DE1618112C3 - New antidiabetic sulfonylureas and sulfonyl semicarbazides and processes for their preparation - Google Patents
New antidiabetic sulfonylureas and sulfonyl semicarbazides and processes for their preparationInfo
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Description
-SO2-NH-CO-NH-R-SO 2 -NH-CO-NH-R
CO-NH-CH2CH2 CO-NH-CH 2 CH 2
in welcher bedeutet X ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom, eine Äthylen-{—CH2—CH2—), Vinylen-(— CH=CH-), Oxymethylene— O—CH2- ),Thiamethylen-(—S—CH2—)-Gruppe oder einen Valenzstrich, Y eine >CH-, > CH-CH2- oder >C=CH-Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom der > CH- bzw. > C=-Gruppierung jeweils Bestandteil des tricyclischen Systems ist, R einen Cyclohexylrest, der in 4-Stellung durch 1 bis 2 Methyl- oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloheptyl-, Cyclooktyl-, Adamantyl-, Bicyclo(2,2,l)-heptyl-, eine Hexamethyleniminogruppe, eine Piperidinogruppe, die in 3-Stellung durch 1 bis 2 Methylgruppen substituiert sein kann, oder einen n-Butyl-, /3-Phenäthyl- bzw. Tetrahydrothiapyranyl-(4)-Rest, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.in which X represents an oxygen or sulfur atom, an ethylene - {- CH 2 -CH 2 -), vinylene - (- CH = CH-), Oxymethylene- O-CH 2 -), ethylene Thiam - (- S-CH 2 -) - group or a valence line, Y a> CH -,> CH-CH 2 - or> C = CH group, where the carbon atom of the> CH or> C = group is part of the tricyclic system, R is a cyclohexyl radical which can be substituted in the 4-position by 1 to 2 methyl or a methoxy group, a cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl, bicyclo (2,2, l) -heptyl, a hexamethyleneimino group, a piperidino group, which can be substituted in the 3-position by 1 to 2 methyl groups, or an n-butyl, / 3-phenethyl or tetrahydrothiapyranyl (4) radical, and processes for their preparation.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder The inventive method for production of the compounds of the formula I is characterized in that either in a manner known per se
a) Benzolsulfonylverbindungen der Formela) Benzenesulfonyl compounds of the formula
Q-NH-CH2CH2-Q-NH-CH 2 CH 2 -
mit Verbindungen der Formel W—Rwith compounds of the formula W-R
-so,u-so, u
CO-CO-
darstellt und X, R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste U oder W eine Aminogruppe und der andere eine Isocyanatgruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe überführbarer Rest ist, umsetzt oder daß manrepresents and X, R and Y have the meaning given above, while in each case one of U or W radicals are an amino group and the other is an isocyanate group or one of the Reaction conditions in an isocyanate group convertible radical is implemented or that one
b) Benzolsulfonyl-thioharnstoffe bzw.-thiosemicarbazide der Formelb) Benzenesulfonyl thioureas or thiosemicarbazides of the formula
Q-NH-CH2CH2-Q-NH-CH 2 CH 2 -
2—NH-C—NH-R 2 -NH-C-NH-R
Il sIl s
bzw. Benzolsulfonyl-guanidine bzw. -aminoguanidine der Formelor benzenesulfonyl-guanidines or -aminoguanidines of the formula
Q—NH- CH2CH2 2—NH-C—NH-RQ-NH-CH 2 CH 2 2 -NH-C-NH-R
IlIl
NHNH
bzw. Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther bzw. -isosemicarbazidäther der Formelor benzenesulfonyl isourea ether or isosemicarbazide ether the formula
Q-NH-CH2CH2 Q-NH-CH 2 CH 2
SO2-NH-C=N-RSO 2 -NH-C = NO
1-Alkyl1-alkyl
65 wobei Q und R die oben angegebene Bedeutung haben und I ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, hydrolysiert oder daß man c) Benzolsulfonyl-halogenide der Formel 65 where Q and R are as defined above and I is an oxygen or sulfur atom, hydrolyzed or that c) benzenesulfonyl halides of the formula
Q-NH-CH2CH2 Q-NH-CH 2 CH 2
SO,-HalSO, -Hal
mit Harnstoffen bzw. Semicarbaziden der Formel sprechenden Parabansäure-Derivatewith ureas or semicarbazides of the formula speaking parabanic acid derivatives
H2N-CO-NH-RH 2 N-CO-NH-R
wobei Q und R die oben angegebene Bedeutung haben und Hai Halogen bedeutet, bzw. den entsprechenden
Parabansäure-Derivaten umsetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte hydrolysiert
oder daß man
Benzolsulfonyl-Derivate der Formelwhere Q and R have the meaning given above and Hal is halogen, or the corresponding parabanic acid derivatives are converted and the intermediate products obtained are hydrolyzed or that one
Benzenesulfonyl derivatives of the formula
H,N-CH,CH,H, N-CH, CH,
SO2-NH-C-NH-RSO 2 -NH-C-NH-R
Il οIl ο
IOIO
wobei R die angegebene Bedeutung hat, mit dem '5 reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel Q—OH, in der Q die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.where R has the meaning given, with the '5 reactive derivative of an acid of the formula Q — OH, in which Q has the meaning given, implements.
