DE1620496C - 1-pyridyl-3,4-dihydroisoquinolines and a process for their preparation - Google Patents
1-pyridyl-3,4-dihydroisoquinolines and a process for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 1-Pyridyl-dihydroisochinoline der allgemeinen FormelThe invention relates to new 1-pyridyl-dihydroisoquinolines the general formula
IaYes
R4-R 4 -
worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Isochinolinring verknüpft ist, R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffoder Chloratom oder die Methylgruppe und R1 und R5 Wasserstoffatome und/oder Methylgruppen bedeuten, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.where the pyridine radical is linked to the isoquinoline ring in the 3- or 4-position, R 1 and R 2 are the same or different and lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, R 3 is a hydrogen or chlorine atom or the methyl group and R 1 and R 5 are hydrogen atoms and / or methyl groups, and a process for their preparation.
Es ist aus Journ. Am. Chem. Soc, 74 (1952), S. 763 bis 765, bekannt, daß bei der Umsetzung von 2-Benzyl-2-propanol mit 3-Cyanpyridin in Gegenwart von Schwefelsäure hei 700C in 71%iger Ausbeute das N-(2-Benzyl-2-propyl)-nicotinsäureamid entsteht. Die Bildung von Dihydroisochinolinen unter diesen Bedingungen blieb bisher auf Umsetzungen von Methyleugenol mit Benzonitrilen beschränkt.It's from Journ. At the. Chem. Soc, 74 (1952), pp 763-765, known that the reaction of 2-benzyl-2-propanol with 3-cyanopyridine in the presence of sulfuric acid hei 70 0 C in 71% yield N- ( 2-Benzyl-2-propyl) nicotinic acid amide is formed. The formation of dihydroisoquinolines under these conditions has so far been limited to the reactions of methyleugenol with benzonitriles.
Um so überraschender muß es erscheinen, daß sich bei Einhaltung bestimmter Bedingungen die 1-Pyridyl-3,4-dihydro-isochinoline der, allgemeinen Formel I in einem Arbeitsgang und in guten Ausbeuten dadurch herstellen lassen, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelIt must appear all the more surprising that, if certain conditions are observed, the 1-pyridyl-3,4-dihydro-isoquinolines der, general formula I in one operation and in good yields as a result can be produced that you have a compound of the general formula
HaHa
X YX Y
worin X und Y entweder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls mit einer Carbonsäure oder einer Sulfonsäure verestert sein kann, oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, mit einem 3- oder 4-Cyanpyridin, das mit einer Methylgruppe substituiert sein kann, in Gegenwart eines sauren Cyclisierungsmittels bei Temperaturen zwischen 85 und 1250C umsetzt.wherein X and Y are either different from one another and represent a hydrogen or chlorine atom or a hydroxyl group, which may optionally be esterified with a carboxylic acid or a sulfonic acid, or together represent a double bond with a 3- or 4-cyanopyridine which is substituted by a methyl group can be, in the presence of an acidic cyclizing agent at temperatures between 85 and 125 0 C.
Als saures Cyclisierungsmittel eignet sich vor allem Schwefelsäure; weiterhin sind auch Phosphorsäure, Bortrifluorid, Methansulfonsäure, Polyphosphorsäure und aromatische Sulfonsäuren brauchbar, jedoch sind die damit erzielbaren Ausbeuten wesentlich niedriger.The most suitable acidic cyclizing agent is Sulfuric acid; furthermore, phosphoric acid, boron trifluoride, methanesulphonic acid, polyphosphoric acid are also used and aromatic sulfonic acids can be used, but the yields that can be achieved with them are significantly lower.
Die Umsetzung führt man vorteilhaft in Anwesenheit eines inerten, höhersiedenden Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch, wie Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen oder Diphenyläther. Die Reaktion läßt sich aber auch ohne Lösungsmittel durchführen.The reaction is advantageously carried out in the presence of an inert, higher-boiling solvent or diluent, such as xylene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, tetrachloroethane, tetrachlorethylene or diphenyl ether. The reaction can also be carried out without solvent a calc.
