DE1620129A1

DE1620129A1 - Process for the preparation of new pyrrolidine compounds

Info

Publication number: DE1620129A1
Application number: DE19661620129
Authority: DE
Inventors: Cavalla John Frederick
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1965-04-28
Filing date: 1966-04-27
Publication date: 1970-03-12
Also published as: AT258895B; CH454144A; CH455781A; FI47362B; CH455780A; FI47363C; CH455778A; FI47363B; FI46255B; GB1051227A; ES326051A1; FI46255C; NL6605660A; NO119589B; CH455779A; FI47360B; FR5648M; BR6679030D0; FI47361C; FI47362C

Description

. F.WDBSTHOFF DIPX. INGf. G. PULS BR.K.V.PEOHMAWK. F.WDBSTHOFF DIPX. INGf. G. PULS BR.K.V.PEOHMAWK

8 MJtTWCHfEN 9 SGKWEIGKEHSTRASSE 2 8 MJtTWCHfEN 9 SGKWEIGKEHSTRASSE 2

32 00 5132 00 51

IEIEOIUMMiBHESBE i PHOTBOTSATENTIEIEOIUMMiBHESBE i PHOTBOTSATENT

U.-U.-

B e g c η r e Ib .u- η g
Zu der Patentanmeldung B egc η re Ib .u- η g
To the patent application

Parke, Davis & Company
Detroit 32, Miohigan, USlParke, Davis & Company
Detroit 32, Miohigan, USl

• betreffend• concerning

Process for the production of new pyrrolidine compounds

Die vorliegende Erfindung bezient sich auf neue Pyrrolidinverbindungen; insTDesondere betrifft die Erfindung ,neue ■J-Äralfcyl-3-aryl-3-propylpyrrolidine der lOrmelThe present invention relates to new pyrrolidine compounds; In particular, the invention relates to new ■ J-Äralfcyl-3-aryl-3-propylpyrrolidines the lOrmel

— C- C

CH^CH,CH ^ CH,

9311/16529311/1652

und deren Salze, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, worin R Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest und Z Wasserstoff, eine Aminogruppe oder ei-and their salts, and processes for the preparation of these compounds, wherein R is hydrogen, a lower alkyl or lower alkanoyl radical and Z is hydrogen, an amino group or a

ne Nitrogruppe bedeuten. Wenn R einen niederen Alkylrest bedeutet, ist er ein Alkylradikal mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen. Wenn R einen niederen Alkanoylrest bedeutet, ist er ein Alkanoylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen.mean ne nitro group. If R is a lower alkyl radical, it is an alkyl radical with no more than 4 carbon atoms. When R is lower alkanoyl, is he is an alkanoyl radical with no more than 4 carbon atoms.

Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der vorstehenden Formel, worin R einen niederen Alkyl— oder niederen Alkanoylrest bedeutet, und ihre Salze hergestellt durch Umsetzung einer Pyrrolidinverbindung mit der !formel-According to the invention the compounds of the foregoing Formula in which R is lower alkyl or lower alkanoyl means, and their salts prepared by reacting a pyrrolidine compound with the formula

H₂C CH₂ H ₂ C CH ₂

als freie Base mit einem Phenethylhalogenid der IOrmelas a free base with a phenethyl halide from IOrmel

009811 /1652009811/1652

ZiϊQ.-:.;)f. . - 3 - ■;_■ .: ■ ■■-,'■ '■■■;■. ' . ^: - Ziϊ Q .-:.;) F. . - 3 - ■; _ ■.: ■ ■■ -, '■'■■■; ■. '. ^: -

worin B^f einen niederen Alkyl- oder nie der en Alkanoylrest, .X ein Halogen, vorzugsweise: Chlor oder Brom, und Z wie oben definiert ist;, und somit Wasserstoff eine Amino?- oder. Nitrogruppe bedeutet. Wenn 3 edoch für hohe Ausbeuten und um beeinträchtigende Seitenreaktionen z^ werden sollen, erhält man beste Ausbeuten bei diesem Verfahren, wenn Z Wasserstoff oder eine liitrogruppe bedeutet. Die Pyrrölidinverbindung und das Phenethylhalogenid können in angenähert äquimolekularen Mengen angewendet werden, obgleich es wünschenswert ist, einen mäßigen Überschuß des Phene thy!halogenides zu verwenden. Das Verfahren wird in einer Vielzahl von nichtreagierenden Lösungsmitteln durchgeführt. Einige Beispiele .geeigneter Lösungsmittel sind Äther, Diäthyläther, Diisopropyläther, -Diäthylenglykol, Dime thy lather, Dioxan und Tetrahydrofuranj Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Petroläther; teitLäre Amide, wie Dimethylformamid", N,¥-Dimethylacetamid, H-Methy1-2—pyrrolidin, und niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Isopropylalkohol. Ein bevorzugtes Ιοί sungsmittel ist Dimethylformamid. Die Zeit und die Temperatur der Reaktion'sind nicht kritisch, und es ist üblich, die Reaktion bei Raumtemperatur in bis zu 24 Stunden durchzuführen. "Wenn gewünscht, können Temperaturen bis zu 150⁰C bei kürzeren Reaktionszeiten ebenfalls angewendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von mindestens der berechneten Menge einer Base:durchgeführt,wie Natriumcarbonat, wherein B ^{f is} a lower alkyl or never the en alkanoyl radical, .X is a halogen, preferably: chlorine or bromine, and Z is as defined above; and thus hydrogen is an amino? - or. Means nitro group. However, if 3 is to be z ^ for high yields and to avoid detrimental side reactions, the best yields are obtained with this process if Z denotes hydrogen or a nitro group. The pyrrolidine compound and the phenethyl halide can be employed in approximately equimolecular amounts, although it is desirable to use a moderate excess of the phenethyl halide. The process is carried out in a variety of non-reactive solvents. Some examples of suitable solvents are ether, diethyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol, dim thy lather, dioxane and tetrahydrofuran hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and petroleum ether; Semethylformamide, such as dimethylformamide, N, ¥ -dimethylacetamide, H-methy1-2-pyrrolidine, and lower alkanols, such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol. A preferred solvent is dimethylformamide. The time and temperature of the reaction are not critical , and it is customary to carry out the reaction at room temperature in up to 24 hours. "If desired, temperatures up to 150 ^° C. can also be used with shorter reaction times. The reaction is preferably carried out in the presence of at least the calculated amount of a base: such as sodium carbonate,