Beim Verfahren a) setzt man also z. B. ein Sulfonamid (zweckmäßig in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes) mit einem Isocyanat der Formel RN=C=O um, oder man kondensiert— in Umkehrung dieser Reaktion —ein Sulfonylisocyanat mit dem entsprechenden Amin RNH2 bzw. dessen Acylderivat. An Stelle der Isocyanate können hierbei jeweils Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehen vermögen. Als derartige »Isocyanat-Bildner« sind z. B. geeignet Carbaminsäurehälogehide, Urethane oder Thiourethane* Harnstoffe sowie deren Acylderivate, Disulfonyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Hydrazinderivate.In method a) one uses z. B. a sulfonamide (expediently in the form of the sodium or potassium salt) with an isocyanate of the formula RN = C = O, or one condenses - in reverse of this reaction - a sulfonyl isocyanate with the corresponding amine RNH 2 or its acyl derivative. Instead of the isocyanates, it is possible in each case to use compounds which are capable of converting into an isocyanic ester under the reaction conditions. As such "isocyanate formers" z. B. suitable Carbaminsäurehälogehide, urethanes or thiourethane * ureas and their acyl derivatives, disulfonyl ureas or the corresponding hydrazine derivatives.
Die Umwandlung der Sulfonylguanidine bzw. -aminoguanidine beim Verfahren b) wird zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse (z. B. mittels Alkalihydroxyd), diejenige der Isoharnstoffäther bzw. Isosemicarbazidäther durch saure Hydrolyse (ζ. Β. mittels Halogenwasserstoff) und diejenige der Thioharnstoffe bzw. Thiosemicarbazide oder ihrer Thioäther durch oxydative Hydrolyse (z. B: mittels salpetriger Säure bzw. Schwermetalloxyden- wie Quecksilberoxyd) durchgeführt. .: ; ■ .The conversion of the sulfonylguanidines or aminoguanidines in process b) is expedient by alkaline hydrolysis (e.g. by means of alkali hydroxide), that of the isourea ether or isosemicarbazide ether by acid hydrolysis (ζ. Β. using hydrogen halide) and that of thioureas or thiosemicarbazides or their thioethers by oxidative hydrolysis (e.g. using nitrous acid or heavy metal oxides such as mercury oxide). .:; ■.
Bei der Methode'c) verwendet; man an Stelle der Harnstoffe bzw. Semicarbazide vorteilhafter die ent-CO Used in method c); one in place of the Urea or semicarbazide is more advantageous than the ent-CO
HNHN
I oc-I. oc-
N-RNO
I -coI. -co
und hydrolysiert die erhaltenen Zwischenprodukte.and hydrolyzes the intermediate products obtained.
Die Acylierung wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptor, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben.The acylation is carried out in a conventional manner, e.g. B. by implementation with the appropriate Acid halides, preferably in the presence of an acid acceptor, or reactive derivatives the same.
Durch Vergleichsversuche wurde die überlegene Wirkung einer großen Zahl der neuen Verbindungen gegenüber bekannten Handelsprodukten nachgewiesen. Die übrigen unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, soweit sie nicht getestet worden sind, besitzen eine vergleichbare Wirkung.Comparative tests showed the superior effect of a large number of the new compounds proven against known commercial products. The others falling under the general formula I. Compounds, as far as they have not been tested, have a comparable effect.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.The process according to the invention is explained in more detail using the examples below.