Folgende Arbeitsweisen haben sich besonders bewährt: Das entsprechende Cyanpyridin oder ein Salz davon, z. B. das Hydrogensulfat, wird vorgelegt und mit einer geeigneten Menge an Schwefelsäure unter Kühlung versetzt. In dieses Gemisch wird die Verbindung der allgemeinen Formel II unter stetem Rühren so eingetragen, daß die Temperatur auf 85 bis 1250C ansteigt. Die Reaktion läßt sich auch so durchführen, daß ein Gemisch aus dem entsprechendenThe following working methods have proven particularly successful: The corresponding cyanopyridine or a salt thereof, e.g. B. the hydrogen sulfate is presented and mixed with a suitable amount of sulfuric acid with cooling. In this mixture, the compound of general formula II is added with constant stirring so that the temperature rises to 85 and 125 0 C. The reaction can also be carried out so that a mixture of the corresponding
ίο Cyanpyridin oder seinen Salzen und einer Verbindung der allgemeinen Formel II vorgelegt wird, gegebenenfalls mäßig erwärmt und dann mit Schwefelsäure unter stetem Rühren versetzt wird, so daß die Temperatur auf 85 bis 125°C ansteigt.ίο cyanopyridine or its salts and a compound of the general formula II is presented, optionally heated moderately and then with sulfuric acid under constant stirring is added so that the temperature rises to 85 to 125.degree.
Würde man bsi niedrigeren Temperaturen als den oben angegebenen arbeiten, so erhielte man Gemische aus Dihydroisochinolinen mit wechselnden Mengen an N-substituierten Pyridin:arbonsäureamiden.If one were to work at temperatures lower than those given above, mixtures would be obtained from dihydroisoquinolines with varying amounts of N-substituted pyridine: arboxamides.
Die zur Umsetzung verwendeten, unter die allge-The ones used for implementation, under the general
ao meine Formel II fallenden Carbinole können, soweit sie noch nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung der entsprec'ienden Ketone, in besonderen Fällen auch der Aldehyde, mit Grignard-Reagenzien erhalten werden. Bei den Carbinolen läßt sich in üblicher Weise die Hydroxylgruppe gegen Halogenatome austauschen, so z. B. durch Behandeln mit Halogenwasserstoff oder Phosphorhalogeniden. So läßt sich aus 2-Methyl-l-phenyl-propanol-(2) das 2-Methyl-2-chIor-l-phenyl-propan (Kp.i„ 86 bis 890C) in guter Ausbeute gewinnen.ao my formula II falling carbinols can, if they are not yet known, according to known methods, e.g. B. by reacting the corresponding ketones, in special cases also the aldehydes, with Grignard reagents. In the case of carbinols, the hydroxyl group can be exchanged for halogen atoms in the usual way; B. by treatment with hydrogen halide or phosphorus halides. So can be prepared from 2-methyl-l-phenyl-propanol (2) the 2-methyl-2-chloro-l-phenyl-propane (Kp.i "86 to 89 0 C) gain in good yield.
Die entsprechenden unter die Formel II fallenden Styrole sind, soweit sie nicht aus der Literatur bekannt sind, durch Wasserabspaltung aus dem Carbinol in üblicher Weise erhältlich, so z. B. /9,/S-Dimethylstyrol (Kp.12 69 bis 70° C) aus 2-Methyl-l-phenylpropanol-(2). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine gute antiphlogistische und antipyretische, ferner auch analgetische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit.The corresponding styrenes falling under the formula II are, if they are not known from the literature, obtainable in the usual way by splitting off water from the carbinol, e.g. B. / 9, / S-dimethylstyrene (b.p. 12 69 to 70 ° C) from 2-methyl-1-phenylpropanol- (2). The compounds of general formula I are new and have valuable pharmacological properties, in particular good anti-inflammatory and antipyretic, and also analgesic, spasmolytic and sedative activity.