.00 9 8 14/1 65 2 BAD ORIGINAL.00 9 8 14/1 65 2 ORIGINAL BATHROOM

Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, die mit dem bei der Eeak·* tion als Nebenprodukt gebildeten Halogenwasserstoff reagiert. Wenn B¹ einen niederen Alkanoylrest bedeutet, wird vorgezogen," niedere Temperaturen zu verwenden und die Base in kleinen Mengen zuzusetzen, wenn die Reaktion abläuft. Das Produkt wird entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz durch Einstellung des pH-Wertes*nach Bedarf isoliert.Potassium carbonate or potassium bicarbonate, which reacts with the hydrogen halide formed as a by-product during the reaction. When B ^{1 is} lower alkanoyl, it is preferred "to use lower temperatures and add the base in small amounts as the reaction proceeds. The product is isolated either as the free base or as an acid addition salt by adjusting the pH * as required.

Ebenfalls gemäß der Erfindung werden die Phenole nach der Er-Also according to the invention, the phenols are according to the invention

findung, d.h. die Verbindungen, in denen E Wasserstoff bedeutet, und deren Salze hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung, die in Form ihrer freien Base die Formeldiscovery, i.e. the compounds in which E is hydrogen, and their salts prepared by reacting a compound which, in the form of its free base, has the formula

■Niederalkyl■ lower alkyl

CH₂CH₂ CH ₂ CH ₂

aufweist, mit einem sauer reagierenden Mittel, das imstande ist, die Ä'therbindungaufzuspalten, und worin Z wie vorstehend definiert ist. Der Behandlung mit einem saueren Beaktionsmittel folgt, falls notwendig, eine Zersetzung eines intermediären Aluminium- öder Borkomplexee, der gebildet sein kann. has, with an acidic reacting agent that is capable is to break the ether bond, and where Z is as above is defined. Treatment with an acidic reactant If necessary, this is followed by a decomposition of an intermediate aluminum or boron complex that may have formed.

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Einige Beispiele geeigneter saurer Reaktionsmi.ttel sind Jod- ·" wasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff in • Essigsäure, Äluminiumchlorid in Kohlenstoffdisulf id, Alumini-Some examples of suitable acidic reaction agents are iodine · "Hydrogen acid, hydrobromic acid, hydrogen bromide in • Acetic acid, aluminum chloride in carbon disulfide, aluminum

• umchlorid' in Eiitrobenzol, Äluminiumbromid in Benzol, Pyridinhydrochlorid und Bortribromid. Das bevorzugte saure Reagens• Umchlorid 'in egg nitrobenzene, aluminum bromide in benzene, pyridine hydrochloride and boron tribromide. The preferred acidic reagent

* ist 48 folge Bromwasserstoff säure (konstant siedende) oder Bortribromid, Bei Bromwasserstoffsäure wird es vorgezogen, einen großen Überschuß dieses Reaktionsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Ein weiteres lösungsmittel ist nicht notwendig, und die Reaktion wird gewöhnlich in T bis 3 Stunden bei Rückflußtemperatur durchgeführt, obgleiöh, falls gewünscht, eine Reaktionszeit von 50 Minuten bis zu 16 Stunden bei 50 bis 17.5⁰C angewendet werden kann. Bei Bortribromid ist es üblich, die Reaktion in einem nichtreagierenden Lösungsmittel durchzuführen, z.B. einem Kohlenwasserstoff oder einem halogehierten K-ohlenwasserstoff, wobei Methylenchlorid ein bevorzugtes Lösungsmittel ist. Mindestens die berechnete Menge, vorzugsweise ein mäßiger Überschuß, an Bortribromid wird angewendet. Mit diesem Reagens beträgt die übliche Zeit und Temperatur der Reaktion 15 Minuten bis zu 12 Stunden bei -60 bis +50⁰C. Es ist vorzuziehen, die Reaktion bei etwa -40 bis ~6O°C in etwa 30 Minuten durchzuführen und dann das Reaktionsgemisch* is 48 sequence hydrobromic acid (constant boiling) or boron tribromide, with hydrobromic acid it is preferred to use a large excess of this reagent as the solvent. A further solvent is not necessary, and the reaction is usually carried out in T to 3 hours at reflux temperature, obgleiöh, if desired, a reaction time of 50 minutes can be applied up to 16 hours at 50 to 17.5 ⁰ C. In the case of boron tribromide, it is customary to carry out the reaction in a non-reactive solvent, for example a hydrocarbon or a halogenated hydrocarbon, with methylene chloride being a preferred solvent. At least the calculated amount, preferably a moderate excess, of boron tribromide is used. With this reagent, the usual time and temperature of the reaction is 15 minutes to 12 hours at -60 to +50 ⁰ C. It is preferable to perform the reaction at about -40 to ~ 6O ° C in about 30 minutes and then the reaction mixture

