DE1643380A1

DE1643380A1 - Physiologically active organic azides and processes for their preparation

Info

Publication number: DE1643380A1
Application number: DE19671643380
Authority: DE
Inventors: S Murphree Henry B; Hugo Stange
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 1966-12-05
Filing date: 1967-12-04
Publication date: 1971-05-27
Also published as: BE707518A; NL6716504A; ES347970A1; ES360072A1; ES360073A1

Description

Physiologisch wirksame organische Azide und verfahren zu ihrer ============================================================== Herstellung-Bw ist in, dor Medizin bekannt, dass Kreislaufinsuffizienzen des von der Verengung der Blutgefässe herrührenden Typs überwunden oder verringert werden können durch Verabreichung eines gefässerweiternden Mittels. Letzteres ist eine Substanz, die eine Dehnung der Blutgefässwände bewirkt, wobei die Blutzirkulation zu den abgeschnittenon Geweben und Organen wiederhergestellt oder mindestens verbessert wird. Obwohl verschiedene Chemikalien geprüft worden sind, war die Suche nach einem sicheren und wirksamen gefässerweiternden Mittel nicht ganz erfolgreich Es wurde nun gefunden, dass bestimmte organische Azide bemerkensw wert wirksame gefässerweiternde Mittel mit schr niedriger Toxizität bei Säugetieren aind und die Lieferung derartiger Mittel eben-So wie die Verfahren zu Ihrer Herstellung einschliesslich der sie enthaltenden pharmakologischen Zusammensetzungen und ihre Verwandung als gefässerweiternde ttel sind Hauptzweck und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Andere Ziele und Zwecke sind aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich. Physiologically effective organic azides and processes for their ========================================== ===================== Manufacturing BW is known in dor medicine to cause circulatory failure of the the type of constriction of the blood vessels can be overcome or reduced can be done by administering a vasodilator. The latter is one Substance that causes the walls of blood vessels to stretch, thereby increasing blood circulation to the severed tissues and organs restored or at least improved will. Although various chemicals have been tested, the search was for one Safe and effective vasodilators have not been entirely successful now found that certain organic azides are remarkably effective vasodilators Mammalian extremely low toxicity agents and the supply thereof Means as well as the processes for their production including those containing them pharmacological compositions and their use as vasodilators are main purpose and subject of the present invention. Other The objectives and purposes are evident from the description below.

Bei der Ausführung der Erfindung wird das organisohe Azid mit einem pharmazeutischen Trägerstoff kombiniert und die resultierende Zuzusammensetzung dem Patienten verabreicht. M Verabreichung kann intravenös, oral oder in Porm eines Inhalierungsmittels oder Sprays erfolgen. Zur oralen Verwendung sind flüssige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, die etwa 5 bie 90% organisches Azid in Wasser enthalten, geeignet. Für LöBun6?en sind 15 bis 90% organisches Azid bevorzugt, während für Emulsionen und Suspensionen 5 bis 75% bei vorzugt sind. Gebräuchliche Emulgier- und Suspendiermittel können als Stabilisatoren zugegeben werden. Diese Zusammensetzungen können auch eine kleine Menge Äthanol enthalten, welches das organische ABid teilweise löst. Der bevorzugte Trägerstoff ist Polyäthylen glykol, in dem die organischen Azide löslich sind.In practicing the invention, the organic azide is with a pharmaceutical carrier combined and the resulting additional composition administered to the patient. Administration can be intravenous, oral, or in the form of a Inhalants or sprays. For oral use are liquid solutions, Emulsions or suspensions containing about 5 to 90% organic azide in water, suitable. For LöBun6? En 15 to 90% organic azide is preferred, while for Emulsions and suspensions 5 to 75% are preferred. Common emulsifying and suspending agents can be added as stabilizers. These compositions may also contain a small amount of ethanol, which partially absorbs the organic ABid solves. The preferred carrier is polyethylene glycol, in which the organic Azides are soluble.

Zur intravenösen ln3ektion kann das organische Azid gelöst; in Äthanol, Polyäthylenglykol oder einem anderen pharmakologisch inerten Trägerstoff, in dem das Azid löslich ist, oder emulgiert in einer inerten wässrigen isotonischen Lösung in voller Stärke verwendet werden; Konzentrationen von etwa 15 bis 9095 sind geeignet. Diese Azide können auch durch Inhalierung oder nasales Sprühen verabreicht werden, werden Jedoch normalerweise wegen der Schwierigekit bei der Kontrolle der Dosierung nicht auf diese Weise angewendet. In akuten prallen, in denen eine sofortige Verminderung des Blutdrucks notwendig ist, sind Jedoch Inhalierungsmittel und Sprays geeignet.The organic azide can be dissolved for intravenous infection; in ethanol, Polyethylene glycol or another pharmacologically inert carrier in which the azide is soluble or emulsified in an inert aqueous isotonic solution to be used at full strength; Concentrations of about 15 to 9095 are suitable. These azides can also be administered by inhalation or nasal spray, However, usually because of the difficulty in controlling the dosage not applied that way. In acute bulges, in which there is an immediate decrease blood pressure is necessary, inhalants and sprays are suitable.