Es wurden folgende Substanzen auf ihre antiphlogistische und antipyretische Wirkung untersucht:The following substances were examined for their anti-inflammatory and anti-pyretic effects:
A = 3,3 - Dimethyl - 1 - [pyridyl - (4')] - 3,4 - dihydrochlorid, A = 3,3 - dimethyl - 1 - [pyridyl - (4 ')] - 3,4 - dihydrochloride,
.B = 3'- Äthyl - 3 - methyl - 1 - [pyridyl - (4')]-3,4-dihydro-isochinolin-dihydrochlorid, .B = 3'-ethyl - 3 - methyl - 1 - [pyridyl - (4 ')] - 3,4-dihydro-isoquinoline-dihydrochloride,
C = 3,3 - Diethyl -1 - [pyridyl - (4')] - 3,4 - dihydroisochinolin-dihydrochlorid, C = 3,3 - diethyl -1 - [pyridyl - (4 ')] - 3,4 - dihydroisoquinoline dihydrochloride,
D = 7 - Chlor - 3,3 - diäthyl - 1 - [pyridyl - (4')]-3,4-dihydro-isochinolin-dihydrochlorid, D = 7 - chlorine - 3,3 - diethyl - 1 - [pyridyl - (4 ')] - 3,4-dihydro-isoquinoline-dihydrochloride,
E = 3,3,7 - Trimethyl -1 - [pyridyl - (4')] - 3,4 - dihydro-isochinolin-dihydrochlorid, E = 3,3,7 - trimethyl -1 - [pyridyl - (4 ')] - 3,4 - dihydro-isoquinoline-dihydrochloride,
F = 3,3-Dimethyl - 1 - [pyridyl - (3')] - 3,4 - dihydro-isochinolin-dihydrochlorid F = 3,3-dimethyl - 1 - [pyridyl - (3 ')] - 3,4 - dihydro-isoquinoline dihydrochloride
und mit folgenden bekannten Substanzen unter Berücksichtigung der Toxizitäten verglichen:and compared with the following known substances, taking into account the toxicities:
G = S.S-Dioxo^butyl-l^-diphenyl-pyrazolidin,G = S.S-Dioxo ^ butyl-l ^ -diphenyl-pyrazolidine,
H = (USA.-Patentschrift3 133 926)6,7-Dimethoxy-1 - [2' - (pyridyl - 4") - äthyl] - 3,4 - dihydroisochinolin, H = (US Pat. No. 3,133,926) 6,7-dimethoxy-1 - [2 '- (pyridyl - 4 ") - ethyl] - 3,4 - dihydroisoquinoline,
I = (USA.-Patentschrift3 133 926)6,7-Dimethoxy-1 - [2' - pyridyl - (3") - äthyl] - 3,4 - dihydroisochinolin. I = (U.S. Patent 3,133,926) 6,7-dimethoxy-1 - [2 '- pyridyl - (3 ") - ethyl] - 3,4 - dihydroisoquinoline.
I. Antiphlogistische WirkungI. Anti-inflammatory effect
Als Modellentzündung wurde das Carrageeninödem der Rattenpfote gewählt, wobei nach den Angaben von C. A. W i η t e r und Mitarbeitern im Journ. Pharmacol., 141, S. 369 (1963), 0,05 ml einer lo/?igen Carrageein-Lösung subplantar injiziert wurde. Die zu prüfenden Substanzen wurden oral 1 Stunde vor dem Phlogistikum verabreicht, die ödemstärke wurde 4 Stunden danach gemessen und in Prozent der bei Kontrolltieren ermittelten Schwellung angegeben. Die prozentuale Abnahme der Schwellung im Vergleich zu den Kontrollen ergibt die Schwellungsreduktion. Als Dosis wurden 100 bzw. 50 mg/kg per os verabreicht. The carrageenin edema of the rat paw was chosen as the model inflammation, whereby according to the information from CA W i η ter and coworkers in the Journ. Pharmacol., 141, p. 369 (1963), 0.05 ml of a l o / ? igen carrageein solution was injected subplantar. The substances to be tested were administered orally 1 hour before the phlogistic, the degree of edema was measured 4 hours afterwards and given as a percentage of the swelling determined in control animals. The percentage decrease in swelling compared to the controls gives the swelling reduction. The dose was 100 or 50 mg / kg orally administered.
mg/kgdose
mg / kg
reduktion in %Swelling
reduction in%
Maus in mg/kg
p.O.LD 60 at the
Mouse in mg / kg
pO
* Diese Werte konnten nicht mehr bestimmt werden, da bei dieser Dosierung die Substanzen bereits zu toxisch sind.* These values could no longer be determined because the substances are already too toxic at this dosage.