' im Verlauf von 1 bis 3Stunden auf Raumtemperatur erwärmen zu lassen. Das Produkt wird gebildet als. Borkomplex,,; der dann mit " einem hydroscylhaltigen Lösungsmittel,„ ζ.B. Methanol, zersetzt.'Warm to room temperature over the course of 1 to 3 hours permit. The product is made as a. Boron complex ,,; then with "a hydroscyl-containing solvent," e.g. methanol, decomposed.

wird. Das Produkt wird direkt als Säureadditionssalz oder nach einer Einstellung des pH-Wertes nach Bedarf als freie Base oder als Phenolatsalz isoliert.will. The product is used directly as an acid addition salt or after an adjustment of the pH value as required as a free base or isolated as the phenolate salt.

Weiter können gemäß der Erfindung die Phenole nach der Erfindung, d.h. die Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze durch Umsetzung einer Verbindung, die in Form der freien Base die FormelFurthermore, according to the invention, the phenols according to the invention, i.e. the compounds in which R is hydrogen, and their salts by reacting a compound in the form the formula of the free base

NiederalkanoylLower alkanoyl

aufweist, mit einem hydrolytischen Mittel hergestellt werden, worin Z definiert ist wie zuvor. Einige Beispiele geeigneter hydrolytischer Mittel sind wäßrige lösungen von Basen oder Säuren. Ein bevorzugtes Mittel ist eine wäßrige Lösung eines Alkalihydroxyds oder -carbonato; Es ist wünschenswert, ebenfalls ein zusätzliches Lösungsmittel zu verwenden, vorzugsweise eine große Menge eines niederen Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol* .Mindestens die berechnete Menge,having, are prepared with a hydrolytic agent, wherein Z is defined as before. Some examples of suitable hydrolytic agents are aqueous solutions of bases or Acids. A preferred agent is an aqueous solution of an alkali hydroxide or carbonato; It is desirable as well to use an additional solvent, preferably a large amount of a lower alcohol such as methanol, Ethanol or isopropyl alcohol *. At least the calculated amount,

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vorzugsweise bis zu einem beträchtlichen Überschuß, an hydrolytischem Mittel werden; angewandt. Wenngleich die Zeit und die Temperatur der Reaktion nicht kritisch sind, ist es üblich, die Hydrolyse bei einer Temperatur von 15 bis 15O°C oder bei der Bückflußtemperatur in 15 Minuten bis 48 Stunden durchzuführen, wobei die längeren Beaktionszeiten bei niederen Temperaturen zur Anwendung kommen. . ,preferably up to a substantial excess, of hydrolytic agent; applied. Albeit the time and the Temperature of the reaction are not critical, it is common the hydrolysis at a temperature of 15 to 15O ° C or at the reflux temperature to be carried out in 15 minutes to 48 hours, the longer reaction times at lower temperatures come into use. . ,

Die bevorzugten Bedingungen bestehen darin, die Reaktionsteilnehmer in einem wäßrigen niederen Alkohol 1 bis 3 Stunden auf Bückflußtemperatur zu erhitzen.' Das Produkt wird als das Phenolatsalz, als freies Phenol oder als Säureadditionssalz durch · Einstellung des pH-Wertes nach Bedarf isoliert.The preferred conditions are to leave the reactants in an aqueous lower alcohol for 1 to 3 hours To heat reflux temperature. ' The product is called the phenate salt, as free phenol or as acid addition salt by Adjustment of the pH value isolated as required.

Des weiteren können gemäß der Erfindung die Ester der Erfindüng, d.h. Verbindungen, in denen B einen niederen Alkanoylrest bediButet, und deren Salze durch Umsetzung einer Pyrrolidinverbindung der Formel 'Furthermore, according to the invention, the esters of the invention i.e. compounds in which B is lower alkanoyl bediButet, and their salts by reacting a pyrrolidine compound the formula '

