DE1620316B

DE1620316B - 3-phenylisoxazote compounds and their preparation

Info

Publication number: DE1620316B
Authority: DE
Inventors: Hideo Kyoto; Adachi Ikuo; Kido Ryonosuke; Toyonaka; Hirose Katsumi Nishino; Kano (Japan)
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd

Description

N—A—CHAFTER

IlIl

N—A—C-N — A — C-

R OH in der A, R und R₁ die gleichen Bedeutungen wie obenR OH in which A, R and R _{1 have} the same meanings as above

angegeben besitzen, mit einem komplexen Metallhydrid in an sich bekannter Weise in einem inertenhave indicated, with a complex metal hydride in a manner known per se in an inert

in der A eine geradkettige oder verzweigte nieder- 15 Lösungsmittel hergestellt werden.in which A a straight-chain or branched low-15 solvent can be produced.

molekulare Alkylengruppe und R und R₁, die unter- Beispiele für die als Ausgangsmaterial verwendetenmolecular alkylene group and R and R ₁ , the sub-examples of those used as the starting material

einander gleich oderequal to each other or

verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Azacycloheptyl-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Salze.can be different, hydrogen atoms or low molecular weight alkyl groups or together with the nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidino, piperidino, Azacycloheptyl, piperazino, morpholino or thiomorpholino group, and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts.

2. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II2. Process for the preparation of isoxazole compounds according to claim 1, characterized in that that a compound of the general formula II

~N—A—C-~ N — A — C-

IIII

Aminoalkanoylisoxazolverbindungen der allgemeinen Formel ΓΓ sindAminoalkanoylisoxazole compounds of the general formula ΓΓ are

3-Phenyl-5-dimethylaminoacetylisoxazol,
S-Phenyl-S-diäthylaminoacetylisoxazol,
S-Phenyl-S-piperidinoacetylisoxazol,
3-Phenyl-5-morpholinoacetylisoxazol,
S-Phenyl-S-thiomorpholinoacetylisoxazol,
S-Phenyl-S-pyrrolidinoacetylisoxazol,
3-Phenyl-5-(2-dimethylaminopropionyl)-isoxazol, 3-Phenyl-5-(2-diäthylaminopropionyl)-isoxazol, 3-Phenyl-5-(3-morpholinopropionyI)-isoxazol,
3-Phenyl-5-(4-dimethylaminobutyryl)-isoxazol, 3-PhenyI-5-(4-diäthylaminobutyryl)-isoxazol,
3-Phenyl-5-(4-dibutylaminobutyryl)-isoxazol und 3- Phenyl-5-(4-pyrrolidinobutyryl j-isoxazol.3-phenyl-5-dimethylaminoacetylisoxazole,
S-phenyl-S-diethylaminoacetylisoxazole,
S-phenyl-S-piperidinoacetylisoxazole,
3-phenyl-5-morpholinoacetylisoxazole,
S-phenyl-S-thiomorpholinoacetylisoxazole,
S-phenyl-S-pyrrolidinoacetylisoxazole,
3-phenyl-5- (2-dimethylaminopropionyl) -isoxazole, 3-phenyl-5- (2-diethylaminopropionyl) -isoxazole, 3-phenyl-5- (3-morpholinopropionyl) -isoxazole,
3-phenyl-5- (4-dimethylaminobutyryl) -isoxazole, 3-phenyl-5- (4-diethylaminobutyryl) -isoxazole,
3-phenyl-5- (4-dibutylaminobutyryl) -isoxazole and 3-phenyl-5- (4-pyrrolidinobutyryl j-isoxazole.

