DE1618663B1 - Biphenyl compounds and processes for their preparation - Google Patents

Biphenyl compounds and processes for their preparation

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DE1618663B1 DE1967M0073026 DEM0073026A DE1618663B1 DE 1618663 B1 DE1618663 B1 DE 1618663B1 DE 1967M0073026 DE1967M0073026 DE 1967M0073026 DE M0073026 A DEM0073026 A DE M0073026A DE 1618663 B1 DE1618663 B1 DE 1618663B1
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fluoro
acid
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Alexander Matzuk
William Vance Ruyle
Lewis Hastings Sarett
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Merck and Co Inc
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Claims (1)

Patentanspräche. 1. Biphenylverbindungen der allgemeinen Formel in der X Fluor oder Chlor, R Wasserstoff, Fluor, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R, eine Hydroxy-, Phenoxy- oder fl-Diäthylaminoäthoxygruppe, R2Wasserstoff oder eine Acetylgruppe und R3Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch nichttoxischen Salze dieser Verbindungen. 2. 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure. 3. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen des Anspruchsl, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (a) ein Phenylphenolat der allgemeinen Formel in welcher A ein Alkalimetall bedeutet und die Reste X, R und R, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Kohlenstoffdioxid bei erhöhten Temperaturen umsetzt und nachfolgend ansäuert, (b) gegebenenfalls die aus der Stufe (a) erhaltene . Biphenylverbindung der allgemeinen Formel in welcher R, die Hydroxylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten und die R- este X, R und R3 die oben angegebenen Brdeutungenhaben, oder ihr entsprechendes, Säurehalogenid mit Phenol oder ß-Diäthylominoäthanol verestert. (c)# gegebenenfalls zur Herstellung einer BiphexiyI-verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel-, in welcher R2 Acetylbedeutet, die aus den Stufen (a) oder (by erhaltenen Biphenylverbindungen mit Essigsä:aregnhydrid in Gegenwart, eines Katalysator,% umsetzt, und (d) gegebenenfalls die aus den Stufen (a) oder (c) erhaltene Biphenylverbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel, in welcher Rl. die Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer pharmakologisch nichttoxischen Base neutralisiert. 4. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem der Wirkstoffe des Anspruchs 1 und einem üblichen inerten Trägerstoff. Diese Erfindung betrifft neue Biphenylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere 5-(Phenyl)-benzoesäure-Derivate und deren nichttoxische Salze. Gegenstand der Erfindung sind Biphenylverbindungen der allgemeinen Formel X Fluor oder Chlor, R Wasserstoff, Fluor, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R, eine Hydroxy-, Phenoxy- oder fl-Diäthylaminoäthoxygruppe, R2 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch nichttoxischen Salze dieser Verbindungen und ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise (a) ein Phenylphenolat der allgemeinen Formel in welcher A ein Alkalimetall bedeutet und die RestL- X, R und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben> mit Kohlenstoffdioxid bei erhöhten Temperaturen umsetzt und nachfolgend ansäuert, (b) gegebenenfalls die aus der Stufe (a), erhaltene Biphenylverbindung der allgemeinen Formel in welcher, R, die Hydroxylgruppe und Rz Wasserstoff bedeuten und die Reste X, R und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihr entsprechendes Säurehalogenid mit Phenol oder fl-Diäthylaminoäthanol verestert, (c) gegebenenfalls zur Herstellung einer Biphenylyerbindung der vorstehend angegebenen Formel, in welcher R, Acetyl bedeutet, die aus den Stufen (a) oder (b) erhaltenen Biphenylverbindungen mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und (d) gegebenenfalls die aus den Stufen (a) oder (c) erhaltene Biphenylverbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel, in welcher R, die Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer pharmakologisch nichttoxischen Base neutralisiert. Bei den bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung bedeutet X Fluor, wobei X in der 4-Stellung des Phenylrestes steht, R Wasserstoff, R, Hydroxy, R2 Acetyl oder Wasserstoff und R3 Wasserstoff oder: eine Methylgruppe. Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung sind nachstehend aufgeführt: 2-Hydroxy-5-(4'fluorphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-3-methyl-benzoesäure, 2-Acetoxy-5-(4#-fluorphenyl)-3-methyl-ben#toesäure, 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure, Aluminium-2-acetoxyr5-(4'-fiuorphenyl)-benzoat, Aluminium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat, Cholin-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat, Cholin-2-hydroxy-5-(4'-fluorpheny1)-benzoat, Natrium-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat Natrium-2-hydroxy-6-(4'-fluorphenyl)-benzoat, 2-Hydroxy-5-(pentalluorphenyj)-benzoesäure, 2-Aceto,xy-5-(pentaftuorphenyl)-benzoesäure, fl-Diäthyläminoäthyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat, fl-Diäthylaminoäthyl-2#-acetoxy#5-(4'-fluorphenyl)-benzoat. Es wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Verbiiidungen entzündungshemmende Wirksamkeit, besitzen und bei der Vorbeugung und Inhibierung von Odem- und Granulomgewebebildung wirksam sind. Außerdem weisen einige von ihnen einen nützlichen Grad von antipyretischer und analgetischer Wirksamkeit auf. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der speziell verwendeten Verbindung und der Art und Gefährlichkeit der zu behandelnden Erkrankung abhängt. Obgleich. die optimal zu verwendenden Mengen von der benutz#-ten Verbindung und der speziellen Art der zu behandelnden Krankheit abhängen, liegen die für die Eindämmung der genannten krankhaften Zustände brauchbaren, oralen Dosierungen bei den bevorzugten Verbindungen je nach der Wirksamkeit der speziftschen Verbindung und der Reaktionsempfindlichkeit des, Patienten im Bereich von 50 mg bis 10 g je Tag-Die Herstellung der Ausgangsstoffe für das, erffndungsgemäße V, erfahren erfolgt entweder aus den einzelnen Phenylresten nach der wohlbekannten Gemberg-Reaktion, oder, wenn der Biph#nyL,-est bekamit ist, durch Durchführung der zu; ihrer Herstellung geeigneten Reaktionen, welche zu der gegebenenfalls benötigten funktionellen Gruppe, wie auch den Metallsalzen, führen. Jedoch können sämtliche Verbindungen in der Art erhalten werden, daß man zuerst eine Anilinverbindung, die eine X- und gegebenenfalls eine 5 R-Gruppe enthält, herstellt, dann eine Gomberg-Reaktion mit Nitrobenzol oder Anisol oder einem R3-substituierten Nitrobenzol oder Anisol durchführt und anschließend entweder die Nitrogruppe oder die Methoxygruppe (aus Nitrobenzol oder Anisol) der so hergestellten Biphenylverbindung derart umsetzt, daß man das Alkalisalz des Ausgangsmaterials erhält. Beispielsweise kann 2-Fluor-5-nitroanilin zu dem entsprechenden 2-Fluor-5-nitrophenol diazotiert werden, das seinerseits zu 3-Methoxy-4-fluomitrobenzol alkyliert werden kann. Schließlich wird die Nitrogruppe reduziert, um die