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oder eines reaktionsfälligen Derivates davon mit einer niederen'* Alkansäure oder deren reaktionsfähigen Derivat hergestellt werden, wobei Z¹ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet. Einige Beispiele von geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der Pyrrolidinverbindung sind die Phenolatsalze und die Säureadditionssalze. Einige Beispiele geeigneter reaktionsfähiger Derivate der niederen Alkansäuren sind die Säurehalogenide und das Säureanhydrid. Mindestens angenähert die berechnete Menge, vorzugsweise ein Überschuß an niederer Alkansäure oder ihrer reaktionsfähigen Derivate werden angewendet. Wenngleich die Reaktion ohne zusätzliches Lösungsmittel verlaufen kann, ist es zweckmäßig, ein nichtreagierendes Lösungsmittel zu verwenden. Einige Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Chinolin und Pyridin; Äther, wie Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe und tertiäre Amide. Die Beaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators durchgeführt. Wenn der Beaktionsteilnehmer eine niedere Alkansäure ist, ist der geeignete Katalysator eine Mineralsäure. Wenn der Eöaktlonsteilnehmer ein Säufeanhydrid ist, ist ein tertiäres Amin ein geeigneter Katalysator. Ein bevorzugtes Medium, in dem die Eeaktion durchzuführen ist, ist ein Säureanhydrid in Pyridin, wobei das Pyridin sowohl als Lösungsmittel wie als Katalysator dient. Die Zeit und die Temperatur der Eeaktion sind nicht kritisch,or a reactive derivative thereof with a lower alkanoic acid or its reactive derivative, where Z ¹ denotes hydrogen or a nitro group. Some examples of suitable reactive derivatives of the pyrrolidine compound are the phenolate salts and the acid addition salts. Some examples of suitable reactive derivatives of the lower alkanoic acids are the acid halides and the acid anhydride. At least approximately the calculated amount, preferably an excess of lower alkanoic acid or its reactive derivatives, are used. Although the reaction can proceed without additional solvent, it is desirable to use a non-reactive solvent. Some examples of suitable solvents are tertiary amines such as triethylamine, Ν, Ν-dimethylaniline, quinoline and pyridine; Ethers such as dibutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and tertiary amides. The reaction is preferably carried out in the presence of an acidic or basic catalyst. When the reactant is a lower alkanoic acid, the suitable catalyst is a mineral acid. When the active ingredient is an acid anhydride, a tertiary amine is a suitable catalyst. A preferred medium in which the reaction is to be carried out is an acid anhydride in pyridine , the pyridine serving as both a solvent and a catalyst. The time and temperature of the reaction are not critical,

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ORIGINALORIGINAL

aber im allgemeinen werden höhere Temperaturen und. längere Reaktionszeiten angewendet, wenn eine niedere Alkansäure der ■Reäktions teilnehmer ist, anstelle einer seiner ■reaktionsfähigen Derivate. Bei einem Säureanhydrid in Pyridinlösung ist es üblich, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa75 bis 15O⁰C -in 30 Minuten bis 6 Stunden durchzuführen, obgleich Temperaturen um Raumtemperatur und darunter angewendet werden können, wenn die Reaktionszeit auf etwa 24 - 48 Stundenverlängert wird. Das Produkt wird entweder als freie Base oder als Säure— additionssälz durch Einstellung des pH-Wertes, wie erforderlich, isoliert.but generally higher temperatures and. longer reaction times are used when a lower alkanoic acid is the ■ reaction participant, instead of one of its ■ reactive derivatives. When an acid anhydride in pyridine, it is common to conduct the reaction at a temperature of about 75 to 15O ⁰ C -in 30 minutes to 6 hours, although temperatures around room temperature and can be applied including when the reaction time to about 24 - 48 Stundenverlängert is. The product is isolated either as the free base or as an acid addition salt by adjusting the pH as necessary.

Eine noch weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung besteht darin, die primären Amide nach der Erfindung, d.h. Verbindungen, in denen Z eine Amihogruppe oder deren Salze bedeutet, herzustellen, indem man eine Verbindung, die in form ihrer freien Base die Formel..- .There is yet another embodiment according to the invention therein, the primary amides according to the invention, i.e. compounds in which Z is an amino group or its salts, Establish by making a connection that is in the form of your free base the formula ..-.

H₀CH ₀ C

0090117165200901171652

BAB ORIGiNAL . BAB ORIGiNAL.

-IQ--IQ-

hat, mit einem Reduktionsmittel umsetzt, worin R definiert ist wie zuvor. Die !Reduktion kann entweder duroh katalytische Hydrierung oder durch milde chemische Eeduktionsmittel durchgeführt werden, die fähig sind, eine Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe zu "bewirken. Wenn das Verfahren durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird, sind einige geeignete Katalysatoren Edelmetallsalze, wie Platin und Palladium, einschließlich ihrer Oxyde und Hydroxyde, gegebenenfalls aufgebracht auf einem Träger. Palladium auf Holzkohle ist ein "bevorzugter Katalysator. Einige Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Reaktion sind Wasser, niedere Alkanole, Äther und tertiäre Amide. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein niederer Alkohol, wie Äthanol. Wenn das Ausgangsmaterial ein freies Phenol oder ein Phenoläther ist, ist es vorzuziehen, eine kleine Menge wäßriger Mineralsäure dem Reaktionsgemisch zuzugeben. Die Hydrierung verläuft leicht bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 Atmosphären, wenngleich höhere Temperaturen und Drucke angewendet werden können, so sind sie doch unnötig. Chemische Reduktionsmittel können ebenfalls angewendet werden, z.B. kann Stannochlorid als reduzierendes Mittel verwendet werden, insbesondere, wenn das Ausgangsmaterial ein freies Phenol oder ein Äther ist. Das Produkt tfird als Phenolatsalz und als freie Base oder als Säureadditionssalz durch Einstellung des pH-Wertes nach Bedarf isoliert."has, reacted with a reducing agent, wherein R is defined as before. The reduction can either be catalytic Hydrogenation or by mild chemical reducing agents capable of reducing the nitro group to an amino group to "cause". If the process by catalytic Hydrogenation is carried out, some suitable catalysts are noble metal salts, such as platinum and palladium, including their oxides and hydroxides, optionally applied to a carrier. Palladium on charcoal is a "preferred one." Catalyst. Some examples of suitable solvents for the reaction are water, lower alkanols, ethers and tertiary amides. A preferred solvent is a lower alcohol such as ethanol. If the starting material is a free Is phenol or a phenol ether, it is preferable to add a small amount of aqueous mineral acid to the reaction mixture. Hydrogenation proceeds easily at room temperature under a hydrogen pressure of 1 to 5 atmospheres, although higher Temperatures and pressures can be used, they are unnecessary. Chemical reducing agents can also be used, e.g. stannous chloride can be used as a reducing agent Agents can be used, especially when the starting material is a free phenol or an ether. The product tfird isolated as a phenolate salt and as a free base or as an acid addition salt by adjusting the pH as required. "