Aus den angegebenen Daten der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen A bis F hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung dem Phenylbutazon (G) meist überlegen sind bei zum Teil erheblich geringerer Toxizität.From the data given in Table 1 it can be seen that the compounds obtained according to the invention A to F are usually superior to phenylbutazone (G) in terms of their anti-inflammatory effects with significantly lower toxicity in some cases.
Ferner sind die Verbindungen A bis F den in ihrer Struktur ähnlichen Verbindungen H und I, die aus der USA.-Patentschrift 3 133 926 bekanntgeworden sind, sowohl hinsichtlich der antiphlogistischen Wirkung als auch hinsichtlich der Toxizität weit überlegen.Furthermore, the compounds A to F are the compounds H and I, which are similar in structure, from the USA.-Patent 3,133,926 have become known, both with regard to the anti-inflammatory effect as also far superior in terms of toxicity.
II. Antipyretische WirkungII. Antipyretic effect
Die Substanzen A bis G wurden auf temperatursenkende Wirkung an Ratten mit normalen Körpertemperaturen untersucht. Es wurden männliche Tiere vom Stamm FW 49 (eigene Zucht) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 125 g verwendet. Als Dosis wurden jeweils 100 mg/kg i. p. angewandt.Substances A to G were tested for temperature-lowering effects on rats with normal body temperatures examined. There were male animals of strain FW 49 (own breed) with an average Weight of 125 g used. The dose was 100 mg / kg i.p. p. applied.
Die Kontrolle des Verlaufes der Körpertemperatur erfolgte über im Rectum verweilende Thermoelemente mit Hilfe eines in Vio°C geeichten Galvanometers. Die Tiere wurden hierfür teilweise immobilisiert. Die Versuche wurden unter konstanten äußeren Bedingungen durchgeführt (Raumtemperatur 21° C, relative Feuchte 60bis70°/o).The control of the course of the body temperature was carried out by means of thermocouples remaining in the rectum using a galvanometer calibrated in Vio ° C. the Animals were partially immobilized for this. The tests were carried out under constant external conditions carried out (room temperature 21 ° C, relative humidity 60 to 70 ° / o).
Die Rektaltemperatur der normothermen Ratten wurde fortlaufend registriert. Die Substanzapplikation erfolgte erst, nachdem in einer Vorbeobachtungszeit von einer Stunde die Konstanz der Körpertemperatur des einzelnen Tieres gesichert war.The rectal temperature of the normothermic rats was recorded continuously. The substance application only took place after the body temperature had remained constant within a period of one hour of the individual animal was secured.
Nach i. p. Applikationen von 100 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen wurde der Mittelwert der maximalen Temperatursenkung von sechs Tieren pro Dosis ermittelt.After i. p. Applications of 100 mg / kg of the substances to be examined was the mean value of the maximum temperature reduction of six animals per dose was determined.
Nachfolgende Tabelle enthält die berechneten Mittelwerte der maximalen Temperatursenkung:The following table contains the calculated mean values of the maximum temperature decrease:
Aus den in der Tabelle 2 aufgeführten Werten ist ersichtlich, daß die neuen Verbindungen A bis E hinsichtlich ihrer antipyretischen Wirkung der bekannten Substanz G deutlich überlegen sind. Die Substanzen H und I besitzen bei einer Dosierung von 50 mg/kg keine signifikante temperatursenkende Wirkung, eine Dosierung von 100 mg/kg ist nicht mehr möglich, da bei dieser Dosierung die Substanzen schon zu toxisch sind.From the values listed in Table 2 it can be seen that the new compounds A to E with regard to their antipyretic effects are clearly superior to the known substance G. The substances H and I have no significant temperature-lowering effect at a dosage of 50 mg / kg, a dosage of 100 mg / kg is no longer possible, since at this dosage the substances are already too toxic.