Die erfindungsgemäße Reduktion der Aminoalkanoylisoxazolverbindungen der allgemeinen Fcr-The inventive reduction of the aminoalkanoylisoxazole compounds the general Fcr

mel II mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel kann in einem weiten Temperaturbereich von Zimmertemperatur (10 bis 30° C) bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Als inertes Lösungsmittel, das als Reaktionsmedium dient, kann man beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, wäßrige Alkanole oder Alkanole je nach der Reaktivität der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminoalkanoylisoxazolverbindung und des Reduktionsmittels wählen.mel II with a complex metal hydride, e.g. B. lithium aluminum hydride, Lithium borohydride, sodium borohydride or potassium borohydride, in an inert solvent, can be used over a wide temperature range carried out from room temperature (10 to 30 ° C) to the reflux temperature of the solvent will. The inert solvent used as the reaction medium can be, for example, ether, tetrahydrofuran, Dioxane, water, aqueous alkanols or alkanols depending on the reactivity of the starting material Select the aminoalkanoylisoxazole compound and the reducing agent used.

Die 3-Phenylisoxazolverbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Salze übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung der Base mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Kohlen-. Essig-. Propion-, Zitronen-. Wein-, Bernstein-. Salicyl-, Benzoe- oder Palmitinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Äther. Benzol oder Toluol. Dabei entstehen die entsprechenden Hydrochloride, Hydrobromide. Hydrojodide, Sulfate, Carbonate, Acetate, Propionate. Citrate, Tartrate, Succi· nate, Salicylate, Benzoate oder Palmitale.The 3-phenylisoxazole compounds of the general Formula I can be converted into their salts, for example by treating the base with a Acid, e.g. B. hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfur, carbon. Vinegar-. Propionic, Lemons-. Wine, amber. Salicylic, benzoic or palmitic acid in a suitable solvent, z. B. water, methanol, ethanol, ether. Benzene or toluene. This creates the corresponding hydrochlorides, Hydrobromides. Hydroiodides, sulfates, carbonates, acetates, propionates. Citrate, Tartrate, Succi nate, salicylates, benzoates or palmitals.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Isoxazoiverbin-The isoxazoiverbin-

der A eine geradkettige oder verzweigte nieder- 60 düngen (1) und nicht toxische Salze davon sind als molekulare Alkylengruppe bedeutet und R und R₁, Antipyretica, Analgetica, Hustenmittel und entzün-the A is a straight-chain or branched low- 60 fertilize (1) and non-toxic salts thereof are as a molecular alkylene group and R and R ₁ , antipyretic, analgesic, cough suppressants and inflammatory

in der A, R und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert.in which A, R and R _{1 have} the meaning given above, reduced in a manner known per se with a complex metal hydride in an inert solvent.

3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.3. Pharmaceutical preparation consisting of a compound of general formula I together with the usual auxiliary and carrier materials.

4545

Die Erfindung betrifft Isoxazolverbindungen der allgemeinen FormelThe invention relates to isoxazole compounds of the general formula

R,R,

N—A—CHAFTER

/ I / I

OHOH

die untereinander gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgrup-. pen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Azacycloheptyl-, Piperazino-, Morpholino- od ;r Thiomorpholinogruppe darstellen, und ihre pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Salze.which can be the same or different from one another, hydrogen atoms or low molecular weight alkyl groups. pen or together with the nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidino, piperidino, Azacycloheptyl, piperazino, morpholino or thiomorpholino group represent, and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts.

dungshemmende Mittel von Bedeutung. Sie können in verschiedenen üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, die z. B. aus einer wirksamen Einzeldosis der erfindungsgemäß erhältlichen aktiven Verbindungen und einem größereren Teil eines üblichen Trägers bestehen können.antifouling agents of importance. They can be administered in various common dosage forms be, for example orally in the form of tablets, e.g. B. from an effective single dose of the active compounds obtainable according to the invention and a greater part of a conventional one Carrier can exist.