009 811/1S52009 811 / 1S52

BAD QFIiGiNALBAD QFIiGiNAL

- Ii -- Ii -

Die freien Basen nach der Erfindung bilden Säureadditionssalze mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden gebildet durch Umsetzung mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Pamoinsäure. Die Phenole nach^ der Erfindung können auch Phenolatsalze bilden mit einer Vielzahl von Basen, wie z.B., Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat und stark basischen Aminen. Die freien Basen und die Salze sind ineinander umwandelbar durch Eins teilung des pH-Wertes, Sie unterscheiden sich in ihren Löslichkeitseigenschaften, aber im allgemeinen sind sie im übrigen für die Zwecke der Erfindung äquivalent. Falls gewünscht, können die Verbindungen nach der Erfindung auch in optisch aktiven Formen erhalten werden durch Anwendung eines optisch aktiven Pyrrolidinderivates als Ausgangsmaterial oder durch Auflösung eines optisch inaktiven Endproduktes fraktionierter Kfistallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Säure gebildet ist· -The free bases according to the invention form acid addition salts with a variety of inorganic and organic acids. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed by reaction with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, succinic acid, citric acid, maleic acid and pamoic acid. The phenols according to ^ of the invention can also form phenate salts with a variety of bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate and strongly basic amines. The free bases and the salts are in one another convertible by dividing the pH value, you differentiate differ in their solubility properties, but im generally they are otherwise for the purposes of the invention equivalent to. If desired, the compounds according to the invention can also be obtained in optically active forms by Use of an optically active pyrrolidine derivative as a starting material or by dissolving an optically inactive end product fractional Kfistallisation of a salt which is with an optically active acid is formed -

Die Verbindungen nach der Erfindung sind als pharmakologisehe Mittel und als chemische Zwischenprodukte wertvoll. Sie sind von besonderem Wert als änaigetische Mittel, da sie die Fähigkeit besitzen, starke Schmerzen zu lindern, ohne Seiteneffekte hervorzurufen, wie sie gewöhnlich vergesellschaftet sind mit der Verwendung von Alkaloid^Analgetika. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden; die oraleThe compounds of the invention are intended to be pharmacological Medium and valuable as chemical intermediates. they are Of particular value as an aesthetic agent as it has the ability possess to relieve severe pain with no side effects as they are usually associated with the Use of alkaloid ^ analgesics. The connections can administered either orally or parenterally; the oral

BAD QBlGiNALBATHROOM QBlGiNAL

Verabreichung wird bevorzugt. Eine bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist das 1-Phenethyl-3-(m-hydroxyphenyi)-3-propylpyrrolidin, insbesondere, in freier Form und als Säureadditionssalz. Diese Verbindung ist ein außerordentlich, wirksames analgetischesMittel und hat eine viel höhere schmerzlindernde Wirk-r samkeit als Verbindungen von ziemlich ähnlicher Struktur.Administration is preferred. A preferred compound according to the invention is 1-phenethyl-3- (m-hydroxyphenyi) -3-propylpyrrolidine, in particular, in free form and as an acid addition salt. This compound is an extremely potent analgesic agent and has a much higher pain relieving effect as compounds of quite similar structure.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.

example 1

Ein Gemisch von 30 g 3-(m-Methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin, 30 g Phenethylbromid, 45 g Kaliumcarbonat und 250 ecm Dimethylformamid rührt man bei Baumtemperatur 16 Stunden. Das Gemisch verdünnt man dann mit 700 ecm Wasser und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand 1-Phenethyl-3-(ni-methoxyph^nyl)-3-propylpyrrolidin als Öl erhält} Kp. _{n c}, 178 - 184⁰C. Das Hydrochlorid erhält man durch Behandlung der äthe ris ehen Iosung der freien Base mit trockenem Chlorwasserstoff; F. 169 171°C A mixture of 30 g of 3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine, 30 g of phenethyl bromide, 45 g of potassium carbonate and 250 ecm of dimethylformamide is stirred at tree temperature for 16 hours. The mixture is then diluted with 700 ecm of water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and evaporated to give an oil residue obtained is 1-phenethyl-3- (ni-methoxyph ^ nyl) -3-propylpyrrolidine} Kp _nc,. 178 - 184 ⁰ C. The hydrochloride obtained by treating the ethereal solution of the free base with dry hydrogen chloride; 169 171 ° C