III. Akute ToxizitätIII. acute toxicity
Die Bestimmung der akuten Toxizität wurde an Gruppen von je zehn Mäusen (durchschnittliches Gewicht 20 g) pro Dosis durchgeführt. Die Substa zgabe erfolgte oral. Es wurde die Anzahl der innerhalb von 14 Tagen verendeten Tiere ermittelt und hieraus die LD50 berechnet (Werte s. Tabelle 1).The acute toxicity was determined on groups of ten mice (average weight 20 g) per dose. The substance was administered orally. The number of animals which died within 14 days was determined and the LD 50 was calculated from this (values see Table 1).
Im folgenden seien einige Beispiele für die Darstellung neuer l-Pyridyl-3,4-dihydroisochinoline angeführt: Some examples for the preparation of new l-pyridyl-3,4-dihydroisoquinolines are given below:
3,3-Dimethyl-l-[pyridyl-(4')]-3,4-dihydroisochinolin 3,3-Dimethyl-1- [pyridyl- (4 ')] -3,4-dihydroisoquinoline
Zu 20 g 4-Cyanpyridin-hydrogensulfat (F. 137° C) gibt man 35 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Kühlen und 15 ml 0 Dichlorbenzol. Dann fügt man unter Rühren auf einmal 15 g 2-Benzyl-2-propanol zu, wodurch die Temperatur auf 90 bis 95° C ansteigt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, gießt dann auf Eis, schüttelt mit Äther aus und verwirft die Ätherlösung. Aus dem wäßrigen Anteil wird durch Zugabe von Ammoniak das Verfahrensprodukt kristallin abgeschieden. Man kristallisiert aus Essigester um und erhält 21 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 172° C. Das Dihydrochlorid der Base schmilzt bei 258° C.35 ml of concentrated sulfuric acid are added to 20 g of 4-cyanopyridine hydrogen sulfate (mp 137 ° C.) Cool and add 15 ml of 0 dichlorobenzene. Then 15 g of 2-benzyl-2-propanol are added all at once with stirring, whereby the temperature rises to 90 to 95 ° C. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, poured then on ice, shake out with ether and discard the ethereal solution. The aqueous portion becomes through Addition of ammonia separates the process product in crystalline form. It is recrystallized from ethyl acetate and receives 21 g of colorless crystals with a melting point of 172 ° C. The dihydrochloride of the base melts 258 ° C.
Ähnliche Ergebnisse erzielt man bei Verwendung von Xylol, Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen oder Diphenyläther als Lösungsmittel.Similar results are obtained when using xylene, nitrobenzene, tetrachloroethane, tetrachloroethylene or diphenyl ether as a solvent.
B e i sp i e 1 2Eg 1 2
3,3-Dimethyl-l-[pyridyl-(4')]-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-1- [pyridyl- (4 ')] -3,4-dihydro-
isochinolinisoquinoline
Zu 10,4 g 4-Cyanpyridiri gibt man unter guter Kühlung und Rühren langsam 40 ml konzentrierter Schwe-40 ml of concentrated sulfur are slowly added to 10.4 g of 4-Cyanpyridiri with good cooling and stirring.
felsäüre. Dann läßt man unter Rühren 15 g 2-Benzyl-2-propanol so zufließen, daß die Temperatur schnell auf 95° C ansteigt und auf dieser Höhe bleibt. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter, gießt auf Eis, schüttelt mit Äther aus, verwirft die Ätherlösung, macht die wäßrige Lösung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, nimmt das Verfahrensprodukt in Chloroform auf, dampft ein und kristallisiert aus Aceton um. Man erhält 16 g farblpse Kristalle vom Schmelzpunkt 171 bis 172° C.rock acid. 15 g of 2-benzyl-2-propanol are then left with stirring flow in such a way that the temperature rises rapidly to 95 ° C and remains at this level. To When the addition is complete, the mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature, poured onto ice and shaken with ether off, discards the ethereal solution, makes the aqueous solution alkaline by adding sodium hydroxide solution, takes the process product in chloroform, evaporated and recrystallized from acetone. 16 g of colored ropes are obtained Crystals with a melting point of 171 to 172 ° C.