geeignete, für die Gomberg-Reaktion benötigte Anilinverbindung zu erhalten. (Wenn wie bei dem hier zitierten Beispiel die Benzol-Verbindung eine Methoxygruppe enthält, kann die Gomberg-Reaktion mit Nitrobenzol durchgeführt werden.) Die methoxysubstituierte Anilinverbindung wird dann mit Nitrobenzol in Gegenwart von Isoamylnitrit umgesetzt. Die so erhaltene Nitrobiphenylverbindung kann leicht zu der Aminoverbindung reduziert und anschließend zu der entsprechenden Hydroxyverbindung diazotiert werden. Wenn die für die Gomberg-Reaktion verwendete Anilinverbindung andererseits keinen Methoxysubstituenten trägt, kann sie mit Methoxybenzol anstatt mit Nitrobenzol umgesetzt werden. Unter Anwendung dieser Arbeitsweise kann die nach der Gomberg-Reaktion erhaltene Methoxybiphenylverbindung in einer Stufe, beispielsweise durch Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure, in die entsprechende Hydroxybiphenylverbindung übergeführt werden. Die oben beschriebene Reaktionsfolge kann benutzt werden, wenn R3 Methyl bedeutet. Vorzugsweise wird aber in diesem Falle die nachstehende Reaktionsfolge durchgeführt. Zum Beispiel wird das Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat dieser Erfindung zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Dieser Alkohol wird dann acyliert und anschließend zu dem entsprechenden 4 - (4'- Fluorphenyl) - 2 - methylphenylacetat hydriert. Diese Verbindung wird dann zu der entsprechenden Phenolverbindung verseift oder hydrolysiert, die ihrerseits in die entsprechende 5-(4#-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure übergeführt wird. - Bei der obenerwähnten Gomberg-Reaktion erhält man eine Mischung von Isomeren der Biphenylverbindung; daher ist zur Gewinnung der gewünschten 4-(substit--Phenyl)-benzol-Verbindung in reiner Form eine chromatographische Trennung erforderlich. Die wie oben beschrieben erhaltenen 4-(substit.-Phenyl),-phenoI-Verbindungen können dann nach einer beliebigen bekannten Methode,. beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetall in, einem inerten Lösungsmittel, in das entsprechende Alkalisalz übergeführt werden. Die T-Tinsetzung der Ausgangsverbindungen mit Kohlenstoffdioidd gemäß der Stufe (a)# des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt nach der bekannten Kelbe-Sehrnidt-Synthese in Gegenwart eines Alkalicarbonats. Diese Umsetzung führt man bei einer Temperatur oberhalb 759 C, vorzugsweise oberhalb, 1-OOPC, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lömingsmittels (wenn- ein Lösungsmittel verwendet wgrden soll, ist jedes beliebige, hochsiedende, inerte Lösungsmittel geeignetydurch, bis dieReaktion praktisch beendet. ist; anschließend wird das Reaktionsgemisch angesäuert. Die Reaktionsbedingungen sind aber nicht kritisch; es kommen alle anderen Varianten dieser in der Technik bekannten Carbonatisierung in Frage. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R, eine Phenoxy- oder eine fl-Diäthylaminoäthoxy-gruppe bedeutet, werden unter Verwendung eines geeigneten Veresterungsmittels, das die geeignete Gruppe enthält hergestellt. Die Veresterung erfolgt beispielsweise mittels fl-Diäthylaminoäthanol bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsuffonsäure. Diejenigen Endverbindungen, bei denen R2 eine Acetylgruppe bedeutet können beispielsweise durch Umsetzung der Biphenylverbindung, die in der Stufe (-a) oder der Stufe (b) erhalten worden ist, mit Essigsäure, anhydrid in Gegenwart eines Katalysators, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise Pyridin, bei einer geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis erhöhte Temperatur), vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen hergestellt werden. Die Salze der als Endprodukte entstehenden Säureverbindungen dieser Erfindung können nach einer beliebigen der bekannten methathetischen Arbeitsweisen hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Benzoesäureverbindung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxidz Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid umgesetzt werden. Die Herstellung dieser Verbindungen, die Rl- und R2-Gruppen enthalten, die eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, indem zunächst die Rl-Gruppe und danach die R2-Gruppe in das Molekül eingeführt wird, oder umgekehrt. _ Beispiel. 1 2-Hydroxy-5-(4#-fluorphenyl)-benzoesäure Eine Mischung aus 10 g 4-(4#-Fluorphenyl)-phenol und 27,2 g Kaliumcarbonat wird bei 175'C Kohlenstoffdioxid unter einem Druck von 91,5 kg/cm 2 ausgesetzt. Die bei dieser Carbonatisierung erhaltene dunkle Masse wird dann in 300 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gelöst; die beiden Schichten werden getrennt- Die wäßrige Schicht wird dann mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 2,5 N-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Diese Mischung wird dann filtrieM und der Kuchen wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,32 g des rohen Produktes. Das rohe Produkt wird dann aus Benzol-Methanol umkristallisiert und ergibt 2,7 g eines Materials, das bei 200 bis 204"C schmilzt. Eine weitere Kristallisation dieses halbreinen Materials aus Benzol-Methanol liefert analytisch reine 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure (Fp. = 199 bis 203'C). Wenn 4 - (3' - Chlor - 4' - fluorphenyl) - phenol, 4-(2'-Chlor-4'-fluorphenyl)-phenol, 4-(2#,4-Difluorphenyl)-phegol, 4--(3'-Fluorphenyl)-phenol und 4 - (4' - Fluor -r 2'-- methylphenyl) - phenel und 4 - (2'- Fluorphe#yl) -.phenol, 4 - (Pentalluorphenyl)-phenol, 4-(4-Fluor-2'-methoxyphei#yl)-phenol und 4-(4-Fluor-3'-methoxyphenyl)-phenol an Stelle von 4-(4',-Fluorpbi#nyl),-phenol in dem oben beschriebenen Beispiel verWe-#idet werden, werden. die eutsprechende 2-Hydroxy.-5.-(3'-chlor-4'-flüor-phenyl)-,. benzoesäure, 2-Hyeoxy-5-(Z'-chlgr-4'-fluor-,phe7 nyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-5-(2,4'-difluorphenyl)-benzoesäure (Fp. = 210 bis 211'C), 2-Hydroxy-5 - (3' - fluorphenyl) - benzoesäure (Fp. = 196 bis 197'C), 2-Hydroxy-5-(4'-fluor-2-methylphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-5-(2'-fluorphenyl)-benzoesäure (Fp. = 201 bis 203'C), 2-Hydroxy-5-(pentafluorphenyl) - benzoesäure (Fp. = 241 bis 243'C), 2-Hydroxy-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure und 2-Hydroxy-5-(4'-Iluor-3'-methoxyphenyl)-benzoesäure erhalten. Wenn das entsprechend halogensubstituierte 4-Phenyl-3-methylphenol-phenol an Stelle von 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol verwendet wird, werden 2-Hydroxy-3 - methyl - 5 - (4'- fluor - 2- methoxyphenyl) - benzoesäure oder 2 - Hydroxy - 3 - methyl - 5 - (3' - chlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure erhalten. Die Ausgangsverbindung 4-(4-Fluorphenyl)-phenol kann über folgende Stufen hergestellt werden: A. 2-Fluor-5-nitrophenyl Eine Lösung von 3,2 g 2-Fluor-5-nitroanüin, 3 cm' Schwefelsäure (d = 1,84) und 8 ml Wasser wird in eine Lösung von 1,5 g Natriumnitrit in Wasser, die unterhalb 5'C gehalten wird, eingerührt. Nach 10 Minuten wird überschüssige salpetrige Säure durch Harnstoff zerstört, das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat zu 40 ml siedender, 50%iger Schwefelsäure gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung weitere 15 Minuten lang gekocht, gekühlt, und das abgeschiedene Phenol filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wird dann durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt. . B. 2-Fluor-5-nitroanisol Eine innige Mischung aus 2,0 g 2-Fluor-5-nitrophenol, 2,0 g Kahumcarbonat und 1,0 ml Methylsulfat wird auf dem Wasserdampfbad 5 Minuten lang erhitzt und dann mit Wasserdampf destilliert, wobei das Volumen der Flüssigkeit in dem Kolben so klein wie möglich gehalten wird. Das 2-Fluor-5-nitroanisol geht über; eine weitere -Menge wird durch Zugabe von weiterem Kaliumcarbonat (1 g) und Methylsulfat (0,5 ml) zu der zurückbleibenden Flüssigkeit, anschließende Erwärmung und Wasserdampfdestillation gewonnen. Das 2-Fluor-5-nitroanisol wird dann aus Hexan umkristallisiert. C. 4-Fluor-3-methoxyanilin Eine Suspension von 10 g 2-Fluor-5-nitroanisol und 100 ml Dioxan wird katalytisch unter einem Druck von 2,81 kg/cm' Wasserstoff und mit 1,0 g 5% Pd/C reduziert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme nachgelassen hat, wird der Katalysator filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 4-Fluor-3-methoxyanüin. Die Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden: A. 2-Fluor-5-nitroanisol Eine gerührte Lösung von 35m1 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und .40 ml Wasser wird mit 40g 2-Amino-5-nitroanisol versetzt. Die Mischung wird erwärmt und dann auf 0 bis 5'C abgekühlt. Zu der gerührten Mischung werden 20 g Natriumnitrit in 120 ral Wasser zugetropft, wobei. die Temperatur bei 0 bis 5'C: gehalten w.ird##-Nach Beendigung der Zugabe wird das Re-#ktioiisgcpüsch filtriert und unter 40,#eg- 4bge#kühlt.. während 70.ml Fluorborsäure (48%) zugegeben werden. Die homogene Lösung wird in der Kälte eine weitere Stunde lang gerührt. Während dieser Zeit bildet sich ein gelber Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 31,4 g des Diazoniumfluoborats. Eine Mischung aus 21,4 g Diazöniumfluoborat und 60 g Sand wird, während sie in einem ölbad erhitzt wird, gerührt. Sobald die Gasentwicklung beginnt, wird das Bad tiefer gestellt. Wenn die Reaktion langsamer geworden ist, wird das Bad wieder hochgestellt. Diese Arbeitsweise wird so lange wiederholt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Das Reaktionsgemisch wird dann eine weitere halbe Stunde lang auf 200'C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Es bildet sich im Destillat ein weißer Feststoff. Der Feststoff wird mit Äther extrahiert. Nach dem Entfernen des Äthers erhält man 2,6 g 2-Fluor-5-nitroanisol. Eine Probe wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71'C. Analyse für C7H6FNO3: Berechnet ... C 49,13, H 3,53, N 8,19, F 11,10; gefunden .... C 49,33, H 3,60, N 8,17, F 10,96. B. 4-Fluor-3-methoxyanilin Eine LösÜng von 5,4g 2-Fluor-5-nitroanisol in 125m1 Methanol wird mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 2,81 kg/cm' unter Verwendung von 100 mg Platinoxid-Katalysator reduziert. Nachdem die benötigte Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird die Mischung filtriert, mit 50m1 2,5N-Chlorwasserstoffsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft. Nach dem Auswaschen des Rückstandes mit Äther , wird der Rückstand in Methanol gelöst, die Lösung wird filtriert und mit überschüssigem,#ther verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das 4-Fluor-3-methoxyanilin-hydrochlorid wird bei 250'C dunkel und schmilzt bei 260 bis 265'C.. Analyse für C7H8FNO - HCl: Berechnet: C 47,33, H 5,11, N 7,89, F 10,70, CI 19,96; gefunden: C 47,35, H 5,14, N- 7,66, F 10,9, CI 20,05. 4'-Flüor-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl Eine Mischung aus 7,7 g 4-Fluor-2-methoxyanilin, 200 ml Nitrobenzol und 9,0 g Isoamylnitrit wird auf dem Wasserdampfbad so lange erwärmt, bis eine heftige Reaktion mit Gasentwicklung einsetzt. Man läßt diese Gasentwicklung so lange ohne Erhitzen fortschreiten, bis sie nachgelassen hat, und erhitzt die Mischung dann auf dem Wasserdampfbad weitere; 3 Stunden lang. Der -Uberschuß an Nitrobenzol wird im Vakuum entfernt. Ader Rückstand wird zur Gewinnung des gewünschten Isomeren durch EluierÜng aus einer Silicagel-Säule unter Verwendung*von Petroleuinbenzin Sereinigt.-Man erhält 4'-Fluor-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl. - - 4-(4'-Fluor-2'-methoxyphenyl)-anilin Eine Mischung von lOg 4'-Fluor-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl in 250 ml Äthanol wird mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur unter Verwendung von 5% Palladium-auf-Holzkohle-(0,5 g)-Katalysator reduziert. Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird die Mischung filtriert, und der Katalysator wird mit frischem Äthanol gewaschen. Die Äthanollösung wird dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt 4-(4'-Fluor-2'-methoxyphenyl)-anilin, 4-(4'Fluorplienyl)-phenol Eine Lösung von 32,66 g 4-(4'-Fluorphenyl)-anilin in 120 ml Eisessig wird auf 10 bis 12'C abgekühlt. Diese Lösung wird langsam mit einer Lösung von 12,25 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser unter Rühren und beständiger Kühlung versetzt. 5 Minuten nach dieser Zugabe wird die Suspension des Diazoniumacetats langsam zu einer siedenden Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser gegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Diazoniumsalzes wird die Suspension weitere 5 Minuten lang gekocht und dann zum Abkühlen aufRaumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann fil- triert, und der Kuchen wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol-(Fp. = 152 bis 161 - C) (24,07 g). Beispiel 2 Natrium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat Eine Mischung aus 0,1 Mol 2-1##ydroxy-5-(4-fluorphenyl)-benzoesäure und 0,1 Mol Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser wird bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang gerührt, Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und ergibt Natrium-2-hydroxy-5-(4'-Ruorphenyl)-benzoat. Beispiel 3 Phenyl-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat Eine Mischung aus 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure (0,1 Mol), Phosphoroxychlorid (0,1 Mol) und Phenol (0,12 Mol) wird so lange auf 750C erhitzt, bis sich kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt. Das Produkt, Phenyl - 2 - acetoxy - 5 - (4' - fluorphenyl)-benzoat, wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch zwischen Benzol und verdünnter Natriumbicarbonatlösung verteilt und die Benzollösung an Silicagel chromatographiert wird. - -Beispiel 4 -.2-Acetoxy-5-(4'-fluorpbenyl)-benzoesäure Eine Lösung von 3,0 g 2-I-lydröxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure in 12 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Wasserdampfbad 20 Minuten lang 'erhitzt. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen; und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methyleiiehloridlösuiig wird -getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Behzol unikrigtaBisieft. -Man - erhält 2-Acetoxy-5-(4'-'fluorphonyly-b-eiiz-6e"säu#re #F-p. = 134-bi# 1370 C). Beispiel 5 5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure Eine Mischung aus 1,5 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methyl-phenol und 6g wasserfreiem Kahumcarbonat wird in einer Bombe unter einem Kohlenstoffdioxiddruck von 59,8 kg/cm# 16 Stunden lang auf 175'C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in heißem Wasser suspendiert, angesäuert, und die gekühlte Mischung wirdmitÄthylacetatextrahiert. DasAthylacetatwurde wiederholt mit Anteilen einer 1%igen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatextrakte werden angesäuert, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Behandeln mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle wird die Ätherlösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Zugabe von Hexan bewirkt die Kristallisation von 0,71 g 5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure (Fp. = 211 bis 213'C) (sublimiert). Die Ausgangsverbindung 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methyl-phenol wird in folgenden Stufen hergestellt. A. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-phenol Eine Lösung von 5 g Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoatin 25 ml Äther wird zu einer gerührten Suspension von 1,28 g Lithiumaluniiniumhydrid in 100 ml Äther mit ausreichender Geschwindigkeit, um einen leichten Rückfluß aufrechtzuerhalten, gegeben. Das Erhitzen am Rückfluß wird 0,5 Stunden nach der Zugabe fortgesetzt. Das überschüssige Hydrid wird mit Äthylacetat zersetzt, und genügend viel verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um die Abtrennung der Ätherschicht zu ermöglichen. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Verreiben mit Hexan führt zu 3,93 g (4-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethylphenol (Fp. = 150 bis 157'C). Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol liefert reines Material (Fp. = 155 bis 157'C). B. 4-(4'#Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat Eine Mischung aus 3,Og 4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethylphenol, 10m1 Essigsäureanhydrid und 6 ml Pyridin wird auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, 0,5 Stunden lang gerührt, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Behandeln mit Aktivkohle wird 4-(4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat als 01 erhalten. Die Ausbeute beträgt 3,95 g. C. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat Eine Lösung von 3,9 g 4-(4-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat in 3.0 ml Eisessig -wird unter einem Druck von 2,81 kg/cm' und bei 70'C hydriert, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden entfernt, das Produkt wird mit Äther aufgenommen, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und die Lösung wird zur Trockne eingeengt. DieAusbeute an Rohprodukt beträgt 2,95 g. Die Chromatographie von 2,6g des Rohproduktes an 1lOg Silicagel liefert 2,1 g reines 4-(4-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat, das mit Benzol eluiert wird (Fp. 71 bis 73'C). D. 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-phenol Eine Mischung aus 2,01 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat, 10 ml Äthanol und 10 ml 1,25 N-Natriun-thydroxid wird 201#finuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit Wasser wieder aufgelöst. Nach dem Ansäuern und Extrahieren des Produktes mit Äther werden 1,6 g 4 - (4' - Fluorphenyl) - 2 - methylphenol erhalten (Fp. = 130 bis 131'C). Eine Reihe von erfmdungsgemäßen Verbindungen wurden in ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit mit Acetylsalicylsäure verglichen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wurde an der durch die Verbindungen bewirkten Udemhemmung gemessen. Durch Injektion des unten genannten Entzündung hervorrufenden (phlogistischen) Mittels in das Gewebe der Rattenpfote wurde ein Odem erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Ratten mit der Magensonde in wäßriger Suspension in einer Raummenge von 1 ml je 100 g Körpergewicht verabreicht. Unmittelbar danach wurde Leitungswasser bis zur Gesamtmenge von 3 ml je Ratte verabreicht. Vergleichstiere erhielten nur das Leitungswasser. Eine Stunde später wurden 0,1 ml einer 1%igen Carrageenin-Suspension (von der Firma Marine Colloids Inc.) in sterilem, 0,9%igem NaC1 in das plantare Gewebe der rechten Hinterpfote * jeder Ratte injiziert. Unmittelbar danach wurde das Volumen der injizierten Pfote gemessen. Die Zunahme des Pfotenvolumens wurde 3 Stunden später gemessen. Die Messung erfolgte, indem die Rattenpfote genau bis zu einem Farbstrich auf der Haut über dem seitlichen Knöchel in Quecksilber eingetaucht wurde. Das Quecksilber war- in einem 25 mm ün Durchmesser weiten und 60 mm tiefen Glaszylinder enthalten. Die Quecksübersäule war mit einem Statham-Druckmeßwertumwandler (Modell P 23 BB, Bereich 0 bis 5 cm Hg) verbunden. Die Ausgangsinformation des Meßwertumwandlers wurde über ein Statham-Steuergerät das mit einem konstanten 12-Volt-Batterie-Entzerrer betrieben wurde, zu einem Fisher-Laboratoriumsschreiber geleitet. Das Eintauchen eines Gegenstandes in das Quecksilber erzeugte einen Ausschlag der Schreibernadel, der in Milliliter Quecksilbervolumverdrängung geeicht wurde. Alle Versuche wurden an erwachsenen, männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 125 bis 165 g durchgeführt. Die Versuchsergebnisse für die entzündungshemmende Wirksamkeit sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt. Die angegebenen Hemmungen sind Durchschnittswerte, die in jedem Einzelversuch mit 6 Ratten erhalten wurden. Von dieser Prüfmethode ist bekannt, daß sie die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen bei Ratten gut mit derjenigen beim Menschen in Beziehung-setzen läßt. Sie ist eine Standardmethode zur Bestimmung der entzündungsheramenden Wirksamkeit. Diese Ubereinstimmung wird an der Wirksamkeit von Acetylsalicyls'äure, dessen klinische Aktivität bekannt ist, gezeigt. Verbindung Dosis Udern, % Hemmung mg/kg 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure 3,33 18 10 47 30 73 90 77 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure 3,33 25 10 37 Durchschnitt 30 55 aus 5 Versuchen 90 70 2-Hydroxy-5-(2'-fluorphenyl)-benzoesäure 10 33 30 56 90 69 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure 3,33 24 10 51 Durchschnitt 30 66 aus 2 Versuchen 90 77 2-Hydroxy-5-(3'-fluorphenyl)-benzoesäure 10 28 30 52 2-Hydroxy-5-pentafluorphenyl-benzoesäure 10 47 30 56 90 68 2-Hydroxy-3-methyl-5-(4'-üuorphenyl)-benzoesäure 30 41 2-Hydroxy-5-(4'-chlorphenyl)-benzoesäure 10 13 Durchschnitt 30 27 aus 2 Versuchen 100 52 fl-Diäthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat 10 19 30 35 Phenyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat 10 29 30 54 5-(4'-Fluorphenyl)-salicylsäure 10 38 30 75 2-Hydroxy-5-(4'-fluor-2'-methylphenyl)-benzoesäure 10 9 30 28 2-Hydroxy-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure 30 26 90 46 Acetylsalicylsäure (»Aspirin«) 33,3 26 100 33 300 47 Aus den in der Tabelle angegebenen Ergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgernäßen Verbindungen eine bessere entzündungshemmende Wirksanikeit als das Aspirin besitzen.