Example 2

Ein Gemisch von 11 g 3-(m-Methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin, 12»5 g p-Nitrophenethylbromid, 7 g Kaliumcarbonat und 50 ecmA mixture of 11 g of 3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine, 12 »5 g p-nitrophenethyl bromide, 7 g potassium carbonate and 50 ecm

0098 1 1 /16520098 1 1/1652

''*' Dimethylformamid rührt manbei Baumtemperatur 16 Stunden und ■ 'verdünnt dann ,mit 200 com Wasser und zieht mit.Äther aus. Die ■ätherische Lösung zieht man mit mehreren Anteilen 2-n-Salz-'säure aus und macht den wäßrigen sauren Extrakt mit wäßriger Natriumcarbonatlösung basisch und zieht mit Äther aus. Den 'Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man als Bückstand 1-Cp-Iitrophenethyl)-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhält. Das Hydrochiorid wird erhalten durch Behandlung der Lösung der freien Base in Äther mit Chlorwasserstoff; F» 102.- 104°C, nach einer Kristallisation aus Isopropylalkohol-Äther. „' . '' * ' Dimethylformamide is stirred at tree temperature for 16 hours and then diluted with 200 com of water and extracted with ether. The ethereal solution is extracted with several parts of 2N hydrochloric acid and the aqueous acidic extract is made basic with aqueous sodium carbonate solution and extracted with ether. The 'ether extract is washed with water, dried and evaporated, 1-Cp-nitrophenethyl) -3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine being obtained as the residue. The hydrochloride is obtained by treating the solution of the free base in ether with hydrogen chloride; F »102-104 ° C, after crystallization from isopropyl alcohol ether. "' .

Example 5

Ein Gemisch von 20 g- 1-Phenethyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin und 75 ecm 48 %iger BrOmwasserstoffsäure erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß und destilliert dann zur !rockene unter vermindertem Druck ein, wobei man als Bückstand 1-Phenethyl—^-(m-hydroxyphenylj-^-propyipyrrolidin-iiydrobromid erhält. Für die umwandlung in. die freie Base wird dieses Produkt in 100 ecm Wasser gelöst, und die Lösung;: wird mit wäßrigem Uatxium carbonat schwach basisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Den 'Ätherextrakt wäscht man mit Wasser> trocknet und dampft, ein, wobei man als Eückstand 1-Phenethyl—3-Cm-hydroxyphenyl)-3— propylpyrrolidin erhält; 1. 138 - 140°^ nach Eristallisation aus BenzQl>PetrQläther. . . _; ■A mixture of 20 g of 1-phenethyl-3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine and 75 ecm of 48% strength hydrobromic acid is heated under reflux for 2 hours and then distilled to dryness under reduced pressure, leaving 1 as a residue -Phenethyl - ^ - (m-hydroxyphenylj - ^ - propyipyrrolidin-iiydrobromid. For conversion into the free base, this product is dissolved in 100 ecm of water, and the solution: is made weakly basic with aqueous Uatxium carbonate and with ether The ether extract is washed with water, dried and evaporated, the residue obtained is 1-phenethyl-3-cm-hydroxyphenyl) -3-propylpyrrolidine; 1. 138 - 140 ° ^ after crystallization from BenzQl> PetrQläther. . . _; ■

■■■ -, Η -■■■ -, Η -

Das Hydrochlorid erhält man durch Lösen der freien Base in Äther und Zugabe von Chlorwasserstoff. Ein Citrat erhält man durch Vermischen der methanolisehen lösung der freien Base und Zitronensäure und Einengen auf ein kleines Volumen. Die natrium- und Kaliumsalze erhält man durch Zugabe der berechneten Menge Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd zu Lösungen der freien Base in wäßrigem Äthanol und durch Eindampfen zur Trockene. The hydrochloride is obtained by dissolving the free base in Ether and addition of hydrogen chloride. A citrate is obtained by mixing the methanolic solution of the free base and citric acid and concentration to a small volume. The sodium and potassium salts are obtained by adding the calculated ones Amount of sodium hydroxide or potassium hydroxide to solutions of the free base in aqueous ethanol and by evaporation to dryness.

Example 4

Bei äußerer Kühlujog, um die Temperatur unter -5O⁰C zu halten, behandelt man eine Lösung von 18,9 g 1-(p~liitrophenethyl)-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin in 200 ecm Methylenchlorid mit einer Lösung von 20 ecm Bortribromid in 50 ecm Methylenchlorid. Die Lösung rührt man bei -5O⁰C weitere 30 Minuten und erwärmt im Verlaufe von 2 Stunden auf Raumtemperatur. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 100 ecm Methanol bei O⁰C verrührt, und das Methanol durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Bückstand wird mit weiteren 100 ecm Methanol bei 4O⁰C gerührt, und das Methanol wird wiederum un%er vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Produkt ist i-tp-üritrophenethyl)-3-(m-hydroxyphenyl)-5-propylpyrrolidin-Hydrobromid; F. 109 - TIO⁰C nach Ümkristallisation auf Isopropylalkohol.With external cooling to keep the temperature below -5O ⁰ C, a solution of 18.9 g of 1- (p ~ liitrophenethyl) -3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine in 200 ecm of methylene chloride is treated with a solution of 20 ecm of boron tribromide in 50 ecm of methylene chloride. The solution was stirred at -5o ⁰ C for another 30 minutes and heated in the course of 2 hours to room temperature. The solution is evaporated under reduced pressure. The oily residue is stirred with 100 ecm of methanol at ⁰ ° C., and the methanol is removed by evaporation under reduced pressure. The pike stand is stirred with a further 100 cc of methanol at 4O ⁰ C, and the methanol is evaporated again un% er reduced pressure. The remaining product is i-tp-uritrophenethyl) -3- (m-hydroxyphenyl) -5-propylpyrrolidine hydrobromide; F. 109 - TIO ⁰ C after recrystallization on isopropyl alcohol.