B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3
3,3-Dimethyl-l-[pyridyl-(4')]-3,4-dihydroisochinolin 3,3-Dimethyl-1- [pyridyl- (4 ')] -3,4-dihydroisoquinoline
In ein Gemisch aus 20 g 4-Cyanpyridin-hydrogensulfat, 15 g 2-Benzyl-2-propanol und 15 ml Xylol trägt man unter starkem Rühren 35 ml konzentrierte Schwefelsäure schnell ein, so daß die Temperatur auf etwa 900C ansteigt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Die Ausbeute an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 171 bis 172° C beträgt 17 g.In a mixture of 20 g of 4-cyanopyridine-hydrogen sulfate, 15 g of 2-benzyl-2-propanol and 15 ml of xylene to wear under vigorous stirring 35 ml of concentrated sulfuric acid rapidly, so that the temperature rises to about 90 0 C. After 3 hours of stirring at room temperature, as indicated in Example 1, worked up. The yield of colorless crystals with a melting point of 171 to 172 ° C. is 17 g.
3,3-Dimethyl-l-[pyridyl-(4')]-3,4-dihydroisochinolin 3,3-Dimethyl-1- [pyridyl- (4 ')] -3,4-dihydroisoquinoline
3,3-Dimethyl-l-[pyridyl-(4')]-3,4-dihydroisochinolin 3,3-Dimethyl-1- [pyridyl- (4 ')] -3,4-dihydroisoquinoline
spiel 2 angegeben, auf. Man erhält 14 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 171 bis 172° C.game 2 indicated on. 14 g of colorless crystals with a melting point of 171 to 172 ° C. are obtained.
B e i sp i el 7Example 7
3,3-Dimethyl-l-[pyridyl-(3')-3,4-dihydroisochinolin 3,3-Dimethyl-1- [pyridyl- (3 ') -3,4-dihydroisoquinoline
Man tropft unter Kühlung und Rühren in eine Lösung von 10,4 g 3-Cyanpyridin in 30 ml o-Dichlorbenzol bei einer Temperatur von 0 bis 10° C 40 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Nach beendeter Zugabe setzt man unter Rühren 15 g 2-Benzyl-2-propanol auf einmal zu, wodurch die Temperatur auf etwa 90° C ansteigt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Man erhält ein Öl vom Kp.„,05 124°C, welches erstarrt und aus Benzin Kristalle vom Schmelzpunkt 95 bis 970C liefert, in einer Ausbeute von 17 g.40 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise with cooling and stirring to a solution of 10.4 g of 3-cyanopyridine in 30 ml of o-dichlorobenzene at a temperature of 0 to 10 ° C. When the addition is complete, 15 g of 2-benzyl-2-propanol are added all at once with stirring, as a result of which the temperature rises to about 90.degree. The further work-up takes place as indicated in Example 1. To obtain an oil, bp. ".05 124 ° C which solidifies and provides from gasoline crystals of melting point 95 to 97 0 C, in a yield of 17 g.
Das mittels ätherischer Salzsäure gefällte farblose Dihydrochlorid schmilzt nach dem Behandeln mit Essigester—Isopropanol bei 220° C unter Zersetzung.The colorless dihydrochloride precipitated by means of ethereal hydrochloric acid melts with the treatment Ethyl acetate-isopropanol at 220 ° C with decomposition.