VersuchsberichtTest report

Verschiedene 3-Phenylisoxazolverbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf ihre Toxizität und Aktivität geprüft und mit der bekannten Verwendung Oxolamin*) verglichen. Es wurden folgende Testmethoden angewandt:Various 3-phenylisoxazole compounds from general formula I have been tested for toxicity and activity and with the known use Oxolamine *) compared. The following test methods were used:

Die Toxizität wurde durch subcutanc Verabreichung an je 10 DS-Mäuse (15 bis 17 g, männlich und weiblich) bestimmt (Bliss, Amn.Appl. BioL 22, 1935, S. 134 bis 307, J.H. Nordine und P. E. S i e g 1 e r, Animal and clinical pharmacologic technique in drug eraluation. \ ear Book Medical Publishers Inc., 1964, S. 36 bib 54).The toxicity was determined by subcutaneous administration to 10 DS mice (15 to 17 g, male and female) determined (Bliss, Amn.Appl. BioL 22, 1935, pp. 134-307, J.H. Nordine and P. E. S i e g 1 e r, Animal and clinical pharmacologic technique in drug eraluation. \ ear Book Medical Publishers Inc., 1964, p. 36 bib 54).

2. Die aniipyretische Aktivität ist als Verminderung der Körpertemperatur von Mäusen bei subcutaner Verabreichung der Testverbindung an je 8 DS-Mäuse (15 bis 17 g männlich und weiblich) in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht anoegeben (A.W. Lessin et al, Brit. Journal Pharmacol, 12, 1957, S. 245 bis 250).2. The aniipyretic activity is as diminution the body temperature of mice when the test compound was administered subcutaneously to each 8 DS mice (15 to 17 g male and female) were given a dose of 100 mg / kg body weight (A.W. Lessin et al, Brit. Journal Pharmacol, 12, 1957, pp. 245 to 250).

3. Die analgetische Aktivität wurde nach der modifizierten Methode von Haffner durch subcutane Verabreichung an je 10 DS-Mäuse (15 bis 17 g, männlich und weiblich) ermittelt (H. Ogawa, Folia Pharmacologica Jap., 54, 1958, S. 195 bis 208, Bliss, Arnn. Appl. BioL, 22, 1935, S. 134 bis 307).3. The analgesic activity was modified according to the Haffner's method by subcutaneous administration to 10 DS mice (15 to 17 g, male and female) determined (H. Ogawa, Folia Pharmacologica Jap., 54, 1958, pp. 195 to 208, Bliss, Arnn. Appl. BioL, 22, 1935, pp. 134 to 307).

4. Die antiinflammatorische Aktivität ist als Inhibierung von (durch 37%ige wäßrige Formaldehydlösung erzeugten) Ödemen in % bei subcutaner Verabreichung der Testverbindung an je 8 Wistar-Ratten (150 bis 160 g, weiblich) in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht angegeben (A. Uda, Folia Pharmacologica Jap., 56, 1960, S. 1151 bis 1163, S. .1249 bis 1262).4. The anti-inflammatory activity is expressed as an inhibition of (by 37% aqueous formaldehyde solution generated) edema in% with subcutaneous administration of the test compound to each 8 Wistar rats (150 to 160 g, female) were given a dose of 100 mg / kg body weight (A. Uda, Folia Pharmacologica Jap., 56, 1960, pp. 1151 to 1163, pp. 1249 to 1262).

5. Die antitussive Aktivität wurde durch subcutane Verabreichung an je 15 Meerschweinchen (300 bis 400 g, männlich und weiblich) bestimmt und ist als mittlere wirksame Dosis (ED₅₀) gegen durch Ammoniakgas verursachtes Keuchen angegeben (C. Λ. W i η t e r et al, Journal Pharmacol. Ex. Thcrap. 112, 1954, S. 99 bis 108).5. The antitussive activity was determined by subcutaneous administration to 15 guinea pigs each (300 to 400 g, male and female) and is given as the mean effective dose (ED ₅₀ ) against wheezing caused by ammonia gas (C. Λ. W i η ter et al, Journal Pharmacol. Ex. Thcrap. 112, 1954, pp. 99-108).

Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:The results are shown in the following table:

^NN — A — CH-1 /^N
/ I ^xo^x ^N N - A - CH-1 / ^N
/ I ^x o ^x Salzsalt Akute Toxizität,Acute toxicity,
Maus (s.c.)Mouse (s.c.)
LD₅₀ LD ₅₀ Anti-anti-
pyretischepyretic
Aktivität,Activity,
Maus (s.c.)Mouse (s.c.) Anaige-Anaige-
tischetables
Aktivität,Activity,
Maus (s.c)Mouse (s.c)
ED₅₀ ED ₅₀ Antiinflam-Anti-inflammatory
matorischematorial
Aktivität,Activity,
Ratte (s.c.)Rat (s.c.) AntitussiveAntitussive
Aktivität,Activity,
Meersea
schweinchenpiggy
(s. c.) ED₅₀ (sc) ED ₅₀ (mg/kg)(mg / kg)
1)1) °C° C
2)2) (mg/kg)(mg / kg)
3)3) %%
(100 mg/kg)(100 mg / kg)
4)4) (mg/kg)(mg / kg)
5)5) R₁ OHR ₁ OH HClHCl 400 bis 600400 to 600 -7,70-7.70 3737 44,344.3 30,8830.88 -CHCH₂N^)-CHCH ₂ N ^) HClHCl 800 his 1000800 to 1000 -4,82-4.82 6868 26,226.2 65,065.0 OHOH -CHCH^N 0-CHCH ^ N 0 HClHCl 800 bis 1000800 to 1000 -3,70-3.70 134134 39,539.5 65,065.0 OHOH -CHCH₂N O-CHCH ₂ NO HClHCl 400 bis 500400 to 500 -3,70-3.70 6363 (50 mg/kg)
39,7(50 mg / kg)
39.7 45,0445.04 OHOH HCIHCI 600 bis 800600 to 800 -3,24-3.24 159159 30,130.1 65,065.0 1
( 1
( :hch₂ch₂n^~N
DH: hch ₂ ch ₂ n ^ ~ N
DH CitratCitrate 775775 -0,46-0.46 131131 6,86.8 43,243.2 -CHCH₂CH₂N(CH₃),-CHCH ₂ CH ₂ N (CH ₃ ), C₆H₈O₇ C ₆ H ₈ O ₇ OHOH OxolaminOxolamine Οτ-jf /^ Οτ-jf / ^ \_Q)- CH₂CH₂N^ \ _Q ) - CH ₂ CH ₂ N ^ V₂H₅ V ₂ H ₅

*\ Von der WHO vorgeschlagenes Freizeichen. * \ Dial tone proposed by the WHO.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. Gewichtsteile stehen zu Volumteilen im gleichen Verhältnis wie Gramm zu Milliliter.The invention is illustrated in more detail by the following examples. Parts by weight are related to parts by volume in the same proportion as grams to milliliters.

example 1

OHOH

Eine Lösung von 20,0 Gewichtsteilen 3-Phenyl-5-piperidinoacetyl:soxazol in 800 Volumteilen wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,33 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 500 Volumteilen wasserfreiem Äthanol und unter Rühren bei Zimmertemperatur (10 bis 30⁰C) versetzt. Die erhaltene Mischung wird 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und arter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,2 Gewichtsteile 3-Phenyl-5-(2-piperidino-l-hydroxyäthyl)-isoxazol-hydrochlorid in Form farbloser Prismen, Fp. 229,5 bis 230,5°C.A solution of 20.0 parts by weight of 3-phenyl-5-piperidinoacetyl: soxazol anhydrous in 800 parts by volume of ethanol is added dropwise a solution of 1.33 parts by weight of sodium borohydride in 500 parts by volume of anhydrous ethanol and stirring at room temperature (10 to 30 ⁰ C) . The mixture obtained is stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. After cooling, the reaction mixture is acidified with 10% hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue is mixed with water, made alkaline with 10% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated. The residue is dissolved in ethanol and treated with ethanolic hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. 3.2 parts by weight of 3-phenyl-5- (2-piperidino-1-hydroxyethyl) isoxazole hydrochloride in the form of colorless prisms, melting point 229.5 ° to 230.5 ° C. are obtained.

