstärkter Wirkung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Hustenmittel mit einem Gehalt von 0,1 bis 10 Gewichtsteilen an einer oder mehreren folgenden Verbindungen: Codein, Dihydrocodein, Oxycodcinon, Morphin, Äthylmorphin sowie deren Salze und, damit vermischt, einem Gewichtsteil einer Verbindung aus der Gruppe 1-Dimethoxyphenyl-3-alkylaminobutanolen und 1-Dimethoxyphenyl-l-alkylaminobutanolen (nachfolgend als »DMA« bezeichnet). The invention relates to cough suppressants with enhanced effects. In particular, the Invention to cough suppressants containing 0.1 to 10 parts by weight of one or more the following compounds: codeine, dihydrocodeine, oxycodcinone, morphine, ethylmorphine and their Salts and, mixed therewith, one part by weight of a compound from the group consisting of 1-dimethoxyphenyl-3-alkylaminobutanols and 1-dimethoxyphenyl-1-alkylaminobutanols (hereinafter referred to as "DMA").
Codein, Dihydrocodein, Oxycodeinon und deren Salze (nachfolgend als »Codeine« bezeichnet) und Morphin, Athylinorphin und deren Salze (nachfolgend als »Morphine« bezeichnet) sind ausgezeichnete zur Zeit weitverbreitete Mittel gegen Husten. Andererseits haben sie jedoch unangenehme Nebenwirkungen und sind in vielen Ländern unter besonders strenge Abgabeverordnungen wegeiulerSuchtgefahr gestellt worden, und es ist erwünscht, die anzuwendenden Mengen dieser Mittel herabzusetzen.Codeine, dihydrocodeine, oxycodeinone and their salts (hereinafter referred to as "codeine") and Morphine, ethylinorphine, and their salts (hereinafter referred to as "morphines") are excellent currently widely used cough remedies. On the other hand, however, they have unpleasant side effects and in many countries they are subject to particularly strict tax regulations because of the risk of addiction and it is desirable to reduce the amounts of these agents to be used.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines besonders wirksamen Mittels gegen Husten unter Beseitigung der vorstehend erwähnten Nachteile von Codeinen und Morphinen.The object of the invention is to create a particularly effective anti-cough agent with elimination the aforementioned disadvantages of codeine and morphine.
Es wurde gefunden, daß, wenn Codeine und Morphine mit kleinen Mengen von DMA gemischt werden, die entstehenden Mischungen hervorragende antitussive Wirkungen durch Verstärkung der Einzelbestandteile entfalten, wobei die Mengen an Codeinen jo und Morphinen weitgehend herabgesetzt werden können.It has been found that when codeine and morphine are mixed with small amounts of DMA, the resulting mixtures excellent antitussive Develop effects by strengthening the individual components, whereby the amounts of codeine jo and morphines can be largely reduced.
Die anzuwendenden Mengen an Codeinen und Morphinen in den gemischten Arzneimitteln gemäß der Erfindung können auf ein Viertel oder ein Fünftel der bei alleiniger Verwendung erforderlichen Mengen herabgesetzt werden. Es hat sich erwiesen, daß die analgetische und das Atemzentrum hemmende ,Wirkung von Codeinen oder Morphinen nicht potenziert wird. Daher stellen die durch Mischen von Codeinen oder Morphinen mit DMA hergestellten Arzneimittel äußerst ideale Hustenmittel dar, die streng spezifisch nur auf den Husten wirken und frei von anderen pharmakologischen Wirkungen sind und welche selten Unverträglichkeiten oder Sucht hervorrufen.The amounts of codeine and morphine to be used in the mixed drugs according to of the invention can be reduced to a quarter or a fifth of the amounts required when used alone be reduced. It has been shown to have analgesic and respiratory center inhibitory effects is not potentiated by codeine or morphine. Therefore make the by mixing codeine or morphines made with DMA drugs are extremely ideal cough suppressants that are strictly specific only act on the cough and are free from other pharmacological effects and which are rare Cause intolerance or addiction.