3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l- (4-methyl-cyclohexyl) -urea
4,5 g 4 - (ß - Fluoren - 9 - yl - acetyl - aminoäthyl)-benzolsulfonyl - carbaminsäure - äthylester werden in 100 ml absolutem Toluol und 10 ml Dimethylformamid bei etwa 8O0C mit 1,3 g 4-Methylcyclohexylamin versetzt und 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt und die Lösung mit 300 ml 0,2 n-Natronlauge geschüttelt, wobei sich das Natrium-Salz des gewünschten Sulfonyltiarnstoffs abscheidet. Man saugt ab, wäscht mit Äther und löst die Verbindung in einem Gemisch aus 1 Teil Wasser und 1 Teil Aceton unter gelindem Erwärmen, worauf man die Lösung mit einem weiteren Teil Wasser verdünnt. Die nunmehr schwach alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure bis auf einen pH-Wert 5,5 angesäuert, wobei sich der Sülfonylharnstoff kristallin abscheidet; die Verbindung kann aus Methanol umkristallisiert werden (Fp. 198 bis 199° C).4.5 g of 4 - (ß - fluoren - 9 - yl - acetyl - aminoethyl) -benzenesulfonyl - carbamic acid - ethyl ester are placed in 100 ml of absolute toluene and 10 ml of dimethylformamide at about 8O 0 C with 1.3 g of 4-methylcyclohexylamine and Heated to the boil for 15 minutes. It is then cooled and the solution is shaken with 300 ml of 0.2 N sodium hydroxide solution, the sodium salt of the desired sulfonyl chloride separating out. It is filtered off with suction, washed with ether and the compound is dissolved in a mixture of 1 part of water and 1 part of acetone with gentle warming, whereupon the solution is diluted with a further part of water. The now slightly alkaline solution is acidified with dilute hydrochloric acid to a pH value of 5.5, the sulphonylurea separating out in crystalline form; the compound can be recrystallized from methanol (melting point 198 ° to 199 ° C.).
Ausbeute: 74% der Theorie (3,8 g). .Yield: 74% of theory (3.8 g). .
Beispiele 2 bisExamples 2 to
In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßten Verbindungen: Tabelle 1 '; ! ' : ;i ' -The compounds summarized in Table 1 below are obtained in an analogous manner: Table 1 '; ! ':; i ' -
Chemische BezeichnungChemical name
4-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid4- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 - (3,3-dimethylpentamethylene) semicarbazide
4-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methyl-pentamethyIen)-semicarbazid4- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 - (3-methyl-pentamethylene) -semicarbazide
4-[4-(/S-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]TOxepin-11 -yliden-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid 3-[4-(/^6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-ll-yliden-acetyl·aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff4- [4 - (/ S-6,11-dihydro-dibenz [b, e] TOxepin-11 -ylidene-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 - (3,3-Dimethyl-pentamethylene) -semicarbazide 3- [4 - (/ ^ 6, II-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-II-ylidene-acetyl · aminoethyl) -benzenesulphonyl] -1 - (4-methyl-cyclohexyl) -urea
3-[4-(/ϊ-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsuIfonyl]-l-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 3- [4 - (/ ϊ-6,11-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-11-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l- (4-methylcyclohexyl) -urea
Fortsetzungcontinuation
Chemische BezeichnungChemical name
4-[4-(/?-6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l 1-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid 3-[4-(^-Xanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff4- [4 - (/? - 6, l-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-l 1-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 - (3,3-Dimethyl-pentamethylene) -semicarbazide 3- [4 - (^ - Xanthen-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1 - (4-methyl-cyclohexyl) -urea
4-[4-(/i-Xanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsuifonyl]-1,1 -(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid4- [4 - (/ i-Xanthen-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 - (3-methyl-pentamethylene) -semicarbazide
3-[4-(/?-6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l l-yliden-2-propionyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -^-methyl-cyclohexylj-harnstoff 4-[4-(/f-Thiaxanthen-9-yI-acetyI-aminoäthyl)-benzoIsulfonyl]-1,1 -(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid3- [4 - (/? - 6, l-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-l-l-yliden-2-propionyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1 - ^ - methyl-cyclohexylj-urea 4- [4 - (/ f-thiaxanthene-9-yI-acetyl-aminoethyl) -benzoisulfonyl] -1.1 - (3,3-dimethylpentamethylene) semicarbazide
3-[4-(ß-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(bicyclo[2,2,l]heptyl-2)-harnstoff 3- [4- (β-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l- (bicyclo [2.2, l] heptyl-2) -urea
3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -cyclooctyl-harnstoff3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1 -cyclooctyl urea
3-[4-(/i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -(adamantyl-1 )-harnstoff3- [4 - (/ i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1 - (Adamantyl-1) urea
3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -cycloheptyl-harnstoff3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1 -cycloheptyl urea
("C)("C)
(%)yield
(%)
(Kalium-Salz)
172—174(Z.)