Patent claims. 1. Biphenyl compounds of the general formula in which X is fluorine or chlorine, R is hydrogen, fluorine, a methyl or methoxy group, R is a hydroxy, phenoxy or fl-diethylaminoethoxy group, R2 is hydrogen or an acetyl group and R3 is hydrogen or a methyl group, as well as the pharmaceutically non-toxic salts of these compounds. 2. 2-Hydroxy-5- (2 ', 4'-difluorophenyl) benzoic acid. 3. Process for the preparation of the compounds of Claim 1, characterized in that in a manner known per se (a) a phenylphenolate of the general formula in which A is an alkali metal and the radicals X, R and R, which have the meanings given in claim 1, are reacted with carbon dioxide at elevated temperatures and subsequently acidified, (b) optionally the one obtained from step (a) . Biphenyl compound of the general formula in which R, the hydroxyl group and R2 are hydrogen and the radicals X, R and R3 have the meanings given above, or their corresponding acid halide is esterified with phenol or ß-diethylominoethanol. (c) # optionally for the preparation of a biphenyl compound of the formula given in claim 1 , in which R2 means acetyl which converts the biphenyl compounds obtained from steps (a) or (by with acetic acid hydride in the presence of a catalyst,%, and (D) if appropriate, the biphenyl compound obtained from steps (a) or (c) of the formula given in claim 1 , in which Rl. denotes the hydroxyl group, neutralized with a pharmacologically non-toxic base the active ingredients of claim 1. This invention relates to new biphenyl compounds and processes for their preparation, in particular 5- (phenyl) -benzoic acid derivatives and their non-toxic salts. The invention relates to biphenyl compounds of the general formula X is fluorine or chlorine, R is hydrogen, fluorine, a methyl or methoxy group, R is a hydroxy, phenoxy or fl-diethylaminoethoxy group, R2 is hydrogen or an acetyl group and R3 is hydrogen or a methyl group, as well as the pharmaceutically non-toxic salts of these compounds and a process for the preparation of these compounds, which is characterized in that, in a manner known per se, (a) a phenylphenolate of the general formula in which A is an alkali metal and the radicals L- X, R and R3 have the meanings given above> Reacts with carbon dioxide at elevated temperatures and then acidifies, (b) optionally the biphenyl compound of the general formula obtained from step (a) in which, R, the hydroxyl group and Rz are hydrogen and the radicals X, R and R3 have the meanings given above, or their corresponding acid halide is esterified with phenol or fl-diethylaminoethanol, (c) optionally to produce a biphenyl compound of the formula given above, in which R, is acetyl, which reacts the biphenyl compounds obtained from steps (a) or (b) with acetic anhydride in the presence of a catalyst and (d) optionally the biphenyl compound obtained from steps (a) or (c) of the specified in claim 1 Formula in which R, denotes the hydroxyl group, neutralized with a pharmacologically non-toxic base. In the preferred embodiments of this invention X is fluorine, means, wherein X is in the 4-position of the phenyl radical R is hydrogen, R, is hydroxy, R2 is acetyl or hydrogen and R3 is hydrogen or a methyl group. Representative compounds of this invention are listed below: 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) -benzoic acid, 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) -3-methyl-benzoic acid, 2-acetoxy-5- (4 # -fluorophenyl) -3-methyl-benzoic acid, 2-acetoxy-5- (4'-fluorophenyl) benzoic acid, aluminum 2-acetoxyr5- (4'-fluorophenyl) benzoate, aluminum 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) benzoate, choline 2-acetoxy-5- (4'-fluorophenyl) benzoate, choline 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) benzoate, sodium 2-acetoxy-5 - (4'-fluorophenyl) benzoate sodium 2-hydroxy-6- (4'-fluorophenyl) benzoate, 2-hydroxy-5- (pentalluorphenyj) benzoic acid, 2-aceto, xy-5- (pentaftuophenyl) - benzoic acid, α-diethylaminoethyl-2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) -benzoate, α-diethylaminoethyl-2 # -acetoxy # 5- (4'-fluorophenyl) -benzoate. The compounds described above have been found to have anti-inflammatory activity and to be effective in preventing and inhibiting edema and granuloma tissue formation. In addition, some of them exhibit useful levels of antipyretic and analgesic activity. For these purposes they are normally administered orally in tablets or capsules, the optimal dosage depending on the particular compound used and the nature and degree of danger of the disease to be treated. Although. the optimal amounts to be used depend on the compound used and the specific type of disease to be treated, the oral dosages useful for the containment of the disease states mentioned are the preferred compounds depending on the effectiveness of the specific compound and the sensitivity of the reaction , Patients in the range of 50 mg to 10 g per day - The production of the starting materials for the V, according to the invention, is either made from the individual phenyl residues according to the well-known Gemberg reaction, or, if the Biph # nyL, -est is obtained, by performing the to; reactions suitable for their preparation, which lead to the functional group that may be required, as well as the metal salts. However, all compounds can be obtained by first preparing an aniline compound which contains an X and optionally a 5 R group, then carrying out a Gomberg reaction with nitrobenzene or anisole or an R3-substituted nitrobenzene or anisole and then either the nitro group or the methoxy group (from nitrobenzene or anisole) of the biphenyl compound thus prepared is reacted in such a way that the alkali metal salt of the starting material is obtained. For example, 2-fluoro-5-nitroaniline can be diazotized to the corresponding 2-fluoro-5-nitrophenol, which in turn can be alkylated to 3-methoxy-4-fluomitrobenzene. Finally, the nitro group is reduced in order to obtain the appropriate aniline compound required for the Gomberg reaction. (If, as in the example cited here, the benzene compound contains a methoxy group, the Gomberg reaction can be carried out with nitrobenzene.) The methoxy-substituted aniline compound is then reacted with nitrobenzene in the presence of isoamyl nitrite. The nitrobiphenyl compound thus obtained can easily be reduced to the amino compound and then diazotized to the corresponding hydroxy compound. On the other hand, if the aniline compound used for the Gomberg reaction does not have a methoxy substituent, it can be reacted with methoxybenzene instead of nitrobenzene. Using this procedure, the methoxybiphenyl compound obtained after the Gomberg reaction can be converted into the corresponding hydroxybiphenyl compound in one step, for example by reaction with hydriodic acid. The sequence of reactions described above can be used when R3 is methyl. In this case, however, the reaction sequence below is preferably carried out. For example, the methyl 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) benzoate of this invention is reduced to the corresponding alcohol. This alcohol is then acylated and then to the corresponding 4 - hydrogenated methylphenylacetate - (4'-fluorophenyl) -. 