Die Eigenschaft der hier genannten organischen Azide, eine Gefässerweiterung hervorzurufen, wurde anfänglich im Tierversuch bestimmt, Die meisten der Daten wurden aus Versuchen am Wmd, der in der vorklinischen Untersuchung am gebräuchlichsten verwendeten Tierart, erhalten. Eine Analyse der Versuchsergebnisse zeigt, dass die organischen Azide im allgemeinen wirksam sind zur Erzielung der Gefässerweiterung ohne ausgeprägte toxische oder andere schädliche Nebenwirkungen. Tatsächlich ist das Fchlen der Toxizität eine bedeutende und vorteilhafte zusätzliche Eigenschaft dieser Verbindungen. 13esoders niedrige Toxizität weisen die Sulfonylazide auf, deren akute orale Toxizität anhand der in der nachfolgenden Tabelle aufgezählten repräsentativen Glieder dargestellt wird: Organisches Azid m-Toluol 3 690 2,5-Dimethylbenzol 2 710 4-Äthylbenzol 2 710 4-Butylbsnzol 3 160 Da ihr alleiniger pharmakodynamischer Effekt die Gefässrweiterung durch direkte Einwirkung auf den vaskulären glatten skel su sein scheint, können die hier genannten organischen Azide zur Linerung der Symptome von Angina pectoris verabreicht werden. Der Mechanismns der Wirkung scheint identisch mit demjenigen der Organonitrate zu sein, ist jedoch nicht von derart schädlichen nebenwirkungen wie Tachyphylaxie oder Bildung von Methämoglobin begleitet.The property of the organic azides mentioned here, a vasodilator Causing was initially determined in animal studies. Most of the data were from experiments on the Wmd, which is most common in pre-clinical investigations animal species used. An analysis of the test results shows that the Organic azides are generally effective in achieving vasodilation without pronounced toxic or other harmful side effects. Indeed it is the effect of toxicity is a significant and beneficial additional property of these connections. The sulfonyl azides have a low toxicity, their acute oral toxicity based on those listed in the table below Representative terms shown are: organic azide m-toluene 3,690 2,5-dimethylbenzene 2 710 4-ethylbenzene 2 710 4-butylbenzene 3 160 As its sole pharmacodynamic Effect the vasodilatation through direct action on the vascular smooth skel su seems to be, the organic azides mentioned here can be used to liner the Symptoms of angina pectoris are administered. The mechanism of action seems however, it is not identical to that of the organonitrates harmful side effects such as tachyphylaxis or the formation of methemoglobin.

Die erfindungsgemässen orgaischen Azide können in 2 Klassen oder-Typen organischer Verbindungen eingeteilt werden. In dem einen Typ ist die Azidgruppe über eine Sulfonylfunktion (-SO2-) an den organiaohen Rest gebunden. In dem anderen Typ tat die Azidgruppe direkt an ein Kohlenstoffatom des organischen Rests gebunden, wie er durch die Azidooxime und einfachen Kohlenwasserstoffazide repräsentiert wird. Allgemein gesprochen wird die Azidfunktion in den organischen Teil durch Behndlung eines organischen Halogenids mit einem Metallazid, wie beispielsweise Natriumazid, unter Ab spaltung von Metallhalogenid eingeführt. Die Umsetzung kann im Fallo der Sulfonylazide durch die folgende Gleichung dargestellt werden: BSO2Cl + ir.aN3 # RSO2N3 + NaCl.The organic azides according to the invention can be divided into 2 classes or types organic compounds are classified. In the one type is the azide group is bonded to the organic radical via a sulfonyl function (-SO2-). In the other type, the azide group was attached directly to a carbon atom of the organic The remainder is bound as it is by the azidooximes and simple hydrocarbon azides is represented. Generally speaking, the azide function is found in the organic Part by treating an organic halide with a metal azide such as Sodium azide, introduced with cleavage of metal halide. The implementation can in the case of sulfonyl azides can be represented by the following equation: BSO2Cl + ir.aN3 # RSO2N3 + NaCl.

Im allgemeinen wird eine Lösung von 1,2 Molen Natiumazid, gelöst in einer minimalen Menge Wasser, langsam unter Kühlen zu 1 Mol des in etwa 200 bis 300 ml Äthanol oder Aceton gelösten oder suspendierten Sulfonylchlorids zugegeben. Die Mischung wird 1 bis 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wonach das Natriumchlorid abgetrennt wird. Das Produkt wird dann mit etwa dem Fünffachen seines Volumens an Wasser verdünnt, wobei sich das Azid als ein Öl oder als Kristall abscheidet. Feste Azide können aus Äthauol, Aceton, Benzol oder Hexan umkristallisiert werden. Auch organische Azide können durch Nitrosierung des entsprechenden Hydrazids nach der folgenden Gleichung, in der das Azid ein Sulfonylazid ist, hergestellt werden: RSO2NHNH2 + HNO2 # RSO2N3 + 2H20.In general, a solution of 1.2 moles of sodium azide dissolved in a minimal amount of water, slowly with cooling to 1 mole of about 200 to 300 ml of ethanol or acetone dissolved or suspended sulfonyl chloride are added. The mixture is stirred for 1 to 2 hours at room temperature, after which the Sodium chloride is separated. The product is then about five times its Volume diluted in water, with the azide separating out as an oil or as a crystal. Solid azides can be recrystallized from ethanol, acetone, benzene or hexane. Organic azides can also be converted by nitrosation of the corresponding hydrazide using the following equation, in which the azide is a sulfonyl azide: RSO2NHNH2 + HNO2 # RSO2N3 + 2H20.

Es ist vorzuziehen, diese Azide in verdünnter Porm zu handhaben, da eie leicht stossempfindlich sind.It is preferable to handle these azides in dilute form, since They are slightly sensitive to shock.