Die gemäß der Erfindung als aktiver Bestandteil zur Anwendung kommende Verbindung DMA wird dargestellt durch die allgemeine Formel ,The compound used as an active ingredient according to the invention is DMA represented by the general formula,
-C —CII, -CH -CH,-C —CII, -CH -CH,
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet undin which R denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group and
R1 R 1
ein niederes Monoalkylamin, niederes Dialkylaniin oder cyclisiertes Piperidin oder Morpholin ist, in denen die Stellung der Methoxygruppe in der 2,4-, 2,5- oder .5,4-Slellung im Hinblick auf die festgelegte Alkoholgruppe ist.is a lower monoalkylamine, lower dialkylamine, or cyclized piperidine or morpholine, in which the position of the methoxy group in the 2,4-, 2,5- or .5,4-Slellung with respect to the specified Alcohol group is.
Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen werden gemäß der folgenden Reaktionsgleichung dargestellt:The compounds represented by the general formula (I) are prepared according to the following reaction equation shown:
OCHj
"S C - CH, - CH - CHjOCHj
"SC - CH, - CH - CHj
-1— /
OCH.,-1- /
OCH.,
,R1 , R 1
O (H)O (H)
OCHj ROCHj R
-C-CII2-CII-CH3 (III)-C-CII 2 -CII-CH 3 (III)
. OCH.,. OCH.,
OMgX NOMgX N
Hydrolysehydrolysis
R2 R 2
OCH, ROCH, R
y C-CH2-CH- CH, (I) y C-CH 2 -CH- CH, (I)
OHOH
Ί12 Ί1 2
wobei R undwhere R and
,R«, R «
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.have the meaning given above.
Das heißt, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten gewünschten Verbindungen können leicht entweder durch Umsetzen eines Dimethoxyphenyl-2-alkylamino-n-propylketons mit einem Alkylmagnesiumhalogenid unter Bildung eines durch die allge-That is, the desired compounds represented by the general formula (I) can easily either by reacting a dimethoxyphenyl-2-alkylamino-n-propyl ketone with an alkyl magnesium halide to form a
meine Formel (III) dargestellten Zwischenproduktes und anschließendes Hydrolysieren des Zwischenproduktes oder durch Reduktion eines durch die allgemeine Formel (II) dargestellten Dimethoxyphenyl-2-alkylamino-n-propyIketons erhalten werden.my formula (III) represented intermediate product and then hydrolyzing the intermediate product or by reducing a dimethoxyphenyl-2-alkylamino-n-propylene ketone represented by the general formula (II) can be obtained.
In den vorstehenden Formeln schließen die Älkylgruppen oder R, R' und R2 z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-.und Butylgruppen ein.In the above formulas, the alkyl groups or R, R 'and R 2 include, for example, methyl, ethyl, propyl and butyl groups.
Typische in der vorstehenden Weise erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle I gezeigt.Typical compounds obtained in the above manner are shown in Table I.
C)CH,C) CH,
Tabelle I ■Table I ■
— C — CH,- CiI- CH,- C - CH, - CiI- CH,
I/Rl . I / Rl .
OH NOH N
: V: V
— OCHj-GruppcPosition of
- OCHj-Gruppc
105 bis 107 , S ty ph na t
125 bis 126
Styphnat105 to 107, S ty ph na t
125 to 126
Styphnate
149 bis 150
Styphnat
71 bis 72
freie Base149 to 150
Styphnate
71 to 72
free base
115 bis 116
Pikrat
215 bis 216
Hydrochlorid 132 bis 133
Pikrat115 to 116
Picrat
215 to 216
Hydrochloride 132 to 133
Picrat
150 bis 151
Pikrat150 to 151
Picrat
190 bis 191
Hydrochlorid 170 bis 171
Hydrochlorid 190 bis 191
Hydrochlorid 65 bis 66
Styphnat
130 bis 131
Pikrat
235 bis 237
Hydrochlorid190 to 191
Hydrochloride 170 to 171
Hydrochloride 190 to 191
Hydrochloride 65 to 66
Styphnate
130 to 131
Picrat
235 to 237
Hydrochloride
Zur wirksamen Anwendung der gemischten Mittel gegen Husten gemäß der Erfindung kann jede Form der normalerweise bei Codeinen und Morphinon angewendeten Darreichung, wie Tabletten, Pulver, Körner und Kapseln, verwendet werden.For effective use of the mixed anti-cough agents according to the invention, any form can be used the dosage normally used for codeine and morphinone, such as tablets, powders, grains and capsules, can be used.