2 This compound is then saponified or hydrolyzed to the corresponding phenol compound, which in turn is converted into the corresponding 5- (4 # -fluorophenyl) -2-hydroxy-3-methyl-benzoic acid. - In the above-mentioned Gomberg reaction, a mixture of isomers of the biphenyl compound is obtained; therefore, a chromatographic separation is necessary to obtain the desired 4- (substit-phenyl) -benzene compound in pure form. The 4- (substit.-phenyl), - phenoI compounds obtained as described above can then by any known method. for example by reaction with a suitable alkali metal in an inert solvent, converted into the corresponding alkali salt. The starting compounds are treated with carbon dioxide according to step (a) # of the process according to the invention according to the known Kelbe-Sehrnidt synthesis in the presence of an alkali metal carbonate. This reaction is carried out at a temperature above 759 C, preferably above 1-OOPC, preferably in the absence of a solvent (if a solvent is to be used, any high-boiling, inert solvent is suitable until the reaction is practically complete; then the reaction mixture is acidified. However, the reaction conditions are not critical; all other variants of this carbonation known in the art are possible The esterification is carried out, for example, by means of-diethylaminoethanol at elevated temperatures in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid pielweise by reacting the biphenyl compound, which has been obtained in step (-a) or step (b), with acetic acid, anhydride in the presence of a catalyst such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or, preferably, pyridine, at a suitable temperature (room temperature to elevated temperature), preferably at elevated temperatures. The salts of the end product acid compounds of this invention can be prepared by any of the known methathetic procedures. For example, the benzoic acid compound can be reacted with an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or ammonium hydroxide. The preparation of these compounds, which contain R1 and R2 groups which have a meaning other than hydrogen, can be carried out in any order by first introducing the R1 group and then the R2 group into the molecule, or vice versa. _ Example. 1 2-Hydroxy-5- (4 # -fluorophenyl) -benzoic acid A mixture of 10 g of 4- (4 # -fluorophenyl) -phenol and 27.2 g of potassium carbonate becomes carbon dioxide at 175.degree. C. under a pressure of 91.5 kg / cm 2 exposed. The dark mass obtained in this carbonation is then dissolved in 300 ml of water and 200 ml of methylene chloride; the two layers are separated. The aqueous layer is then extracted with 100 ml of methylene chloride and then acidified with 2.5N hydrochloric acid. This mixture is then filtered and the cake is dried in vacuo. 5.32 g of the crude product are obtained. The crude product is then recrystallized from benzene-methanol and gives 2.7 g of a material which melts at 200 to 204 "C. Further crystallization of this semi-pure material from benzene-methanol gives analytically pure 2-hydroxy-5- (4 ' -fluorophenyl) -benzoic acid (m.p. = 199 to 203'C). When 4 - (3 '- chloro - 4' - fluorophenyl) - phenol, 4- (2'-chloro-4'-fluorophenyl) -phenol, 4 - (2 #, 4-difluorophenyl) -phegol, 4 - (3'-fluorophenyl) -phenol and 4 - (4 ' - fluoro -r 2' - methylphenyl) - phenel and 4 - (2'-fluorophe # yl) -.phenol, 4 - (pentalluophenyl) -phenol, 4- (4-fluoro-2'-methoxyphenyl) -phenol and 4- (4-fluoro-3'-methoxyphenyl) -phenol instead of 4- (4 ', - Fluoropbi # nyl), - phenol are used in the example described above, the corresponding 2-Hydroxy.-5 .- (3'-chloro-4'-fluorophenyl) -, Benzoic acid, 2-Hyeoxy-5- (Z'-chlgr-4'-fluoro-, phenyl) -benzoic acid, 2-hydroxy-5- (2,4'-difluorophenyl) -benzoic acid (m.p. = 210 to 211 'C), 2-Hydroxy-5 - (3' - fluorophenyl) - benzoic acid (m.p. = 196 to 197'C), 2-hydroxy-5- (4'-fluoro-2-methylphenyl) -benzoic acid, 2-hydroxy-5- (2'-fluorophenyl) -benzoic acid (m.p. = 201 to 203'C), 2-hydroxy-5- (pentafluorophenyl) - benzoic acid (m.p. = 241 to 243'C), 2-hydroxy-5- (4'-fluoro-2'-methoxyphenyl) benzoic acid and. 2-Hydroxy-5- (4'-Iluoro-3'-methoxyphenyl) -benzoic acid was obtained. If the correspondingly halogen-substituted 4-phenyl-3-methylphenol-phenol is used instead of 4- (4'-fluorophenyl) -phenol, 2-hydroxy-3 - methyl - 5 - ( 4'-fluoro - 2-methoxyphenyl) - benzoic acid or 2 - hydroxy - 3 - methyl - 5 - (3 '- chloro-4'-fluorophenyl) benzoic acid. The starting compound 4- (4-fluorophenyl) -phenol can be prepared in the following steps: A. 2-Fluoro-5-nitrophenyl A solution of 3.2 g of 2-fluoro-5-nitrophenol, 3 cm 'sulfuric acid (d = 1 , 84) and 8 ml of water are stirred into a solution of 1.5 g of sodium nitrite in water, which is kept below 5 ° C. After 10 minutes, excess nitrous acid is destroyed by urea, the reaction mixture is filtered and the filtrate is added to 40 ml of boiling, 50% strength sulfuric acid. When the addition is complete, the mixture is boiled for a further 15 minutes, cooled, and the separated phenol is filtered and washed with water. It is then purified by recrystallization from hexane. . B. 2-Fluoro-5-nitroanisole An intimate mixture of 2.0 g of 2-fluoro-5-nitrophenol, 2.0 g of potassium carbonate and 1.0 ml of methyl sulfate is heated on the steam bath for 5 minutes and then distilled with steam, whereby the volume of the liquid in the flask is kept as small as possible. The 2-fluoro-5-nitroanisole passes over; a further amount is obtained by adding more potassium carbonate (1 g) and methyl sulfate (0.5 ml) to the remaining liquid, followed by heating and steam distillation. The 2-fluoro-5-nitroanisole is then recrystallized from hexane. C. 4-Fluoro-3-methoxyaniline A suspension of 10 g of 2-fluoro-5-nitroanisole and 100 ml of dioxane is catalytically under a pressure of 2.81 kg / cm 'of hydrogen and with 1.0 g of 5% Pd / C reduced. After the uptake of hydrogen has subsided, the catalyst is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. 