(Kalium-Salz)
191—193161-163
(Potassium salt)
172-174 (Z.)
(Potassium salt)
191-193
55
5842
55
58
3-[4-(/J-6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l 1-yl-acetylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -cyclohexyl-harnstoff3- [4 - (/ J-6, l-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-l 1-yl-acetylaminoethyl) -benzenesulfonyl] -1 -cyclohexyl urea
4g 4-(/i-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -ylacetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonamid werden in 100 ml Aceton mit 2,5 g gemahlenem Kaliumcarbonat 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend tropft man 1,5 g Cyclohexyl-isocyanat zu und erhitzt das Gemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird dann weitgehend abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Sulfonylharnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert; Fp. 201 bis 202°C.4g 4 - (/ i-6,11-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-11-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonamide are heated to boiling for 30 minutes with stirring in 100 ml of acetone with 2.5 g of ground potassium carbonate. Subsequently 1.5 g of cyclohexyl isocyanate are added dropwise and the mixture is heated under reflux with stirring for 2 hours. Most of the solvent is then distilled off, and the residue is taken up in water, with charcoal clarified and the filtrate acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated sulfonylurea will suctioned off, washed with water and recrystallized from alcohol; Mp 201-202 ° C.
Ausbeute: 66% der Theorie (3,4 g).Yield: 66% of theory (3.4 g).
Beispiele 17 und 18Examples 17 and 18
In analoger Weise erhält man den 3-[4-(/?-6,11 -Dihydro -dibenz[b,e]-oxepin-11 - yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-n-butyl-harnstoff vom Fp. 154 bis 1550C und aus dem 4-(ß-Fluoren-9-yliden-acetylaminoäthyl)-benzolsulfonamid (Fp. 215 bis 216° G) den 3■- [4 - iß"-- Fluoren - 9 - yliden - acetyl·- aminoäthylbenzolsulfonyl]-l-cyclohexyl-harnstoff vom Fp. 199 bis200°C. . ■ ■ ■ In an analogous manner, the 3- [4 - (/? - 6,11-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-11-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -ln-butylurea is obtained from mp. 154-155 0 C, and from 4- (ß-fluoren-9-ylidene acetylaminoäthyl) -benzenesulfonamide 3 ■ the (mp 215-216 ° G.) - [4 - eat "- fluoren - 9 - ylidene - acetyl · - aminoethylbenzenesulfonyl] -l-cyclohexylurea with a melting point of 199 to 200 ° C. ■ ■ ■
3-[4-(/?-Xanthen-9-yl7carboxamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-1-cyclohexyl-harnstoff 3- [4 - (/? - Xanthen-9-yl7carboxamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -1-cyclohexylurea
Man suspendiert 6,5 g 3-[4-(/?-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-cyclohexyl-harnsioff (Fp. 211 bis 212°C) in 75 ml Pyridin, versetzt mit 5 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid und läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure digeriert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung löst man das erhaltene Rohprodukt in 0,2 η-Natronlauge und fällt mit verdünnter Salzsäure. Ausbeute: 8,6 g (81% der Theorie); Fp. 218 bis 22O0C (nach Umkristallisation aus Methanol).6.5 g of 3- [4 - (/? - Aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l-cyclohexyluric acid (melting point 211 to 212 ° C.) are suspended in 75 ml of pyridine, 5 g of xanthene-9-carboxylic acid chloride are added lets stand for 48 hours at room temperature. The solvent is then distilled off in vacuo, the residue is digested with dilute hydrochloric acid, filtered off with suction and washed with water. For purification, the crude product obtained is dissolved in 0.2 η sodium hydroxide solution and precipitated with dilute hydrochloric acid. Yield: 8.6 g (81% of theory); Mp. 218 to 22O 0 C (after recrystallization from methanol).