Bei der Herstellung der Mischarzneimittel der vorliegenden Erfindung ist der Mischungsanteil der Bestandteile so, daß 0,1 bis 10 Gewichtsteile Codein oder Morphin je Gewichtsteil DMA verwendet werden. Bei der Verabreichung des Hustenmittels an einen Patienten ist das Gesamtgewicht je Dosis der wirksamen Bestandteile vorzugsweise 0,02 bis 2 mg/kg. Der vorstehende Mischungsauteil und, die vorstehende Dosis werden je nach.Wunsch gemäß den Symptomen wahlweise festgelegt. ...In preparing the blended medicaments of the present invention, the blending proportion is Ingredients such that 0.1 to 10 parts by weight of codeine or morphine are used per part by weight of DMA. When administering the cough suppressant to a patient, the total weight per dose is the effective one Ingredients preferably 0.02 to 2 mg / kg. The above mixture component and, the above Dose are optionally set as desired according to the symptoms. ...
Die Tatsache, daß die gemischten Arzneimittel gemäß der Erfindung als Mittel gegen Husten verstärkt wirken, jedoch keine Potenzierung hinsichtlich analgetischer Wirkungen und der Dämpfung des Atemzentrums zeigen, wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.The fact that the mixed drugs according to the invention are strengthened as an anti-cough agent act, but no potentiation with regard to analgesic effects and the attenuation of the Show respiratory center is explained in more detail using the following examples.
B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1
mg/kg des Natriumsalzes von 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäurc wurden einem'Meerschweinchen von 400 bis 450 g Körpergewicht i. p. injiziert, um es leicht zu betäuben. Bei den Meerschweinchen wurde die Trachea freigelegt. Ein kleines Loch wurde in den vorderen Teil der Luftröhre in einem Abstand von 15 mm von dem Schlüsselbein gebohrt. Durchmg / kg of the sodium salt of 5-ethyl-5- (l-methylbutyl) -barbituric acid c were given to a guinea pig from 400 to 450 g body weight i. p. injected, to numb it easily. The trachea was exposed in the guinea pigs. A small hole was made drilled in the front part of the trachea at a distance of 15 mm from the clavicle. Through
(mg/kg)dose
(mg / kg)
IOIO
1515th
das kleine Loch wurde eine Schweineborste von etwa 3 cm Länge mit einer Neigung in einem Winkel von etwa 30° eingeführt und nach einer Sekunde wieder herausgezogen. In dieser Art wurde die Innenschlcimhat der Trachea gereizt, um das Meerschweinchen zum Husten zu bringen. 5 bis 20 Minuten nach dem Bohren des kleinen Loches wurde die Trachea gereizt, um Reaktionsfähigkeit der Tiere festzustellen. Dann wurden 3 mg/kg einer Verbindung DMA oder Kochsalzlösung (Kontrolle) i. p. injiziert. Nach 15 Minuten wurden verschiedene Mengen von Codeinphosphat i. p. injiziert. Darauf wurde die Reizung mit der Schweineborste jeweils nach einem Zeitraum von 15, 30, 60, 90 und 120 Minuten durchgeführt. Wenn ein Meerscheinchen durch mindestens eine von fünf Reizungen nicht unter Husten litt, wurde angenommen, daß eine wirksame hüstenstillende Wirkung in diesem Tier eingetreten war. Nach diesem Kriterium unter Verwendung von zehn Mcerschweichen wurden die ED^-Werte der Gemische durch Variation der Codeindosis gemäß W. J. D i χ ο η, A. M. M ο ο d: Journal of the American Statistical Association, 43, S. 109 bis 126 (1948), bestimmt. Entsprechend dem Diagramm der S. 116 dieser Literaturstelle wurde dabei, falls der Hustenreflex durch eine Dosis von Codein effektiv gehemmt wurde, die Dosis von Codein im nächsten Versuch l^mal erniedrigt und, falls er nicht gehemmt wurde, die Dosis von Codein im nächsten Versuch |^mal erhöht.the small hole became a pig's bristle about 3 cm long with an inclination at an angle of inserted about 30 ° and pulled out again after a second. In this way the indoor hat was made the trachea irritated to make the guinea pig cough. 