Analyse für C₁₆H₂₀O₂N₂ · HCl:Analysis for C ₁₆ H ₂₀ O ₂ N ₂ HCl:

Berechnet ... C 62,23, H 6.81. N 9,0; gefunden .... C 62,41, H 6.96. N 9.12.Calculated ... C 62.23, H 6.81. N 9.0; found .... C 62.41, H 6.96. N 9.12.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel, 3-PhenyI-5-piperidinoacetylisoxazol, wird folgendermaßen hergestellt: Man setzt S-Phenyl-S-chlorcarbonylisoxazol mit Diazomethan in Äther bei Zimmertemperatur um, läßt das erhaltene S-Phenyl-S-diazoacetvlisoxazol mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform bei Zimmertemperatur reagieren und setzt das erhaltene S-Phenyl-S-chloracetylisoxazol mit Piperidin in Benzol bei Zimmertemperatur um. 3-PhenyI-5-piperidinoacetylisoxazol wird in farblosen Prismen, Fp. 223,5 bis 225°C erhalten. IR >> ί^Ί 1710cm"¹ (HCl-SaIz), UVALV" 240 πΐμ (log f 4,25).The starting material for this example, 3-phenyl-5-piperidinoacetylisoxazole, is prepared as follows: S-phenyl-S-chlorocarbonylisoxazole is reacted with diazomethane in ether at room temperature, the S-phenyl-S-diazoacetylisoxazole obtained is left with dry hydrogen chloride in chloroform react at room temperature and converts the S-phenyl-S-chloroacetylisoxazole obtained with piperidine in benzene at room temperature. 3-PhenyI-5-piperidinoacetylisoxazole is obtained in colorless prisms, melting point 223.5 to 225.degree. IR >> ί ^ Ί 1710cm " ¹ (HCl salt), UVALV" 240 πΐμ (log f 4.25).

Example 2

O NCH,C-O NCH, C-

OHOH

Eine Lösung aus 47 Gewichtsteilen 3-Phenyl-5-morpholinoacetylisoxazol in 2500 Volumteilen wasser-A solution of 47 parts by weight of 3-phenyl-5-morpholinoacetylisoxazole in 2500 parts by volume water

freiem Äthanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 500 Volumteilen wasserfreiem Äthanol unter Rühren bei Zimmertemperatur (10 bis 30⁰C) versetzt. Man läßt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei 5O⁰C rühren.free ethanol is added dropwise a solution of 2 parts by weight of sodium borohydride in 500 parts by volume of anhydrous ethanol under stirring at room temperature (10 to 30 ⁰ C). The resulting mixture was allowed to stir for 30 minutes at 5O ⁰ C.

Nach Abkühlen säuert man die Reaktionsmischung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure an und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.After cooling, the reaction mixture is acidified with 10% hydrochloric acid and concentrated reduced pressure. The residue is mixed with water, with 10% sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with chloroform.

Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisieren ties Rückstands aus Äihanol erhält man 18 Gewichtsteile 3-Phenyl-5-(2-morpholino-l-hydroxyäthyl)-isoxazol als farblose Plättchen, Fp. 119 bis 120°C.The chloroform extract is washed with water, dried over anhydrous potassium carbonate and constricted. After recrystallization of the residue from ethanol, 18 parts by weight of 3-phenyl-5- (2-morpholino-1-hydroxyethyl) isoxazole are obtained as colorless flakes, melting point 119 to 120 ° C.

Analyse Tür C₁₅H₁₈O₃N₁:Analysis door C ₁₅ H ₁₈ O ₃ N ₁ :

Berechnet ... C 65.67, H 6,61, N 10.21:
gefundc C 65,69, H 6,83, N 10.38.Calculated ... C 65.67, H 6.61, N 10.21:
Found C 65.69, H 6.83, N 10.38.

Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen, Fp. 210 bis 211,5 "C.The hydrochloride recrystallized from ethanol consists of colorless platelets, m.p. 210 to 211.5 "C.