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Example 5

Ein Semi seit von'2,5 g 1r-Phenethyl-5--(m-acetoxyp]ieriyl)--3-propylpyrrolidin, 200 com Methanol, 25 ecm Wasser und 5,0 g Natriumhydroxyd wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge des Methanols entfernt man durch Destillation und neutralisiert das restliche Gemisch und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand i-Phenethyi-3-(m-hydroxyphenyl)-3^propylpyrrolidin erhält; J. 138 - 140°Ö nach Kristallisation aus -Benzol-Petroläther.A half of 2.5 g of 1r-phenethyl-5 - (m-acetoxyp] ieriyl) -3-propylpyrrolidine, 200 com of methanol, 25 ecm of water and 5.0 g of sodium hydroxide is refluxed for 2 hours. Most of the methanol is removed by distillation and the remaining mixture is neutralized and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and evaporated, i-Phenethyi-3- (m-hydroxyphenyl) -3 ^ propylpyrrolidine being obtained as a residue; J. 138 - 140 ° Ö after crystallization from benzene petroleum ether.

Example 6

Eine Lösung von 6,0 g 1-Phenethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylpyrrolidin in 50 com Pyridin und 30 ecm Essigsäureanhydrid erhitzt man unter Rückfluss 2 Stunden und destilliert dann fast zur Trockene unter vermindertem Druck. Den Rückstand löst man in Benzol und wäscht die Lösung mit verdünnter liatriumcariDonatlösung, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand 1—Phenethyl-.3-(m-acetoxyphenol)-3-propylpyrrolidin erhält; Kp.Q ;♦ ¹92 - 202°C. Das Hydroehlorid erhält man durch Behandlung einer Lösung der freien Base inVÄther mit Chlorwasserstoff; E. 147 -A solution of 6.0 g of 1-phenethyl-3- (m-hydroxyphenyl) -3-propylpyrrolidine in 50 com pyridine and 30 ecm acetic anhydride is heated under reflux for 2 hours and then distilled almost to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in benzene and the solution is washed with dilute lithium caridonate solution, dried and evaporated to give 1-phenethyl-.3- (m-acetoxyphenol) -3-propylpyrrolidine as the residue; Kp.Q; ♦ ¹ 92 - 202 ° C. The hydrochloride is obtained by treating a solution of the free base in ether with hydrogen chloride; E. 147 -

0 0981Al 16S20 0981 Al 16S2

Durch die vorstellende Arbeitsweise erhält man bei einer äqui- .*, valenten Menge Propionsäureanhydrid für das Essigsäureanhydrid 1~Phenethyl-3-(m-propionyloxyphenyl)-3-propylpyrrolidin.With an equi-. *, equivalent amount of propionic anhydride for the acetic anhydride 1 ~ Phenethyl-3- (m-propionyloxyphenyl) -3-propylpyrrolidine.

Bei der vorstehenden Arbeitsweise· erhält man bei einer äquivalenten Menge Buttersäureanhydrid für das Essigsäureanhydrid 1-Phenethyl-3-(m-butyryloxyphenyl)-3-propylpyrrolidin.In the above procedure, an equivalent one is obtained Amount of butyric anhydride for the acetic anhydride 1-phenethyl-3- (m-butyryloxyphenyl) -3-propylpyrrolidine.

Example 7

Eine lösung stellt man her, indem man 12,4 g i-(p-Nitrophenethyl)· 3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin in 150 ecm Äthanol auflöst. Dann gibt man 2,6 ecm 36 'folge Salzsäure und 1,0 g 10 $iges Palladium auf Holzkohle als Katalysator zu und schüttelt das Gemisch in Berührung mit Wasserstoff bei 4O⁰C und Atmosphärendruck, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Den Katalysator filtriert man ab, konzentriert das Mltrat und kühlt es ab, um das Produkt 1-(p-Aminophenethyl)-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin-Dihydrochlorid abzuscheiden; F. 255 - 257°C· Die freie Base erhält man durch Behandlung der wäßrigen Lösung des Dihydrochloride mit Natriumhydroxyd.A solution is prepared by dissolving 12.4 g of i- (p-nitrophenethyl) · 3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine in 150 ecm of ethanol. Then added to 2.6 cc 36 'follow hydrochloric acid and 1.0 g of 10 $ palladium on charcoal as catalyst and shaking the mixture in contact with hydrogen at 4O ⁰ C and atmospheric pressure until the calculated amount of hydrogen is taken up. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated and cooled to separate out the product 1- (p-aminophenethyl) -3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine dihydrochloride; Mp 255-257 ° C. The free base is obtained by treating the aqueous solution of the dihydrochloride with sodium hydroxide.