5 to 20 minutes after The trachea was stimulated by drilling the small hole in order to determine the reactivity of the animals. Then 3 mg / kg of a compound DMA or saline (control) was administered i. p. injected. After 15 minutes various amounts of codeine phosphate were administered i.p. p. injected. Then there was the irritation carried out with the pig bristle after a period of 15, 30, 60, 90 and 120 minutes. If a guinea pig did not suffer from a cough due to at least one in five irritations, it was assumed that an effective breast-feeding effect had occurred in this animal. According to this criterion Using ten Mcerschweezers, the ED ^ values of the mixtures were determined by varying the Codeindose according to W. J. D i χ ο η, A. M. M ο ο d: Journal of the American Statistical Association, 43, Pp. 109 to 126 (1948), determined. Corresponding to the diagram on p. 116 of this reference was made if the cough reflex was effectively inhibited by a dose of codeine, the dose of Codeine lowered l ^ times in the next attempt and, if it was not inhibited, the dose of codeine was increased ½ times in the next attempt.
3030th
3535
4040
4545
5555
Die vorstellende Tabelle zeigt die "Ergebnisse, die bei Verabreichung von 3 mg/kg einer einzelnen DMA-Verbindung und variierenden Dosen von Codein erhalten wurden, um einen ED50-Wert"zu erreichen. Bei der alleinigen Anwendung von Codein beträgt der EDso-Wert 16,2 mg/kg. Wie aus den Zahlen der Pot^cnzicrung, die in der Tabelle gezeigt werden, hervorgeht, sind deutliche Potenzierungswirkungen bei den gemischten Mitteln gemäß der Erfindung zu beobachten. Bei dem vorliegenden Versuch besitzt keine DMA-Verbindung in einer Menge von 3 mg/kg dine antitussive Wirkung.The introductory table shows the "Results obtained when 3 mg / kg of a single DMA compound was administered and the doses of codeine varied to achieve an ED 50 value". When codeine is used alone, the ED 50 value is 16.2 mg / kg. As can be seen from the potency numbers shown in the table, clear potency effects can be observed with the mixed agents according to the invention. In the present experiment, no DMA compound had an antitussive effect in an amount of 3 mg / kg.
B ei s ρ i e 1 2B ei s ρ i e 1 2
In der gleichen Weise wie im Beispie! 1 wurden Versuche zur Bestimmung der Potenzierung von Codein oder Morphin durch die Verbindungen DMA Nr. 1 bzw. 4 in Dosen von 1, 3 und 9 mg/kg ausgeführt. Die Ergebnisse werden in Tabelle III gezeigt.In the same way as in the example! 1 were Attempts to determine the potentiation of codeine or morphine by the compounds DMA No. 1 and 4, respectively, carried out in doses of 1, 3 and 9 mg / kg. The results are shown in Table III.
(mg/kg)dose
(mg / kg)
von CodeinED 50 (mg / kg)
of codeine
von MorphinHD 50 (mg / kg)
of morphine
(Verhältnis)Exponentiation
(Ratio)
bindungVer
binding
4,84.5
4.8
33
3
4,65.4
4.6
Es wurden Versuche in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß jeweils 10 mg/kg von DMA Nr. 1 und 4 oral verabreicht wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV aufgeführt.Experiments were carried out in the same manner as in Example 1 except that each 10 mg / kg of DMA No. 1 and 4 were administered orally. The results are shown in Table IV.