Analyse für Cj₅H₁₈O₃N₂ · HCl:Analysis for Cj ₅ H ₁₈ O ₃ N ₂ HCl:

Berechnet ... C 57,97. H 6,12. N 9.02;
gefunden .... C 58,08, H 6,36, N 9.07.Calculated ... C 57.97. H 6.12. N 9.02;
found .... C 58.08, H 6.36, N 9.07.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel, 3-Phenyl-5-morpholinoacetylisoxazol, wird folgendermaßen hergestellt: Man läßt S-Phenyl-S-chlorcarbonylisoxazol mit Diazomethan in Äther bei Zimmertemperatur reagieren, setzt das erhaltene S-Phenyl-S-diazoacetylisoxazol mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform bei Zimmertemperatur und dann das dabei gebildete S-Phenyl-S-chloracetylisoxazol mit Piperidin in Benzol bei Zimmertemperatur um. 3-Phenyl-5-morpholinoacetylisoxazol wird in hellgelben Prismen. Fp. 137 bis 138°C erhalten. IRy ^"J°i 1704 cm"¹. UV λ™" 240m,x (log _t 4,25).The starting material for this example, 3-phenyl-5-morpholinoacetylisoxazole, is prepared as follows: S-phenyl-S-chlorocarbonylisoxazole is allowed to react with diazomethane in ether at room temperature, the resulting S-phenyl-S-diazoacetylisoxazole is treated with dry hydrogen chloride in chloroform at room temperature and then the resulting S-phenyl-S-chloroacetylisoxazole with piperidine in benzene at room temperature. 3-Phenyl-5-morpholinoacetylisoxazole comes in light yellow prisms. Mp 137-138 ° C obtained. IRy ^ "J ° i 1704 cm" ¹ . UV λ ™ " 240m, x (log _t 4.25).

Example 3

CHCH

Eine Lösung von 56 Gewichtstellen 3-Phenyl-A solution of 56 weight points 3-phenyl-

5-(3-dimethylaminopropionyl)-isoxazol in 800 Volumteilen wasserfreiem Äthannl verset7t man hri 7\tnmpr. 5- (3-dimethylaminopropionyl) -isoxazole in 800 parts by volume of anhydrous ethanol is mixed with 7 \ tnmpr.

temperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,7 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 80 Volumteilen wasserfreiem Äthanol und rührt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei 50° C. Durch Behandlung der Reaktionsmischung wie im Beispiel 2 erhält man 28 Gewichtsteile 3-Phenyl-5-(3-dimethylamino-l-hydroxypropyl)-isoxazol als farblose Prismen, Fp. 88,5 bis 9O⁰C (aus Petroläther).temperature with stirring dropwise with a solution of 2.7 parts by weight of sodium borohydride in 80 parts by volume of anhydrous ethanol and the mixture obtained is stirred for 30 minutes at 50 ° C. By treating the reaction mixture as in Example 2, 28 parts by weight of 3-phenyl-5- (3 dimethylamino-l-hydroxypropyl) isoxazole as colorless prisms, mp. 88.5 to 9O ⁰ C (from petroleum ether).

Analyse für C₁₄H₁₈O₂N₂:
Berechnet ... C68,29, H7,32, N 11,38;
gefunden .... C 68,09, H 7,60, N 11,00.Analysis for C ₁₄ H ₁₈ O ₂ N ₂ :
Calculated ... C68.29, H7.32, N 11.38;
found .... C 68.09, H 7.60, N 11.00.

Das Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus einer Äthanol-Äther-Mischung in Form farbloser Plättchen, Fp. 145 bis 147⁰C erhalten.The hydrochloride is obtained in the form of colorless platelets, melting point 145 to 147 ^° C., by recrystallization from an ethanol-ether mixture.

Analyse für C₁₄H₁₈O₂N₂ · HCl:Analysis for C ₁₄ H ₁₈ O ₂ N ₂ HCl:

Berechnet ... C 59,47, H 6,73, N 9,91;
gefunden .... C 59,60, H 6,95, N 10,21.Calculated ... C 59.47, H 6.73, N 9.91;
found .... C 59.60, H 6.95, N 10.21.