3,3-Dimethyl-l-[pyridyl-(4')]-3,4-dihydroisochinolin 3,3-Dimethyl-1- [pyridyl- (4 ')] -3,4-dihydroisoquinoline
' Man versetzt 5,2 g 4-Cyanpyridin bei einer Temperatur unter 10° C mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und gibt dann unter Rühren auf einmal 7 g β,β-Dimethylstyrol (Kp.12 69 bis 700C) zu, wodurch die Temperatur auf etwa 90° C ansteigt! Man rührt noch 2 Stunden weiter und arbeitet, wie im Beispiel 1 angegeben, auf. Die Ausbeute beträgt 8 g, der Schmelzpunkt 172° C.'Is added 5.2 g of 4-cyanopyridine at a temperature below 10 ° C with 20 ml concentrated sulfuric acid and are then at once with stirring 7 g of β, β-dimethylstyrene (Kp. 12 69-70 0 C), whereby the Temperature rises to around 90 ° C! The mixture is stirred for a further 2 hours and worked up as indicated in Example 1. The yield is 8 g, the melting point 172 ° C.
4545
■Zu der Lösung von 10 g 4-Cyanpyridin-hydrogensulfat in 20 ml kalter konzentrierter Schwefelsäure gibt man auf einmal 9 g 2-Methyl-2-chlor-l-phenyI-propan (Kp.lo 86 bis 89° C), wobei Chlorwasserstoff entweicht. Nach 3stündigem Rühren arbeitet man, wie im Beispiel 2 angegeben, auf; Ausbeute 8 g.■ To the solution of 10 g of 4-cyanopyridine hydrogen sulfate in 20 ml of cold concentrated sulfuric acid is added at once 9 g of 2-methyl-2-chloro-l-phenyl-propane (Kp. Lo 86 to 89 ° C), whereby hydrogen chloride escapes. After stirring for 3 hours, the work is carried out as indicated in Example 2; Yield 8g.
5555
6060
Unter Kühlung und Rühren versetzt man 10,4 g 4-Cyanpyridin bei 0 bis 10° C tropfenweise mit 40 ml konzentrierter Schwefelsäure. Dann gibt man unter Rühren 15 g 2-Methyl-l-phenyl-l-propanol (Kp.12 99 bis 100°C) auf einmal zu, wodurch die Temperatur schnell auf 95°C ansteigt. Nun rührt man noch 3 Stunden bei Raumtemperatur und arbeitet, wie im BeiWhile cooling and stirring, 40 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise to 10.4 g of 4-cyanopyridine at 0 to 10 ° C. Is then added with stirring 15 g of 2-methyl-l-phenyl-l-propanol (bp. 12 99 to 100 ° C) at once, increases rapidly to 95 ° C whereby the temperature. The mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and worked as in the case
3,3-Dimethyl-l-[pyridyl-(4')]-3,4-dihydroisochinolin 3,3-Dimethyl-1- [pyridyl- (4 ')] -3,4-dihydroisoquinoline
a) Zu 5,2 g 4-Cyanpyridin in 10 ml o-Dichlorbenzol tropft man unter Rühren 20 ml Methanolsulfonsäure, gibt 7,5 g 2-Benzyl-2-propanol auf einmal zu, erhitzt 1 Stunde bei 85° C und arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170 bis 171°C.a) To 5.2 g of 4-cyanopyridine in 10 ml of o-dichlorobenzene is added dropwise with stirring 20 ml of methanol sulfonic acid, are 7.5 g of 2-benzyl-2-propanol at once, heated for 1 hour at 85 ° C and works as in Example 1 described on. 5 g of colorless crystals with a melting point of 170 to 171 ° C. are obtained.
b) Man arbeitet wie vorstehend beschrieben und nimmt an Stelle der Methansulfonsäure 20 ml Bortrifluoridäthylätheiat als Kondensationsmittel, erhitzt 3 Stunden auf 85 bis 900C. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Ausbeute: 4 g.b) The procedure is as described above and instead of the methanesulfonic acid, 20 ml of boron trifluoride ethyl ether is used as the condensing agent, and the mixture is heated to 85 to 90 ° C. for 3 hours. Yield: 4 g.
c) 5,2 g 4-Cyanpyridin in 50 ml o-Dichlorbenzol erhitzt man mit 7,5 g 2-Benzyl-2-propanol und 100 g Polyphosphorsäure 5 Stunden unter Rühren aufc) 5.2 g of 4-cyanopyridine in 50 ml of o-dichlorobenzene are heated with 7.5 g of 2-benzyl-2-propanol and 100 g Polyphosphoric acid for 5 hours with stirring
. 85 bis 1000C. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2 angegeben. Man erhält 6,5 g Kristalle vom Schmelzpunkt 172° C.. 85 to 100 ° C. Working up is carried out as indicated in Example 2. 6.5 g of crystals with a melting point of 172 ° C. are obtained.