DMADMA
Verbindungconnection
Nr. 1
Nr. 4
keinenumber 1
No. 4
none
Dosis
(mg/kg)dose
(mg / kg)
10
1010
10
ED50 (mg/kg)
von CodeinED 50 (mg / kg)
of codeine
5,35.3
6,86.8
16,216.2
Potenzierung
(Verhältnis)Exponentiation
(Ratio)
3,1
2,4
1,003.1
2.4
1.00
Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich ist, wurden Potenzierungswirkungen zwischen Codein und DMA-Verbindungen beobachtet, auch dann, wenn die DMA-Verbindungen oral verabreicht wurden. As can be seen from the table above, potentiation effects were observed between codeine and DMA compounds were observed even when the DMA compounds were administered orally.
B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4
Es wurden Versuche in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 ausgeführt mit der Ausnahme, daß nicht betäubte Meerschweinchen verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle V aufgeführt.Experiments were carried out in the same way as in Example 1 carried out with the exception that non-anesthetized guinea pigs were used. the Results are shown in Table V.
L6.17L6.17
DMADMA
Verbindungconnection
Nr. 4
keineNo. 4
none
Dosis
(mg/kgjdose
(mg / kgj
4,254.25
ED50 (mg/kg)
von CodeinED 50 (mg / kg)
of codeine
4,25
17,14.25
17.1
Potenzierung
(Verhältnis)Exponentiation
(Ratio)
Die Proben A, B und C in der vorstehenden Tabelle wurden willkürlich an Patienten verabreicht, die unter starkem Husten litten. Die Mittel wurden von (%) der Patienten als wirksam befunden:Samples A, B and C in the table above were randomly administered to patients under suffered a strong cough. The agents were found to be effective by (%) of patients:
4,1
1,004.1
1.00
Probesample
Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Betäubung keinen Anteil an den Wirkungen der gemischten Arzneimittel gemäß der Erfindung hat.From the table above it can be seen that the anesthetic does not contribute to the effects of the mixed medicament according to the invention.
B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5
Es wurden Versuche an 48 stationären Patienten, die hauptsächlich an Steinschlägerlunge und Staublunge, einschließlich Lungenemphysem und chronischer Bronchitis litten, durchgeführt. Die Hustenheilwirkungen wurden gemäß den subjektiven Symptomen der Patienten selbst beurteilt. Verabreichte Arzneimittel waren ein nur Dihydrocodeinphosphat enthaltendes Präparat, ein nur DMA Nr. 1 enthaltendes Präparat und ein gemischtes Mittel der beiden Verbindungen. Wenn die subjektiven Symptome + + und + waren, wurden die Arzneimittel als wirksam eingeschätzt, während wenn die subjektiven Symptome ± und — waren, die Arzneimittel als unwirksam eingeschätzt wurden. Die Mengen der einzelnen Bestandteile in einer Dosis jedes verabreichten Arzneimittels werden in der nachfolgenden Tabelle aufgezeigt. Experiments were carried out on 48 inpatients, who mainly suffered from rocket lung and pneumonia, including emphysema and chronic bronchitis. The cough healing effects were assessed according to the subjective symptoms of the patients themselves. Administered Drugs were a preparation containing only dihydrocodeine phosphate, one containing only DMA No. 1 Preparation and a mixed agent of the two compounds. When the subjective symptoms ++ and + were, the drugs were judged to be effective, while if the subjective symptoms ± and - were drugs that were judged to be ineffective. The quantities of each Ingredients in a dose of each drug administered are shown in the table below.
3535
40 A
B
C 40 A
B.
C.
Nr.No.
9/13
11/12
14/239/13
11/12
14/23
69%
92%
61%69%
92%
61%
phosphatDihydrocodeine
phosphate
B
CA.
B.
C.
10 mg
0 mg20 mg
10 mg
0 mg
15 mg
. 30 mg0 mg
15 mg
. 30 mg
Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich ist, zeigte das gemischte Mittel B gemäß der Erfindung offensichtlich ausgezeichnete Ergebnisse im Vergleich mit den die Einzelbindungen enthaltenden Präparaten A und C.As can be seen from the above table, the mixed agent B according to the invention showed apparently excellent results in comparison with the preparations containing the single bonds A and C.