Das für dieses Beispiel verwendete Ausgangsmaterial 3-Phenyl-5-(3-dimethylaminopropionyl)-isoxazol wird durch Umsetzung von 3-Phenyl-5-acetylisoxazol mit Formaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid in chlorwasserstoffsäurehaltigem Dioxan unter Rückfluß hergestellt 3-Phenyl-5-(3-dimethylaminopropionyl)-isoxazol wird als ölige Substanz (keine physikalischen Daten bestimmbar) erhalten, IR γ g^d, 1693 cm ~ ^λ. The starting material 3-phenyl-5- (3-dimethylaminopropionyl) -isoxazole used for this example is prepared by reacting 3-phenyl-5-acetylisoxazole with formaldehyde and dimethylamine hydrochloride in dioxane containing hydrochloric acid under reflux 3-phenyl-5- (3-dimethylaminopropionyl) ) -isoxazole is obtained as an oily substance (no physical data can be determined), IR γ g ^ d, 1693 cm ~ ^λ .

Example 4

OHOH

Eine Lösung von 16 Gewichtsteilen 3-Phenyl-5-(3-piperidinopropionyl)-isoxazol in 250 Volumteilen wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 40 Volumteilen wasserfreiem Äthanol versetzt Man rührt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei 50⁰C. Durch Behandlung der Reaktionsmischung wie im Beispiel 2 erhält man 15,5 Gewichtsteile 3 - Phenyl - 5 - (3 - piperidino -1 - hydroxypropyiy-isoxazol als farblose Prismen, Fp. 83 bis S4°C (aus Petroläther).A solution of 16 parts by weight of 3-phenyl-5- (3-piperidinopropionyl) -isoxazole in 250 parts by volume of anhydrous ethanol is added dropwise with stirring at room temperature with a solution of 1.1 parts by weight of sodium borohydride in 40 parts by volume of anhydrous ethanol minutes at 50 ⁰ C. by treating the reaction mixture as in example 2, 15.5 parts by weight of 3 - phenyl - 5 - (3 - piperidino -1 -. hydroxypropyiy-isoxazole as colorless prisms, m.p. 83 to S4 ° C (from petroleum ether ).

Analyse für C₁₇H₂₂O₂N₂:
Berechnet ... C7UO, H7,73. N9,78;
gefunden C 70,89, H 7,54, N 9,58.Analysis for C ₁₇ H ₂₂ O ₂ N ₂ :
Calculated ... C7UO, H7.73. N9.78;
Found C 70.89, H 7.54, N 9.58.

Durch Umkristallisieren aus einer Äthanol-Aceton-Mischung wird das Hydrochlorid in Form farbloser Prismen, Fp. 164 bis 165,5° C, erhalten.The hydrochloride becomes colorless in the form of recrystallization from an ethanol-acetone mixture Prisms, m.p. 164-165.5 ° C, were obtained.

Analyse für C₁₇H₂₂O₂N₂ · HCl:
Berechnet ... C 63,26, H 7,13, N 8,69;
gefunden .... C 63,14, H 7,38, N 8,99.Analysis for C ₁₇ H ₂₂ O ₂ N ₂ HCl:
Calculated ... C 63.26, H 7.13, N 8.69;
Found .... C 63.14, H 7.38, N 8.99.

Das Ausgangsmaterial Tür dieses Beispiel, 3-Phcnyl-5-(3-piperidinopropionyl)-isoxazol, wird durch Umsetzung von S-Phenyl-S-acetyl-isoxazol mit Formaldehyd und Piperidinhydrochlorid in chlorwasserstolT-säurehaltigem Dioxan unter Rückfluß hergestellt. 3 - Phenyl - 5 - (3 - piperidinopropionyl) - isoxazol wird in farblosen Plättchen, Fp. 93 bis 94° C, erhalten.The starting material for this example, 3-Phcnyl-5- (3-piperidinopropionyl) -isoxazole, is made by reacting S-phenyl-S-acetyl-isoxazole with formaldehyde and piperidine hydrochloride in refluxing dioxane containing hydrochloric acid. 3 - Phenyl - 5 - (3 - piperidinopropionyl) - isoxazole is obtained in colorless flakes, melting point 93 to 94 ° C.