Im folgenden sind oranisohe Azide aufgezählt, die zur Durchführung der Erfindung geeignet sind: Naphthalin-2,7-disulfonyl-diazid Diphenyl-4, 4' -disulfonyl-diazid m-Fluorbenzolsulfonyl-azid m-Chlorbenzolsulfonyl-azid m-Trifluormethylbenzolsulfonyl-azid 2-Benzothinzolsulfonyl-azid 3-Chlor-4-methylbenzolsulfonyl-azid DL-1C-Camphersulfonyl-azid α-Azidotoluol-(benzyl-azid) N-(2-Azidoäthyl)-phthalimid 4-Methylnaphthalinsulfonyl-azid 5-Amino-1,2,3,4-thiatriazol p-Phenylazobenzolsulfonyl-azid 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonyl-azid 4-Chlor-2-nitrobenzolsulfonyl-azid Diphenylcarbamoyl-azid p-Trifluormethylbenzolsulfonyl-azid o-Trifluormethylbenzolsulfonyl-azid 2f'hlor 5-trifluoretby1bnzolsulfonyl-aid p-Acetoxybenzolsulfonyl-azid 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl-azid 2,4,5-Trimethylbenzolsulfonyl-azid o-Nitrobenzolsulfonyl-azid 2-Cyanobenzolsulfonyl-azid 6-Trifluormethyl-1,2,4-banzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonylaid 6-Chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-7-sulfonyl-azid p-Methylmercaptobenzolsulfonyl-azid p-tert.-Butylbenzolsulfonyl-azid o-Isopropylbenzolsulfonyl-azid Benzol-1,4-disulfonyl-diazid 3-Carboxy-4-hydroxybenzolsulfonyl-azi 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonyl-azid Cyclohexansulfonyl-azid 3-Azido-3H-2,1-benzoxathiol-1,1-dioxyd 2,5-Dimethylbenzolsulfonyl-azid Benzol-1,3-disulfonyl-azid Thiophen-2-sulfonyl-azid Butasulfonyl-azid p-Brombenzolsuflonyl-azid p-Fluorbenzolsuflonyl-azid p-Chlorbenzolsulfonyl-azid α-Toluolsulfonyl-azid Methansulfonyl-azid p-Acetamidobenzolsulfonyl-azid p-Methoxybenzolsulfonyl-azid p-Nitrobenzolsulfonyl-azid 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonyl-azid 2,5-Dichlorbenzolsuflonyl-azid p-Carboxybenzolsulfonyl-azid 2,4-Dimethylbenzolsulfonyl-azid p-Äthylbenzolsulfonyl-azid p-Butylbenzolsulfonyl-azid p-Aminobenzolsulfonyl-azid p-Aminobenzolsulfonyl-azid-hydrochlorid 2-Chlor-4-methylbenzolsulfonyl-azid p-Phenylbenzolsulfonyl-azid Pyridin-3-sulfonyl-azid 2,4-Dichlorbenzolsulfonyl-azid p-Jodobenzolsulfonyl-azid Biphenyl-4,4'-disulfonyl-azid Bis-(3-azidosulfnylphenyl)-sulfon Äthyl-azideacetat Bis-(4-azidosulfonylphenyl)-äther 1,3,5-Benzoltrisulfonyl-triazid m-Nitrobenzolsulfonyl-azid 2-Naphthalinsulfonylazid-Theobromin-Komplex 2-Azidoäthylamin Anthrachinon-2-sulfonyl-azid Chinolin-8-sulfonyl-azid Natrium-3-azidopropan-sulfonat 3-Azido-2-propanon-oxim 2-Azidocyclooctanon-oxim Pentafluorphenyl-azid Pentachlorbenzolsulfonyl-azid 3-Azido-3-methyl-2-butanon-oxim p-(N,N-Dimethylamin)-benzolsulfonyl-azid Methyl-o-azidosulfonylbenzeat p-Acetylbenzolsulfonyl-azid 8-Äthoxychinolin-5-sulfonyl-azid 2,3,5,6-Tetramethylbenzolsulfonyl-azid 2,3,4,5-Tetramethylbenzolsulfonyl-azid Pentamethylbenzolsulfonyl-azid 2,3,4-Trimethylbenzolsulfonyl-azid 3,5,-Di-(trifluormethyl)-benzolsulfonyl-azid Isochinolin-5-sulfonyl-azid 2-Azidoacotophenon-oxim-O-acetat 2-Azidoacetophanon-oxim-O-methyläther 2-Azidoacetophenon-oxim-O-(N-äthylcaramat) 2-Azidopinan-3-on-oxim p-Methylstyrolsulfonyl-azid 2-Azidoacetophenon-oxim-O-(N-butylcarbamat) 2-Azidoacetophenon-oxim-O-(N-isopropylcarbamat) 2-Azidoacetophenon-oxim-O-(N-propylcarbamat) 2-Azidoacetophenon-oxim-O-(H-methylcarbamat) 2-Azido-2-methylbutyraldehyd-oxim α-Azido-p-xylol Isosafrol-ß-sulfonyl-azid 3-Picolyl-α-azid 3-Azido-3-methyl-2-butanon-oxim-O-(N-butylcarbamat) 2-Azidocyclooctanon-oxim-O-(N-butylcarbamat) 1-Cyclohexensulfonyl-azid 1-Azido-8-hydroxy-p-menthan-2-on-oxim 2-Azido-2-methylbutyraldehyd-oxim-O-(N-butylcarbamat) 2-Azidocyclohexanon-oxim-O-(N-butylcarbamat) 2-Azido-2-äthylbutyraldehyd-oxim 2-Azidobicyclo[2.2.1]heptan-3-on-oxim 2-Azidoacetanilid d-(Azido-p-menth-8-en-2-on-oxim) 2-Azido-2'-acetonaphthon-oxim 2-Azidoacetophenon-oxim-O-(N-cyclohexylcarbamat) 2-Azidoacetophenon-semicarbazon 2-Azidopropiophenon-oxim 2-Methylisothiazol-4-sulfonyl-azid 2-Azidocyclododecanon-oxim 2-Azidocycloheptanon-oxim 3-Azidocyclohexen p-Chlorstyrol-ß-sulfonyl-azid 1-Azido-1-methylcyclohexanon-oxim 2-Azidobenzothiazol 2-Azido-isobutyrophenon-oxim 1-Phenylpropen-2-sulfonyl-azid 2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonyl-azid N-(3-Azidopropyl)-suceinimid H-(2-Azidoäthyl)-morpholin 5-Indaneulfonyl-azid 9-Azidotricyclo[5.2.1.02,6]dec-3-an-8-on-oxim 1-Azido-8-acetoyx-p-menthan-2-on-oxim Isothiazol-4-sulfonyl-azid 2-Azido-2-methylvaleraldehyd-oxim N-(2-Azidoäthyl)-pyrrolidin 2-Azido-2-phenyläthanol 3-Pyridyl-azidomethyl-keton-oxim N-(Azidomethyl)-phthalimid 2-Azido-2-äthylhexanol-oxim N-(2-Azidosulfonyläthyl)-phthalimid 2-(2'-Naphthyl)-äthensulfonyl-azid 2-Azidoindanon-oxim Zur Erläuterung sind in den folgenden Beispielen Herstellungen der oben genannten organischen Azide angegeben.In the following, oranic azides are listed which are used to carry out The following are suitable according to the invention: Naphthalene-2,7-disulfonyl-diazide Diphenyl-4,4′-disulfonyl-diazide m-Fluorobenzenesulfonyl azide, m-Chlorobenzenesulfonyl azide, m-Trifluoromethylbenzenesulfonyl azide 2-Benzothinzenesulfonyl-azide 3-Chloro-4-methylbenzenesulfonyl-azide DL-1C-Camphorsulfonyl-azide α-azidotoluene (benzyl azide) N- (2-azidoethyl) phthalimide 4-methylnaphthalenesulfonyl azide 5-amino-1,2,3,4-thiatriazole p-phenylazobenzenesulfonyl azide 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonyl azide 4-chloro-2-nitrobenzenesulfonyl azide Diphenylcarbamoyl azide p-Trifluoromethylbenzenesulfonyl azide o-Trifluoromethylbenzenesulfonyl-azide 2f'hlor 5-trifluoretobenzene-sulfonyl-aid p-Acetoxybenzenesulfonyl-azide 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl azide 2,4,5-trimethylbenzenesulfonyl azide o-nitrobenzenesulfonyl azide 2-cyanobenzenesulfonyl azide 6-trifluoromethyl-1,2,4-banzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonylaid 6-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl azide p-methyl mercaptobenzenesulfonyl azide p-tert-butylbenzenesulfonyl azide o-isopropylbenzenesulfonyl azide Benzene-1,4-disulfonyl-diazide 3-Carboxy-4-hydroxybenzenesulfonyl-azide 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl-azide Cyclohexanesulfonyl azide 3-Azido-3H-2,1-benzoxathiol-1,1-dioxide 2,5-dimethylbenzenesulfonyl azide Benzene-1,3-disulfonyl-azide thiophene-2-sulfonyl-azide butasulfonyl-azide p-bromobenzenesuflonyl-azide p-fluorobenzenesulfonyl azide p-chlorobenzenesulfonyl azide α-toluenesulfonyl azide Methanesulfonyl azide p-Acetamidobenzenesulfonyl azide p-Methoxybenzenesulfonyl azide p-nitrobenzenesulfonyl azide 2,4,5-trichlorobenzenesulfonyl azide 2,5-dichlorobenzenesulfonyl azide p-Carboxybenzenesulfonyl azide 2,4-Dimethylbenzenesulfonyl azide p-Ethylbenzenesulfonyl azide p-Butylbenzenesulfonyl azide p-Aminobenzenesulfonyl azide p-Aminobenzenesulfonyl azide hydrochloride 2-chloro-4-methylbenzenesulfonyl azide p-Phenylbenzenesulfonyl-azide Pyridine-3-sulfonyl-azide 2,4-dichlorobenzenesulfonyl-azide p-Jodobenzenesulfonyl-azid Biphenyl-4,4'-disulfonyl-azid Bis- (3-azidosulfnylphenyl) -sulfone Ethyl azide acetate bis (4-azidosulfonylphenyl) ether 1,3,5-benzenetrisulfonyl triazide m-Nitrobenzenesulfonyl azide 2-Naphthalenesulfonylazid-Theobromin-Complex 2-Azidoäthylamin Anthraquinone-2-sulfonyl-azide Quinoline-8-sulfonyl-azide Sodium-3-azidopropane-sulfonate 3-Azido-2-propanone oxime 2-Azidocyclooctanone oxime Pentafluorophenyl azide Pentachlorobenzenesulfonyl azide 3-Azido-3-methyl-2-butanone oxime p- (N, N-dimethylamine) -benzenesulfonyl-azide, methyl-o-azidosulfonylbenzeate p-acetylbenzenesulfonyl azide 8-ethoxyquinoline-5-sulfonyl azide 2,3,5,6-tetramethylbenzenesulfonyl azide 2,3,4,5-tetramethylbenzenesulfonyl azide Pentamethylbenzenesulfonyl azide 2,3,4-trimethylbenzenesulfonyl azide 3,5-Di (trifluoromethyl) -benzenesulfonyl-azide Isoquinoline-5-sulfonyl-azide 2-Azidoacotophenone-oxime-O-acetate 2-azidoacetophanone oxime-O-methyl ether 2-azidoacetophenone-oxime-O- (N-ethyl caramate) 2-azidopinan-3-one oxime p-methylstyrenesulfonyl azide 2-azidoacetophenone oxime-O- (N-butylcarbamate) 2-Azidoacetophenone-oxime-O- (N-isopropylcarbamate) 2-Azidoacetophenone-oxime-O- (N-propylcarbamate) 2-Azidoacetophenone-oxime-O- (H-methylcarbamate) 2-azido-2-methylbutyraldehyde-oxime α-azido-p-xylene Isosafrole-ß-sulfonyl-azide 3-picolyl-α-azide 3-azido-3-methyl-2-butanone-oxime-O- (N-butylcarbamate) 2-azidocyclooctanone oxime-O- (N-butylcarbamate) 1-cyclohexene sulfonyl azide 1-azido-8-hydroxy-p-menthan-2-one oxime 2-azido-2-methylbutyraldehyde-oxime-O- (N-butylcarbamate) 2-azidocyclohexanone-oxime-O- (N-butylcarbamate) 2-Azido-2-ethylbutyraldehyde oxime, 2-azidobicyclo [2.2.1] heptan-3-one oxime, 2-azidoacetanilide d- (Azido-p-menth-8-en-2-one-oxime) 2-azido-2'-acetonaphthon-oxime 2-azidoacetophenone-oxime-O- (N-cyclohexylcarbamate) 2-azidoacetophenone semicarbazone 2-azidopropiophenone oxime, 2-methylisothiazole-4-sulfonyl azide, 2-azidocyclododecanone oxime 2-azidocycloheptanone oxime 3-azidocyclohexene p-chlorostyrene-β-sulfonyl azide 1-azido-1-methylcyclohexanone oxime 2-azidobenzothiazole 2-azido-isobutyrophenone-oxime 1-phenylpropene-2-sulfonyl-azide 2-acetylamino-4-methylthiazole-5-sulfonyl-azide N- (3-azidopropyl) -suceinimide H- (2-azidoethyl) -morpholine 5-indaneulfonyl azide 9-azidotricyclo [5.2.1.02,6] dec-3-an-8-one oxime 1-azido-8-acetoyx-p-menthan-2-one oxime Isothiazole-4-sulfonyl azide, 2-azido-2-methylvaleraldehyde-oxime, N- (2-azidoethyl) pyrrolidine 2-Azido-2-phenylethanol 3-pyridyl-azidomethyl-ketone-oxime N- (azidomethyl) -phthalimide 2-Azido-2-ethylhexanol-oxime N- (2-azidosulfonylethyl) -phthalimide 2- (2'-naphthyl) -ethensulfonyl-azide 2-azidoindanone oxime For illustration are in the following examples Preparations of the above-mentioned organic azides are given.