Example 8

Ein Gemisch von 12,4 g 1-(p-NitrQphenethyl)-3-(m-hydroxypheny3)-3-propylpyrrolidin-Hydrobromid, 250 ecm Äthanol, 6 ecm 36A mixture of 12.4 g of 1- (p-NitrQphenethyl) -3- (m-hydroxypheny3) -3-propylpyrrolidine hydrobromide, 250 ecm ethanol, 6 ecm 36

0098 1 1/1S520098 1 1 / 1S52

"'■" Salzsäure und 1,0 g 1Ό ^iges Palladium auf Holzkohle als Ka-• "talysator schüttelt man in'einer Wasserstoffatmosphäre bei -4O⁰C und Atmosphärendruck, bis dieberechnete Menge Wasser-"'■" Hydrochloric acid and 1.0 g of 1% palladium on charcoal as a catalyst are shaken in a hydrogen atmosphere at -4O ⁰ C and atmospheric pressure until the calculated amount of water

' stoff aufgenommen ist. Den Katalysator filtriert man ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rück-'substance is added. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The back

' stand löst man in 200 ecm Wasser und neutralisiert die Lösung mit Fatriumbicarbonat. Das ausgefallene unlösliche 1—(p-lminophenethyl) -J>*- (m-hydroxyphenyl)-5-propylpyrrolidin fängt man auf und wäscht es mit Wasser. Das Dihydrochlorid wird durch Behandlung der lösung der freien Base in Ithanol mit Chlorwasserstoff erhalten; hydratisiert F. 141 — 144⁰G.'Stand is dissolved in 200 ecm of water and the solution is neutralized with sodium bicarbonate. The precipitated, insoluble 1- (p-iminophenethyl) -J> * - (m-hydroxyphenyl) -5-propylpyrrolidine is collected and washed with water. The dihydrochloride is obtained by treating the solution of the free base in ethanol with hydrogen chloride; hydrated F. 141 - 144 ⁰ G.

■■-■ JPatentansprttche .-■■ - ■ JPatent claim .-

Claims

1. Process for the preparation of compounds of the formula

OR '

and their salts, characterized in that a compound which in the form of the free base has the formula

OE ¹

possesses, with a Kjenethylhälogenid of the formula

00901

■ - 19.- ■■. ■■ - ■. "■ ■■; ^: .

reacted and the product isolated as a free base or as a salt, where R ^{1 is} a lower alkyl or lower alkanoyl radical, X is a halogen and Z is a hydrogen, an amino or a nitro group.

.2. Method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an added base .. - ^ -. ".

3. Process for the preparation of compounds of the formula

and their salts, characterized in that: a Compound that, in free base form, has the formula

009811/1852009811/1852

O —— lower alkyl

-CH ₂ CH ₂ CH ₅

H ₂ C CH ₂

possesses, reacts with an acidic agent that is capable of to cleave the ether bond and isolate the product as a free base or as a salt, where Z is hydrogen, an amino ' or denotes a nitro group.

4 * The method according to claim 3, characterized in that one used as the acidic compound hydrobromic acid.

5. The method according to claim 3, characterized in that one boron tribromide is used as an acidic agent and the boron complex is replaced by a hydrolytic solvent prior to isolation of the product decomposed.

6. Process for the preparation of compounds of the formula

009811/1652009811/1652

H₉C CH₉ H ₉ C CH ₉

and their salts, characterized in that one has a compound which, as a free base, has the formula _:. >

.0 - lower alkanoyl

possesses 'reacts with a hydrolytic agent',. and. the Product isolated as a free base or as a salt, where Z. Hydrogen, an amino «or a mtro group means»

7. The method according to claim 6, daduroJi, dadurchi that one as a hydrolytic agent an aqueous solution §iü.es alkali. ■ hydroxjrds or alkali carbonate used *::,

8. Process for the preparation of compounds of the formula

Mederalkanoyl

H ₂ CC --CH ₂ CH ₂ CH-

^0H0H

CHp CHq

or their salts, characterized in that one Compound of formula

OH

- CH ₀ CHq CH- ά <L 5

or a reactive derivative thereof with a lower one Reacts alkanoic acid or its reactive derivative and isolates the product as a free base or as a salt, with Z 'denotes hydrogen or a nitro group:

098

Sl · '» Process according to Claim 8, characterized in that an acid anhydride is used as the reactive derivative of a lower alkanoic acid and the reaction is carried out in the presence of a tertiary amine.

10 * Process for the preparation of compounds of the formula

H ₂ C - C - GH ₂ GH ₂ CH ₃

CH ₂ CH ₂

and their salts, characterized in that one Compound that, in free base form, has the formula

009&11/165009 & 11/165

* - 24 -

has, treated with a reducing agent, and the product isolated as a free base or as a salt, where R is hydrogen, represents a lower alkyl or lower alkanoyl group.

11. The method according to claim 10, characterized in that one as Heduktionsmittel hydrogen in the presence of a Catalyst used.

S / m

-009811 / 1652