IR yA 1693 cm-¹.IR yA 1693 cm ^-1 .

O NCH₂CH₂CO NCH ₂ CH ₂ C

O NCH₂CH₂CHO NCH ₂ CH ₂ CH

OHOH

Man versetzt eine Lösung von 54 Gewichtsteilen 3 - Phenyl - 5 - (3 - morpholinopropionyl) - isoxazol in 2500 Volumteilen Äthanol bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 120 Volumteilen Äthanol und rührt die erhaltene Mischung 2 Stunden bei 50" C. Die Reaktionsmischung wird wie im Beispiel 2 aufgearbeitet und liefert 51 Gewichtsteile 3- Phenyl -5-(3-morpholino-1 -hydroxypropyl)-isoxazol als farblose Prismen, Fp. 88 bis 89° C (aus Petroläther).A solution of 54 parts by weight of 3 - phenyl - 5 - (3 - morpholinopropionyl) - isoxazole in 2500 parts by volume of ethanol at room temperature with stirring dropwise with a solution of 3 parts by weight Sodium borohydride in 120 parts by volume of ethanol and the mixture obtained is stirred for 2 hours at 50 "C. The reaction mixture is worked up as in Example 2 and provides 51 parts by weight of 3-phenyl -5- (3-morpholino-1-hydroxypropyl) -isoxazole as colorless prisms, melting point 88 to 89 ° C. (from petroleum ether).

Analyse für C₁₆H₂₀O₃N₂:Analysis for C ₁₆ H ₂₀ O ₃ N ₂ :

Berechnet ... C59,16, H6,5H, N 8,63;
gefunden .... C 59,22, H 6,65, N 8,55.Calculated ... C59.16, H6.5H, N 8.63;
found .... C 59.22, H 6.65, N 8.55.

Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man das Hydrochlorid in Form farbloser Plättchen, Fp. 151 bis 153° C.Recrystallization from acetone gives the hydrochloride in the form of colorless platelets, melting point 151 up to 153 ° C.

Analyse für C₁₆H₂₀O₃N₂ ■ HCl:Analysis for C ₁₆ H ₂₀ O ₃ N ₂ ■ HCl:

Berechnet ... C 66,64, H 6,99, N 9,72;
gefunden .... C 66,73, H 7,05, N 9,68.Calculated ... C 66.64, H 6.99, N 9.72;
found .... C 66.73, H 7.05, N 9.68.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel, 3-Phenyl-5-(3-morpholinopropionyl) ί£θ?«τ»1. wird durch Umsetzung von 3-Phenyl-5-acetyl-isoxazol mit Formaldehyd und Morpholinhydrochlorid in wasserfreiem Äthanol, das Chlorwasserstoffsäure enthält, unter Rückfluß hergestellt. 3-Phenyl-5-(3-morpholinopropionylHsoxazol wird in farblosen Prismen, Fp. 103 bis 105⁰C, erhalten. IR ygäo 1690 cm"¹.The starting material for this example, 3-phenyl-5- (3-morpholinopropionyl) ί £ θ? «Τ» 1. is prepared by reacting 3-phenyl-5-acetyl-isoxazole with formaldehyde and morpholine hydrochloride in anhydrous ethanol containing hydrochloric acid under reflux. 3-phenyl-5- (3-morpholinopropionylHsoxazol is ⁰ to 105 C obtained in colorless prisms, mp. 103rd ygäo IR 1690 cm ^'1.

209544/557209544/557

Claims

Patent claims:

1. 3 - Phenylisoxazole compounds of the general formula I

According to the invention, the isoxazole compounds of the general formula I can be prepared by reducing compounds the general formula