Beispiel 1 m-Trifluormethylphenylsulfonyl-azid Durch Diazotierung von 80,5 g m-Trifluormethylanilin in 1 liter konzentriert er Chlorwasserstoffsäurelösung bei -10 bis -5°C wurde m-Trifluormethylphenylsulfonyl-chlorid hergestellt und filtriert.Example 1 m-Trifluoromethylphenylsulfonyl-azide By diazotization He concentrated hydrochloric acid solution of 80.5 g of m-trifluoromethylaniline in 1 liter m-Trifluoromethylphenylsulfonyl chloride was produced at -10 to -5 ° C and filtered.

Es wurde etwas Harnstoff zugegeben zur Entfernung der salpetrigon Säure. Die Lösung wurde zu 1 Liter einer kalten mit Schwefeldioxyd gesättigten Lösung in Essigsäure zugegeben, zu der 12 g Kupfer-II-chlorid, gelöst in 130 ml Wasser zugegeben worden waren. Die Mischung wurde einige Stunden lang auf 40°C erwärmt. 4 Volumenteile Wasser wurden zugegeben und das abgeschiedene gesammelte öl wurde in Äther gelöst uad die Ätherlösung wurde mit Wasaer und Batriubicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde durch Destillation entfernt und das gesammelte Sulfonylchlorid hatte einen Siedepunkt von 630C bei 1 mm.Some urea was added to remove the nitric trigon Acid. The solution became 1 liter of a cold solution saturated with sulfur dioxide in acetic acid added to the 12 g of copper (II) chloride dissolved in 130 ml of water had been admitted. The mixture was heated to 40 ° C for a few hours. 4 volumes of water were added and the deposited oil collected was dissolved in ether and the ether solution was mixed with water and batriubicarbonate solution washed and dried. The ether was removed by distillation and the collected Sulphonyl chloride had a boiling point of 630 ° C. at 1 mm.

Eine Lösung von m-Trifluormethylphenylsulfonyl-chlorid in 200 ml Aceton und 20 ml Wasser wurden über Nacht mit 28 g Natriumazid gerührt und filtriert. 3 Volumenteile Wasser wurden zugegebene das Produkt als ein Öl abgeschieden, das in Äther aufgenommen und getrocknet wurde und der Äther wurde entfernt und man erhielt ein Rohproaukt, du aus Äther umkristallisiert wurde; man erhielt 50 g m-Trifluormethylphenylsulfonyl-azid vom B. = 30°C; Analyse: 16,46 % Beispiel 2 1-Azido-8-acetoxy-p-menthan-2-on-oxim 1-Chlor-8-acetoxy-p-menthan-2-on-oxim wurde durch Zugabe von 13 g Nitrosyl-chlorid zu einer Lösung von 40 g des Acetats von α-Terpineol in Methylen-chlorid hergestellt. wach der Lösungsmittelentfernung erhielt man ein Öl, das beim Stehen kristallisierte.A solution of m-trifluoromethylphenylsulfonyl chloride in 200 ml of acetone and 20 ml of water were stirred with 28 g of sodium azide overnight and filtered. 3 Volumes of water were added and the product deposited as an oil which was dissolved in Ether was taken up and dried and the ether was removed and obtained a raw product that was recrystallized from ether; 50 g of m-trifluoromethylphenylsulfonyl azide were obtained from B. = 30 ° C; Analysis: 16.46% Example 2 1-Azido-8-acetoxy-p-menthan-2-one oxime 1-Chloro-8-acetoxy-p-menthan-2-one oxime was obtained by adding 13 g of nitrosyl chloride to a solution of 40 g of the acetate of α-terpineol in methylene chloride. after solvent removal, an oil was obtained which crystallized on standing.

Die Kristalle (14 Cp r. 89 bis 91°) wurden aus Cyclohaxen umkristallisiert und ergaben Produkte, die bei 102° schmolzen.The crystals (14 Cp r. 89 to 91 °) were recrystallized from cyclohexene and gave products that melted at 102 °.

Des Chlor-exim (12 g) und Natrium-azid (5 g) wurden 24 Stunden lang in 1,3-Dimethoxyäthan gerührt. Das Lösungsmittal wurde entfernt und der Rückstand aus Hexan umkristellisiert und ergab 10 g Produkt mit F. = 94 bis 95°; Analyse: 21,00 N, 53,50 gp 7,41 % II.Des chlorine-exim (12 g) and sodium azide (5 g) were added for 24 hours stirred in 1,3-dimethoxyethane. The solvent was removed and the residue recrystallized from hexane and gave 10 g of product with a mp = 94 to 95 °; Analysis: 21.00 N, 53.50 gp 7.41% II.