Das folgende Beispiel erläutert die Tatsache, daß die Wirkung gegen Husten gemäß der vorliegenden Erfindung nicht die narkotische Wirkung von Codeinen und Morphinen erhöht.The following example illustrates the fact that the anti-cough effect according to the present Invention does not increase the narcotic effects of codeine and morphine.
B eisp i e 1 6Example 1 6
Nach der Druckmethode auf den Mäuseschwanz (eine modifizierte Greensche Methode; A. F. G r e e η et al., Brit. J. Pharmacol. Chemother., 6, S. 572 bis 582 [1951]) stellte es sich heraus, daß ein gemischtes Mittel gemäß der Erfindung kaum eine Erhöhung der analgetischen Wirkung zeigt.Using the pressure method on the mouse tail (a modified Green's method; A. F. G r e e η et al., Brit. J. Pharmacol. Chemother., 6, pp. 572 to 582 [1951]) it turned out that a mixed Agent according to the invention hardly shows an increase in the analgesic effect.
20 mg/kg von DMA Nr. 1 wurden einer Maus i. p. injiziert. Nach 15 Minuten wurden 3 mg/kg Morphin s. c. injiziert. Nach einem bestimmten Zeitraum würde der Mäuseschwanz unter langsam zunehmenden Druck gesetzt, um den Schwellendruck zu messen (Druck in mm Hg), der gerade erforderlich war, um eine Schmerzreaktion bei der Maus hervorzurufen. Der Schwellendruck wurde auf einem Kymographion mit Hilfe eines Quecksilbermanometers registriert. Dabei wurden die in der nachstehenden Tabelle VI aufgeführten Ergebnisse erhalten.20 mg / kg of DMA No. 1 was administered to a mouse i.p. p. injected. After 15 minutes, morphine became 3 mg / kg s. c. injected. After a period of time, the mouse's tail would slowly widen Pressure set to measure the threshold pressure (pressure in mm Hg) that is currently required was to elicit a pain response in the mouse. The threshold pressure was measured on a kymograph registered with the help of a mercury manometer. The in the following Results listed in Table VI were obtained.
Verbindung und Dosis
(mg/kg)Connection and dose
(mg / kg)
DMA Nr. IDMA No. I.
MorphinMorphine
vor Injektion
(mm/Hg)before injection
(mm / Hg)
1515th
Minuten nach Injektion
30 60 75Minutes after injection
30 60 75
9090
2020th
80 ± 9
84 ± 880 ± 9
84 ± 8
158 ± 21 180 ± 22 132 ± 18
190 ± 29158 ± 21 180 ± 22 132 ± 18
190 ± 29
154 ±26
122 ± 7154 ± 26
122 ± 7
118 ± 18118 ± 18
152 ± 30152 ± 30
132. d= 36132. d = 36
128 ± 22128 ± 22
Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich ist, wird keine Erhöhung der analgetischen Wirkung bei dem gemischten Arzneimittel gemäß der Erfindung beobachtet.As can be seen from the table above, there is no increase in the analgesic effect observed the mixed drug according to the invention.
B ei s pi e1 7Eg pi e1 7
Unter Verwendung von Meerschweinchen erwies sich, daß ein gemischtes Arzneimittel 'gemäß der Erfindung selten erhöhte analgetische Wirkung aufweist. Es wurde ein Versuch in der Weise ausgeführt, daß das Gelenk der zweiten Zehe der linken Vorderpfote eines Meerschweinchens unter einem bestimmten Druck gekniffen wurde, um festzustellen, ob irgendeine Schmerzreaktion eintritt oder nicht. 3 mg/kg von DMA Nr. 4 wurden dem Meerschweinchen i. p. injiziert. Nach 15 Minuten wurde Codein i. p. injiziert. Unter Verwendung von zehn Meerschweinchen wurden EDJ0-Werte von Codein durch Variation der Codeindosis bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle VII gezeigt.Using guinea pigs, it was found that a mixed drug according to the invention seldom has an increased analgesic effect. An experiment was carried out by pinching the joint of the second toe of the left front paw of a guinea pig under a certain pressure to see whether or not there was any pain reaction. 3 mg / kg of DMA # 4 was injected ip into the guinea pig. After 15 minutes, codeine was injected ip. Using ten guinea pigs, the ED J0 values of codeine were determined by varying the dose of codeine. The results are shown in Table VII.