Verwendet man 100 g Polyphosphatester (hergestellt nach Schramm und Mitarbeitern, Angew. Chemie, Bd. 74, S. 55 [1962]) an Stelle der Phosphorsäure, so beträgt die Ausbeute 2 g.If 100 g of polyphosphate ester (prepared according to Schramm and coworkers, Angew. Chemie, Vol. 74, p. 55 [1962]) instead of phosphoric acid, the yield is 2 g.
d) Man erhitzt 10,4 g 4-Cyanpyridin in 30 ml o-Dichlorbenzol mit 15 g 2-Benzyl-2-propanol und 50 g 100°/0iger Phosphorsäure (aus Phosphorpentoxid mit der berechneten Menge Wasser) unter Rühren 14 Stunden im ölbad von 1050C. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Ausbeute: 8,5 g Kristalle vom Schmelzpunkt 171 bis 172° C.d) The mixture was heated, 10.4 g of 4-cyanopyridine in 30 ml of o-dichlorobenzene with 15 g of 2-benzyl-2-propanol and 50 g of 100 ° / 0 phosphoric acid (from phosphorus pentoxide with the calculated amount of water) with stirring for 14 hours in oil bath of 105 0 C. The work-up is carried out as indicated in example. 1 Yield: 8.5 g of crystals with a melting point of 171 to 172 ° C.
e) 10,4 g 4-Cyanpyridin versetzt man mit 68 g wasserfreiem Zinkchlorid, 30 g Eisessig und einigen Tropfen Schwefelsäure, gibt 15 g 2-Benzyl-2-propanol zu und erhitzt unter Rühren 12 Stunden im ölbad von 105°C. Die Aufarbeitung er-e) 10.4 g of 4-cyanopyridine are mixed with 68 g of anhydrous zinc chloride, 30 g of glacial acetic acid and a few drops of sulfuric acid gives 15 g of 2-benzyl-2-propanol and heated with stirring in an oil bath at 105 ° C for 12 hours. The work-up
folgt wie im Beispiel 1 angegeben. Man erhält 4 g Kristalle vom Schmelzpunkt 170°C.follows as given in Example 1. 4 g of crystals with a melting point of 170 ° C. are obtained.
3,3-Dimethyl-l-[pyridyl-(4')]-3,4-dihydroisochinolin 3,3-Dimethyl-1- [pyridyl- (4 ')] -3,4-dihydroisoquinoline
Zu 20,8 g 4-Cyanpyridin in 60 ml Xylol tropft man20.8 g of 4-cyanopyridine in 60 ml of xylene are added dropwise
unter Kühlung 40 ml konzentrierte Schwefelsäure. io 90°/0 der Theorie.40 ml of concentrated sulfuric acid with cooling. io 90 ° / 0 of theory.
Dann gibt man, ohne zu kühlen, unter Rühren 36 g 2-Benzyl-2-propanol-acetat auf einmal zu und erwärmt noch 2 Stunden auf 850C. Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben auf, wobei man 20 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 171 bis 1720C erhält.Then, without cooling, 36 g of 2-benzyl-2-propanol acetate are added all at once with stirring and the mixture is heated to 85 ° C. for a further 2 hours Melting point 171 to 172 0 C is obtained.
In derselben Weise, wie im Beispiel 1 oder 2 angegeben, wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die Ausbeuten waren gut bis sehr gut und lagen zwischen 40 und überIn the same manner as in Example 1 or 2, those shown in the table below were made Connections made. The yields were good to very good and were between 40 and over
(Stellungdin
(Position
109 524/382109 524/382
Claims (4)
χ γI 1
χ γ
Family
ID=
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