Zu einer Lösung von 12 g 2-Azidoacetophenon-oxim in Eamsol wurden 6,8 g n-Entylisocyanat zugegeben. Die Mischung wurde beim Mischen warm. Nach mehrstündigem Stehen wurden das Lösungsmittel und die flüchtigen Teile entfernt. Das Produkt wurde in einer kleinen Menge Benzol aufgenommen, es @urde Hexan augegeben, bis sich ein Öl atschied, das gewonnen und unter Hochvakuum abgestreift wurde. Das ölige Produkt hatte ein Gewicht von 13 g; Analyse: 25,37 ffi M.To a solution of 12 g of 2-azidoacetophenone oxime in Eamsol were 6.8 g of n-entyl isocyanate were added. The mixture became warm as it mixed. After several hours Standing the solvent and volatiles were removed. The product was in a small amount of benzene, it @ was given hexane until a Oil separated which was recovered and stripped under high vacuum. The oily product weighed 13 g; Analysis: 25.37 ffi M.

Das 2-Azidoacetophenon-oxim wurde folgendermassen hergestellt: Eine Mischung aus 70 g 2-Chloracetophenon, 100 g Hydroxylaminhydrochlorid und genügend Methanol und Wasser, um eine klare Lösung herzustellen, wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.The 2-azidoacetophenone oxime was prepared as follows: One Mixture of 70 g of 2-chloroacetophenone, 100 g of hydroxylamine hydrochloride and sufficient Methanol and water to make a clear solution were left overnight at room temperature touched.

Die Reaktionsmischung wurde auf Dis gegossen, der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und in einem Vakuum-Exsiccator über Calciumchlorid getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Hexan wurden 50 g 2-Chloracetophenon-oxim, F. 87 bis 50°C, erhalten. 12 g 2-Chloracetophenon-oxim und 6 g Natrium-azid wurden in 100 ml Äthanel suspendiert und über Nacht bei zimmertemperatur gerührt.The reaction mixture was poured onto Dis, the precipitate formed was collected and dried over calcium chloride in a vacuum desiccator. To recrystallization from hexane, 50 g of 2-chloroacetophenone oxime, mp 87 to 50 ° C, obtain. 12 g of 2-chloroacetophenone oxime and 6 g of sodium azide were in 100 ml of Ethanel suspended and stirred overnight at room temperature.

Nach der Zugabe von 10 ml Wasser und zusätzlichem 1-stündigem Rühren wurde die Mischung in Wasser gegossen. Der Niedexschlag warde gesammelt, filtriert und getrocknet. Die Umkristallisation aus Hexan ergab 11 g 2-Azidoacetophenon-oxim, F. 78 bis 79°C; Analyse: ber.: H 31,63 %; C 54,22 %; H 5,13 %; gef.: 31,58 %; 54,98 %; 4,70 %.After adding 10 ml of water and stirring for an additional 1 hour the mixture was poured into water. The Niedexschlag was collected and filtered and dried. Recrystallization from hexane gave 11 g of 2-azidoacetophenone oxime, M.p. 78 to 79 ° C; Analysis: Calculated: H 31.63%; C 54.22%; H 5.13%; found: 31.58%; 54.98 %; 4.70%.

Beispiel 4 α-Azidoacetanilid Eine Mischung aus 20 g α-Chloracetanilid und 10 g Natrium-azid wurde 6 Stunden lang in 100 ml Aceton am Rückfluss gekocht. Nach der Zugabe von einem Überschus@ Wasser wurde ein rohes, festes Produkt gewonnen. Das Produkt wurde aus Chloroform/Hexen umkristallisiert und ergab 9 g Produkt, F. 83 bis 84°. Es wurde weiter gereinigt durch Lösen in Benzol, Behandeln mit Aluminiumoxyd, Ausfällen mit Hexan und Kühlen und erneutes Ausfällen aus Methylen-chlorid; man erhielt 7 g vom F. 84 bis 85°; Analyse: 31,05 % N; 54,56 % C; 4,86 % H.Example 4 α-Azidoacetanilide A mixture of 20 g of α-chloroacetanilide and 10 g of sodium azide was refluxed in 100 ml of acetone for 6 hours. After adding an excess of water, a crude solid product was recovered. The product was recrystallized from chloroform / hexene to give 9 g of product, F. 83 to 84 °. It was further purified by dissolving in benzene, treating with aluminum oxide, Precipitation with hexane and cooling and reprecipitation from methylene chloride; man received 7 g of mp 84 to 85 °; Analysis: 31.05% N; 54.56% C; 4.86% H.

Beispiel 5 m-Trifluoxmethylphenylaulionyl-azid Alterrativ-Vorfebren Das Azid des Beispiels 1 wurde durch Mitrosierung des entspracheaden m-Trifluormethylphenylsulfonyl-hydrazids in Anwesenheit von Alkchol ala Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 5°C hergestellt. Eine wäsrige Lösung von Natriumnitrat diente als Hitrosierungsagens, während konsentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurde, um eine saure Lösung aufrechtzuerhalten. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 gereinigt.Example 5 m-Trifluoxmethylphenylaulionyl-azide Alterrativ-Vorfebren The azide of Example 1 was by mitrosation of the correspondent m-Trifluoromethylphenylsulfonylhydrazides in the presence of alkchol ala solvent at a temperature of 0 to 5 ° C manufactured. An aqueous solution of sodium nitrate served as a hydrogenation agent, while concentrated hydrochloric acid was added to make an acidic solution maintain. The product was purified as in Example 1.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Procedure for achieving the vasodilation of the blood vessels of humans, characterized in that the patient receives an organic Azide is administered from the group naphthalene-2,7-disulfonyl-diazide, diphenyl-4,4'-disulfonyl-diazide, m-fluorobenzenesulfonyl azide, m-chlorob @@ solaulfonyl azide, m-trifluoromethylbenzenesulfonyl azide, 2-benzothiazolesulfonyl azide, 3-chloro-4-methylbenzenesulfonyl azide, DL-10-camphorsulfonyl azide, α-azidotoluene (benzul-azide), N- (2-azidoethyl) phthalimide, 4-methylnaphthalenesulfonyl azide, 5-amino-1,2,3,4-thiatriazole, p-phenylazobenzenesulfonyl azide, 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonyl azide, 4-chloro-2-nitrobenzenesulfonyl azide, diphenylcarbamoyl azide, p-trifluoromethylbenzenesulfonyl azide, o-Trifluoromethylbenzenesulfenyl azide, 2-chloro-5-trifluoromethylbenzenesulphonyl azide, p-acetoxybenzenesulfonyl azide, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl azide, 2,4,5-trimethylbenzenesulfonyl azide, @ -Nitrobenzenesulfonyl azide, 2-cyano @ -benzenesulfonyl azide, 6-trifluoromethyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl azide, 6-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl azide, p-methyl mercaptobenzenesulfonyl azide, p-tart.-butylbenzenesulfonyl azide, o-isopropylbenzenesulfonyl azide, eanzol-1,4-disulfonyl diazide, 3-carboxy-4-hydroxy-benzenesulfonyl azide, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl azide, Cyclohexanesulfonyl azide, 3-azido-3H-2,1-benzoxathiol-1,1-dioxide, 25-dimethylbenzenesulfonyl azide, Henzene-1,3-disulfonyl-azide, thiophene-2-sulfonyl-azide, butanesulfonyl-azide, p-bromobenzenesulfonyl-azide, p-fluorobenzenesulfonyl azide, p-chlorobenzenesulfonyl azide, α-toluenesulfonyl azide.