4-Fluoro-3-methoxyanuine is obtained. The compound can also be prepared as follows: A. 2-fluoro-5-nitroanisole A stirred solution of 35m1 concentrated hydrochloric acid and .40 ml of water is 2-amino-5-nitroanisole are added 40g. The mixture is heated and then cooled to 0 to 5 ° C. 20 g of sodium nitrite in 120 ral of water are added dropwise to the stirred mixture, with. the temperature is kept at 0 to 5'C: ## - After the addition is complete, the reaction mixture is filtered and cooled to below 40 ° C. while 70 ml of fluoroboric acid (48%) are added . The homogeneous solution is stirred in the cold for an additional hour. During this time a yellow precipitate forms. The precipitate is filtered off, washed with cold water, ethanol and ether and air-dried. 31.4 g of the diazonium fluoborate are obtained. A mixture of 21.4 g of diazoenium fluorate and 60 g of sand is stirred while being heated in an oil bath. As soon as gas begins to develop, the bath is lowered. When the reaction has slowed down, the bathroom is turned up again. This procedure is repeated until the evolution of gas has ceased. The reaction mixture is then heated to 200 ° C. for a further half an hour. After cooling to room temperature, the residue is extracted with chloroform. The extract is evaporated in vacuo and the residue is subjected to steam distillation. A white solid forms in the distillate. The solid is extracted with ether. After removing the ether, 2.6 g of 2-fluoro-5-nitroanisole are obtained. A sample is recrystallized from ethanol and gives a pure product with a melting point of 69 to 71 ° C. Analysis for C7H6FNO3: Calculated ... C 49.13, H 3.53, N 8.19, F 11.10; Found .... C 49.33, H 3.60, N 8.17, F 10.96. B. 4-fluoro-3-methoxyaniline A solution of 5.4 g of 2-fluoro-5-nitroanisole in 125 ml of methanol is treated with hydrogen at room temperature and under a pressure of 2.81 kg / cm 'using 100 mg of platinum oxide catalyst reduced. After the required amount of hydrogen has been absorbed, the mixture is filtered, 50 ml of 2.5N hydrochloric acid are added, and the solution obtained is evaporated in vacuo. After washing the residue with ether , the residue is dissolved in methanol, the solution is filtered and diluted with excess ether. The precipitate is filtered off, washed with ether and dried in vacuo at room temperature. The 4-fluoro-3-methoxyaniline hydrochloride becomes dark at 250'C and melts at 260 to 265'C .. Analysis for C7H8FNO - HCl: Calculated: C 47.33, H 5.11, N 7.89, F 10.70, CI 19.96; Found: C 47.35, H 5.14, N- 7.66, F 10.9, CI 20.05. 4'-fluor-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl A mixture of 7.7 g of 4-fluoro-2-methoxyaniline, 200 ml of nitrobenzene and 9.0 g of isoamyl nitrite is heated on the steam bath until a vigorous reaction occurs Gas development begins. This evolution of gas is allowed to continue without heating until it has subsided, and the mixture is then heated further on the steam bath; For 3 hours. The excess of nitrobenzene is removed in vacuo. To obtain the desired isomer, the residue is purified by elution from a silica gel column using petroleum spirit. 4'-Fluoro-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl is obtained. - - 4- (4'-Fluoro-2'-methoxyphenyl) -aniline A mixture of 10g 4'-fluoro-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl in 250 ml ethanol is with hydrogen at atmospheric pressure and at room temperature using 5 % Reduced palladium on charcoal (0.5 g) catalyst. After the required amount of hydrogen has been absorbed, the mixture is filtered and the catalyst is washed with fresh ethanol. The ethanol solution is then concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from aqueous ethanol to give 4- (4'-fluoro-2'-methoxyphenyl) -aniline, 4- (4'-fluoroplienyl) -phenol. A solution of 32.66 g 4- (4'-Fluorophenyl) aniline in 120 ml of glacial acetic acid is cooled to 10 to 12 ° C. A solution of 12.25 g of sodium nitrite in 120 ml of water is slowly added to this solution with stirring and constant cooling. 5 minutes after this addition, the suspension of the diazonium acetate is slowly added to a boiling solution of 100 ml of concentrated sulfuric acid and 200 ml of water. After the addition of the diazonium salt is complete, the suspension is boiled for a further 5 minutes and then left to cool to room temperature. The reaction mixture is then filtered and the cake is dried in vacuo. 4- (4'-fluorophenyl) phenol (melting point = 152 to 161 - C) (24.07 g) is obtained. Example 2 Sodium 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) benzoate A mixture of 0.1 mol of 2-1 ## ydroxy-5- (4-fluorophenyl) benzoic acid and 0.1 mol of sodium hydroxide in 100 ml Water is stirred at room temperature for half an hour. The reaction mixture is then concentrated in vacuo and gives sodium 2-hydroxy-5- (4'-ruophenyl) benzoate. Example 3 Phenyl 2-acetoxy-5- (4'-fluorophenyl) -benzoate A mixture of 2-acetoxy-5- (4'-fluorophenyl) -benzoic acid (0.1 mol), phosphorus oxychloride (0.1 mol) and Phenol (0.12 mol) is heated to 750C until no more hydrogen chloride develops. The product, phenyl - 2 - acetoxy - 5 - (4 '- fluorophenyl) benzoate is isolated by subjecting the reaction mixture was partitioned between benzene and dilute sodium bicarbonate solution and the benzene solution is chromatographed on silica gel. - Example 4 -.2-Acetoxy-5- (4'-fluoropbenyl) -benzoic acid A solution of 3.0 g of 2-I-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) -benzoic acid in 12 ml of pyridine and 8 ml Acetic anhydride is heated on a steam bath for 20 minutes. The mixture is then poured onto ice; and the product is extracted with methylene chloride. The Methyleiiehloridlösuiig is dried and then evaporated. The residue is unikrigtaBisieft from Behzol. -Man - receives 2-acetoxy-5- (4 '-' fluorophonyly-b-eiiz-6e "acid # m.p. = 134-bi # 1370 C). Example 5 5- (4'-fluorophenyl) -2 -hydroxy-3-methyl-benzoic acid a mixture of 1.5 g of 4- (4'-fluorophenyl) -2-methyl-phenol and 6 g of anhydrous Kahumcarbonat is in a bomb under a carbon dioxide pressure of 59.8 kg / cm # 16 hours The reaction mixture is suspended in hot