DMADMA
Verbindungconnection
Nr. 4
Nr. 4.No. 4
No. 4.
Dosis
(mg/kg)dose
(mg / kg)
ED50 (mg/kg)
von CodeinED 50 (mg / kg)
of codeine
47,5
44,747.5
44.7
Potenzierung
(Verhältnis)Exponentiation
(Ratio)
1,001.00
1,11.1
Wie aus der vorstehenden Tabelle offensichtlich ist, ist die analgetische Wirkung des gemischten Arzneimittels gemäß der Erfindung additiv.As is evident from the table above, the analgesic effect is the mixed one Medicament according to the invention additive.
109 616/346109 616/346
Unter Verwendung von Meerschweinchen wurden gemischte Arzneimittel gemäß der Erfindung hinsichtlich der Atembeeinträchtigung untersucht. Die Anzahl von Atemzügen von Meerschweinchen nach Injektion von Arzneimitteln in die Bauchhöhle werden in Tabelle VIII gezeigt.Using guinea pigs, mixed drugs according to the invention were tested with regard to respiratory impairment examined. The number of breaths taken by guinea pigs after Injections of drugs into the abdominal cavity are shown in Table VIII.
(mg/kg)Connection unc
(mg / kg)
Injektion in Minuten• Number of breaths after
Injection in minutes
Nr. 4DMA
No. 4
Injektionbefore
injection
IOIO
Es ist aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich, daß keine Unterdrückung der Atemtätigkeit bei den gemischten Arzneiirlitteln gemäß der Erfindung zu beobachten ist.It can be seen from the table above that there was no respiratory suppression in the mixed medicaments according to the invention is observed.
15 Teile, von DMA Nr. l-Hydrochlorid, 10 Teile Codeinphosphat, 90 Teile Lactose, 79 Teile Maisstärke und 4 Teile Polyvinylpyrrolidon wurden sorgfältig zusammengemischt und mit einer geeigneten Menge Wasser geknetet. Anschließend wurde das Gemisch granuliert und getrocknet und wurde dann mit einem, i6-Mascherr-Sieb unter Bildung von Körnern gesiebt. Die Körner wurden in 2 Teile Magnesiumstearat einverleibt und zu Tabletten gepreßt.15 parts, from DMA No. 1 hydrochloride, 10 parts Codeine phosphate, 90 parts of lactose, 79 parts of corn starch and 4 parts of polyvinylpyrrolidone were carefully selected mixed together and kneaded with a suitable amount of water. Then the Mixture granulated and dried and then passed through a 16 mesh screen to form granules sifted. The granules were incorporated into 2 parts of magnesium stearate and compressed into tablets.
. Beispiel 12. Example 12
15 Teile von DMA Nr. 4-Hydrochlorid wurden in einer geeigneten Menge Salzsäure aufgelöst und dann in eine geeignete Menge-".cjes'tiiliertes Wasser eingegeben. Zu der Lösung wurden 10 Teile Dihydrocodeinphosphat und 9 Teile Natriumchlorid zugegeben, und die Flüssigkeit wurde auf einen pH-Wert, von 5,0 durch Zugabe einer geeigneten Menge Natriumhydroxyd einreguliert. Anschließend wurde destilliertes Wasser zu der Flüssigkeit unter Auffüllung auf 1000 Teile zugegeben. Nach Sterilisierung gemäß einer üblichen Arbeitsweise wurde die Flüssigkeit in Ampullen durch eine sterile Arbeitsweise abgefüllt.15 parts of DMA # 4 hydrochloride were in dissolved in a suitable amount of hydrochloric acid and then poured into a suitable amount of - ". 10 parts of dihydrocodeine phosphate and 9 parts of sodium chloride were added to the solution, and the liquid was brought to pH 5.0 by adding an appropriate amount of sodium hydroxide regulated. Then, distilled water was added to the liquid while making up added to 1000 parts. After sterilization according to a usual procedure, the liquid became filled in ampoules by a sterile procedure.
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