Methanesulfonyl azide, p-acetamidobenzenesulfonyl azide, p-methoxybanzolesulfonyl azide, p-nitrobanzene sulfonyl azide, 2,4,5-trichlorobenzenesulfonyl azide, 2,5-dichlorobanzene sulfonyl azide, p-Carboxybenzenesulfonyl azide, 2,4-Dimethylbanzolesulfonyl-aizd, p-Ethylbenzenesulfonyl azide, p-butylbanzolesulfonyl azide, p-aminobanzolesulfonyl azide, p-aminobanzolesulfonyl azide hydrochloride, 2-chloro-4-methylbenzenesulfonyl azide, p-phenylbenzenesulfonyl azide, pyridine-3-sulfonyl azide, 2,4-dichlorobenzenesulfonyl azide, p-iodobenzenesulfonyl azide, biphenyl-4,4'-disulfonyl azide, Bis- (3-azidosulfonylphenyl) -sulfen, ethyl-azideacetat, bis- (4-azidosulfonylphenyl) -ether, 1,3,5-Denzoltrisulfonyl-triazid, m-Nitrobenzenesulfonylazid, 2-Naphthalinsulfonylazid-Theohromin-Complex, 2-azidoethylamine, anthraquinem-2-sulfonyl-azide, quinoline-8-sulfonyl-azide, sodium-3-azidopropane-sulfonst, 3-asido-2-propanone oxime, 2-azidocyclooctanone oxime, pentafluorophenyl azide, pentachlorenzenesulfonyl azide, 3-azido-3-methyl-2-butanone oxime, p- (N, N-dimethylamine) -banzolesulfonyl-azide, methyl-o-azidosulfonyl-benzoate, p-acetylbenzenesulfonyl azide, 8-ethoxyquinoline-5-sulfonyl azide, 2,3,5,6-tetramethylbenzenesulfonyl azide, 2,3,4,5-tetramethylbenzenesulfonyl azide, pentamethylbenzenesulfonyl azide, 2,3,4-trimethylbenzenesulfonyl azide, 3,5-di- (trifluoromethyl) -benzenesulfonyl-azide, isoquinoline-5-sulfonyl-azide, 2-azidoacetophenone-oxime-O-acetate, 2-azidoacetophenone oxime O-methyl ether, 2-azidoacetophenone oxime O- (N-ethyl carbamate), 2-azidopinan-3-one oxime, p-methylstryolsulfonyl azide, 2-azidoacetophenone oxime-O- (N-butylcarbamate), 2-azidoacetophenone oxime-O- (N-isopropylcarbamate), 2-azidoacetophenone oxime-O- (N-propylcarbamate), 2-azidoacetophenone-oxime-O- (N-methyloarbamate), 2-azide-2-methylbutyraldehyde-oxime, α-azido-p-xylene, Isosafrole-ß-sulfonyl-azide, 3-picolyl-α-azide, 3-azido-3-methyl-2-butanone-oxime-O- (N-butylcarbamate), 2-azidocyclooctanone-oxime-O- (N-butylcarbamate), 1-Cyclohexensulfonyl-azid 1-Azido-8-hydroxyp-menthan-2-one-oxime, 2-Azido-2-methylbutyraldehyde-oxime-O- (N-butylcarbamate), 2-azidocyclohexanone-oxime-O- (N-butylcarbamate), 2-azido-2-ethylbutyraldehyde-oxime, 2-azidobicyclo [2.2.1] heptan-3-one oxime, 2-azidoacetanilide, d- (azids-p-menth-8-en-2-one oxime), 2-azido-2'-acetonaphthon-oxime, 2-azidoacetohenone-oxime-O- (N-cyclohexylcarbamate), 2-azidoacetophenone semicarbazone, 2-azidopropiophenone oxime, 2-methylisothiazole-4-sulfonyl azide, 2-azidocyclododecanone oxime, 2-azidocycloheptanone oxime, 3-azido-cyclohexene, p-chlorostyrene-ßsulfonyl azide, 1-azido-1-methylcyclexanone oxime, 2-azidobenzothiazole 2-azido-isobutyrophenone oxime, 1-phenylpropene-2-sulfonyl azide, 2 -acetylamino- 4-methyl-thiazol-5-sulfonyl azide, N - (3-Azidopropyl) succinimide, N- (2-Azidcäthyl) -morholin, 5-Indanesulfonylazid, 9-azidotricyclo [5.2.1.02,6] dec-3-en-8-one oxime, 1-azido-8-acetoxyp-menthan-2-one oxime, Isothiazole-4-sulfonyl azide, 2-azido-2-methylvaleraldehyde oxime, N- X 2-azidoethyl) -pyrrolidine, 2-azido-2-phenylethanol, 3-pyridyl-azidomethyl-ketone-oxime, N- (azidomethyl) -phthalimide, 2-Azido-2-ethylhexanol-oxime, N- (2-azidosulfonylethyl) -phthalimide, 2- (2'-naphthyl) -ethensulfonyl-azide and 2-azidoindanone oxime.