water, acidified, and the cooled mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate is repeatedly extracted with portions of a 1% solution of sodium bicarbonate. The combined bicarbonate extracts are acidified and the product is extracted with ether. After treatment with magnesium sulfate and activated charcoal, the ether solution is concentrated to a small volume. Addition of hexane causes the crystallization of 0.71 g of 5- (4'-fluorophenyl) -2-hydroxy-3-methyl-benzoic acid (melting point = 211 to 213'C) (sublimed) The starting compound 4- (4'-fluorophenyl) -2-methyl-phenol is h created. A. 4- (4'-Fluorophenyl) -2-hydroxymethyl-phenol A solution of 5 g of methyl 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) benzo in 25 ml of ether is made into a stirred suspension of 1.28 g Lithium aluminum hydride in 100 ml of ether at a rate sufficient to maintain a gentle reflux. The refluxing is continued for 0.5 hour after the addition. The excess hydride is decomposed with ethyl acetate, and enough dilute hydrochloric acid is added to enable the ether layer to be separated off. The ether layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Trituration with hexane leads to 3.93 g of (4- (4'-fluorophenyl) -2-hydroxymethylphenol ( melting point = 150 to 157 ° C.). Recrystallization from aqueous Ethanol provides pure material (m.p. = 155 to 157'C). B. 4- (4 '# Fluorophenyl) -2-acetoxymethylphenyl acetate A mixture of 3, Og 4- (4-fluorophenyl) -2-hydroxymethylphenol, 10m1 acetic anhydride and 6 ml of pyridine is heated on the steam bath for 1 hour. The reaction mixture is poured into ice water, stirred for 0.5 hour, and the product is extracted with ether. After drying with magnesium sulfate and treating with activated charcoal, 4- (4'- Fluorophenyl) -2-acetoxymethylphenyl acetate was obtained as 01. The yield is 3.95 g. C. 4- (4'-Fluorophenyl) -2-methylphenyl acetate A solution of 3.9 g of 4- (4-fluorophenyl) -2-acetoxymethylphenyl acetate in 3.0 ml of glacial acetic acid -is hydrogenated under a pressure of 2.81 kg / cm 'and at 70'C until one equivalent of water has been recorded off. The catalyst and the solvent are removed, the product is taken up in ether, washed with dilute sodium bicarbonate solution, dried and the solution is evaporated to dryness. The yield of the crude product is 2.95 g. Chromatography of 2.6 g of the crude product on 110 g of silica gel yields 2.1 g of pure 4- (4-fluorophenyl) -2-methylphenyl acetate, which is eluted with benzene ( melting point 71 to 73 ° C.). D. 4- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-phenol A mixture of 2.01 g of 4- (4'-fluorophenyl) -2-methylphenyl acetate, 10 ml of ethanol and 10 ml of 1.25 N-sodium hydroxide is used Heated to reflux temperature for 201 # minutes. The reaction mixture is concentrated to dryness in vacuo and the residue is redissolved with water. After acidification and extraction of the product with ether, 1.6 g of 4 - (4 ' - fluorophenyl) - 2 - methylphenol are obtained ( melting point = 130 to 131 ° C.). A number of compounds according to the invention were compared with acetylsalicylic acid in terms of their anti-inflammatory activity. The anti-inflammatory activity of the compounds tested was measured by the inhibition of hemorrhage caused by the compounds. Edema was produced by injecting the inflammatory (phlogistic) agent mentioned below into the tissue of the rat paw. The compounds to be investigated were administered to the rats by gastric tube in an aqueous suspension in a volume of 1 ml per 100 g of body weight. Immediately thereafter, tap water was administered up to a total of 3 ml per rat. Control animals received only the tap water. One hour later, 0.1 ml of a 1% carrageenin suspension (from Marine Colloids Inc.) in sterile 0.9% NaCl was injected into the plantar tissue of the right hind paw * of each rat. Immediately thereafter, the volume of the injected paw was measured. The increase in paw volume was measured 3 hours later. The measurement was carried out by immersing the rat paw in mercury exactly up to a line of paint on the skin above the lateral ankle. The mercury was contained in a 25 mm diameter and 60 mm deep glass cylinder. The mercury column was connected to a Statham pressure transducer (Model P 23 BB, range 0 to 5 cm Hg). The output from the transducer was passed through a Statham controller powered by a 12 volt constant battery equalizer to a Fisher laboratory recorder. Immersing an object in the mercury produced a deflection of the pen needle which was calibrated in milliliters of mercury volume displacement. All experiments were carried out on adult male Sprague-Dawley rats with a body weight of 125 to 165 g . The test results for anti-inflammatory efficacy are shown in the table below. The inhibitions given are average values obtained in each individual experiment with 6 rats. This test method is known to correlate the anti-inflammatory activity of the compounds in rats well with that in humans. It is a standard method for determining the anti-inflammatory effectiveness. This agreement is demonstrated by the effectiveness of acetylsalicylic acid, the clinical activity of which is known. Compound dose udern, % inhibition mg / kg 2-Hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) -benzoic acid 3.33 18 10 47 30 73 90 77 2-acetoxy-5- (4'-fluorophenyl) -benzoic acid 3.33 25 10 37 average 30 55 out of 5 attempts 90 70 2-Hydroxy-5- (2'-fluorophenyl) benzoic acid 10 33 30 56 90 69 2-Hydroxy-5- (2 ', 4'-difluorophenyl) benzoic acid 3.33 24 10 51 average 30 66 from 2 attempts 90 77 2-Hydroxy-5- (3'-fluorophenyl) benzoic acid 10 28 30 52 2-Hydroxy-5-pentafluorophenyl-benzoic acid 10 47 30 56 90 68 2-Hydroxy-3-methyl-5- (4'-fluorophenyl) -benzoic acid 30 41 2-Hydroxy-5- (4'-chlorophenyl) benzoic acid 10 13 average 30 27 from 2 attempts 100 52 fl-diethylaminoethyl 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) benzoate 10 19 30 35 Phenyl 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) benzoate 10 29 30 54 5- (4'-fluorophenyl) salicylic acid 10 38 30 75 2-Hydroxy-5- (4'-fluoro-2'-methylphenyl) benzoic acid 10 9 30 28 2-Hydroxy-5- (4'-fluoro-2'-methoxyphenyl) -benzoic acid 30 26 90 46 Acetylsalicylic acid ("aspirin") 33.3 26 100 33 300 47 From the results given in the table it can be seen that the compounds according to the invention are a have better anti-inflammatory properties than aspirin.
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