2.? Organic azide from the group naphthalene-2,7-disulfonyldiamide, m-fluorobenzenesulfonyl azide, m-chlorobenzenesulfonyl azide, m-trifluoromethylbenzenesulfonyl azide, 2-benzothiazolesulfonyl azide, 3-chloro-4-methylbenzenesulfonyl azide, DL-10-camphorsulfonyl azide, 4-methylnaphthalenesulfonyl azide, p-phenylazobenzenesulfonyl azide, 4-chloro-nitrobenzenesulfonyl azide, 4-chloro-2-nitrobenzenesulfonyl azide, p-trifluoromethylbenzenesulfonyl azide, o-trifluoromethylbenzene sulfonyl azide, 2-chloro-5-trifluoromethylbenzenesulfonyl azide, p-acetoxybenzelsulfonyl azide, 2,4,6-trimethylbansolsulfonyl azide, 2,4,5-trimethylbenzenesulfonyl azide, 2-cyanobensolsulfonyl azide, 6-trifluoromethyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl azide, 6-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-7-sulfonyl azide, p-methylmercaptobenzenesulfonyl azide, p-tert-butylbenzenesulfonyl azide, o-isopropylbenzenesulfonyl azide, 3-carboxy-4-hydroxybenzenesulfonyl azide, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl azide, cyclohexanesulfonyl azide, 3-aside-3H-2,1-benzoxathiol-1,1-dioxide, 2,5-dimethylbenzenesulfonyl azide, thiophene-2-sulfonyl azide, p-Er @ mbangelsulfonyl azide, p-Florbanzolsulfonyl-Azid, 2,4,5-Triahlorbanzolsulfonyl-Azid, p-Carboxybenzenesulfonyl-Azid, 2,4-dimethylbenz @ lsulfonyl azide, p-ethylbanzolesulfonyl azide, 2-chloro-4- @ othylbenzenesuflonyl azide, p-phenylbenzenesulfonyl azide, 2,4-dichlorobenzenesulfonyl azide, p-iodobenzenesulfonyl azide, Bis (3-azidssulfonylphenyl) sulfone, pentafluorophenyl azide, bis (4-azidosulfonylchenyl) ether, Sodium 3-azidopropane sulfonate, 2-azidocyclooctanone @ oxime, @ entachlorobenzenesulfonyl azide, p- (N, N-dimethylamine) -banzole - @@@@@@ azide, methyl-o - @@@ osulfonylbenzoate, 8-ethoxyquinoline-5-sulfonyl-azide, 2,3,5,6-Tetramethylbenzenesulfonyl azide, 2,3,4,5-Tetr @@@ thylbenzenesulfonyl azide, Pantamethylbanzolaulfonyl-azide, 2,3,4-Tramethylbenzenesulfonyl-azide, 3,5-Di- (trifluoromethyl) -benzenesulfonyl-azide, Isoquinoline-5-sulfonyl azide, 2-azidoacetophenone oxime O-acetate, 2-azidoocetophenone oxime O-methyl ether, 2-azidoacetophenone oxime O- (N-ethyl carbamate), p-methylstyrenesulfonyl azide, 2-azidoacetophenone oxime O- (N-butyl carbamate), 2-azidoacetophenone oxime-O- (N-isopropylcarbamate), 2-azidoacetophenone-oxime-O- (N-propylcarbamate), 2-azidoacetophenone-oxime-O- (N-methylcarbamate) d, 2-azido-2-methylbutraldehyde-oxime, Isosafrole-ß-sulfonyl azide, 3-azido-3-methyl -2-butanone-oxime-O- (n-butylcrbamate), 2-azidocyclooctanone oxime-O- (N-butylcarbamate), 1-cyclohexene-sulfonyl-azide, 2-azido-2-methylbutyraldehyde-oxime-O- (N-butylcarbamate), 2-azidocyclohexanone oxime-O- (N-butylcarbamate), 2-azido-2-ethylbutyraldahyd oxime, 2-azidebiocyclo [2.2.1] heptan-3-one oxime, 2-azido-2'-acetonaphthon-oxime, 2-azidoacetophenone-oxime-O- (N-cyclohexylcarbamate), 2-azidoacetophenone semicarbazone, 2-azidopropiophenone oxime, 2-methylisothiazole-4-sulfonyl azide, 2-azidocyclodedscanone oxime, 2-azidocycloheptanone oxime, 3-azidocyclohexone, p-chlorostyrene-ß-sulfonyl azide, 1-azidolymethylcyclohexanone oxime, 2-azidobanzothiazole, 2-azido-isobutyrophenone-exime, 1-phenylpropene-2-sulfonyl azide, 2-acetylamine-4-methylthiazole-5-sulfonyl azide, N- (3-azidopropyl) -suceinimide, N- (2-azidoethyl) morpholine, 5-indanesulfonyl azide, 9-azidotricyclo [5.2.1.02,6] dec-3-en-8-one oxime, 1-azido-8-acetoxy-p-menthan-2-one oxime, isothiazole-4-sulfonyl azide, 2-azido-2-methylvaleraldehyde oxime, N- (2-azidoethyl) pyrrolidine, 3-pyridyl azidomethyl ketone oxime, N (azidomethyl) phthalimide, 2-Azido-2-ethylhexanol-oxime, N- (2-azidosulfonylethyl) -phthalimide, 2- (2'-naphthyl) -ethensulfonyl-azide and 2-azidoindanone oxime.

3.) Process for the production of physiologically effective organic Azides, characterized in that the azide function in the organic part by Treatment of an organic halide with a metal azide and subsequent cleavage of the metal halide and recovery of the organic azide so formed will.

4.) Process for the production of physiologically effective organic Azides, characterized in that an organic hydrazide with more nitrous Acid is converted.

5.) procedure; Claim 3 or 4, characterized in that the organic azide containing the sulfonyl function.