Beispiele 20 und 21Examples 20 and 21
In analoger Weise erhält man den 3-[4-(/?-10,11 -Dihydro
- 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5 - yl - carboxamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-1
-cyclohexyl-harnstoff vom Fp. 202 bis 203° C.
Aus 4 - [4 - (ß - Aminoäthyl) - benzolsulfonyl]-l,l-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid
(Fp. 210 bis 212°C) und 6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-11-yl-acetylchlorid
erhält man in analoger Weise das 4. [4. (ß - 6,11 - Dihydro - dibenz[b,e] - thiepin -11 - ylacetyl
- aminoäthyl) - benzolsulfonyl] -1,1 - (3 - methylpentamethylen)-semicarbazid
vom Fp. 222 bis 223° C.The 3- [4 - (/? - 10,11 -dihydro-5 H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-yl-carboxamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -1-cyclohexylurea is obtained in an analogous manner from m.p. 202 to 203 ° C.
From 4 - [4 - (ß - aminoethyl) - benzenesulfonyl] -1, l- (3-methyl-pentamethylene) -semicarbazide (melting point 210 to 212 ° C) and 6, ll-dihydro-dibenz [b, e] -thiepin-11-yl-acetyl chloride is obtained in an analogous manner the 4th [4. (ß - 6.11 - dihydro - dibenz [b, e] - thiepin - 11 - ylacetyl - aminoethyl) - benzenesulfonyl] -1.1 - (3 - methylpentamethylene) semicarbazide with a melting point of 222 to 223 ° C.
Beispiel 22
Variante AExample 22
option A
3-[4-(/3-Thiaxanthen-9Tyl-acetyl-aminpäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 3- [4 - (/ 3-Thiaxanthene-9 T yl-acetyl-amine-ethyl) -benzenesulfonyl] -l- (4-methyl-cyclohexyl) -urea
Man löst 4,5 g 4-(/?-Thiaxanthen-9-yl-acetylaminoäthyl)-benzolsulfonämid in 20 ml Dimethylformamid, versetzt mit der äquimolekularen Menge Natriumhydrid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur» Danach werden 2,0 g Pyrokohlerisäurediäthylester und nach weiteren 10 bis 15 Minuten 0,36 g Chlorwasserstoff (gelöst in wenig absolutem Äthanol) zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene Lösung des 4-(/?-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl) - benzolsulfonyl - carbaminsäureäthylesters versetzt man mit 1,4 g 4-Methylcyclohexylamin in 100 ml Toluol und erhitzt 25 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen schüttelt man das Reaktionsgemisch mit 0,2 η-Natronlauge aus und fällt hierauf den Sulfonylharnstoff durch Zugabe von verdünnter Salzsäure. Ausbeute: 3,2 g (55% der Theorie); Fp. 198 bis 199° C (nach Umkristallisation aus Methanol).4.5 g of 4 - (/? - Thiaxanthen-9-yl-acetylaminoethyl) -benzenesulfonamide are dissolved in 20 ml of dimethylformamide, mixed with the equimolecular amount Sodium hydride and stir for 10 minutes at room temperature » Then 2.0 g of pyrocarbonic acid diethyl ester and after a further 10 to 15 minutes 0.36 g of hydrogen chloride (dissolved in a little absolute ethanol) were added. The obtained in this way Solution of 4 - (/? - Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoethyl) - Benzolsulfonyl - carbamic acid ethyl ester is mixed with 1.4 g of 4-methylcyclohexylamine in 100 ml Toluene and heated to boiling for 25 minutes. After cooling, the reaction mixture is shaken with 0.2 η sodium hydroxide solution and the sulfonylurea is then precipitated by adding dilute hydrochloric acid. Yield: 3.2 g (55% of theory); Mp. 198 to 199 ° C (after recrystallization from methanol).
509 524/403509 524/403
Beispiel 23 Variante BExample 23 Variant B
3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff 3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l- (4-methoxy-cyclohexyl) -urea
Man suspendiert 8,6 g 4-(/?-Fluoren-9-yl-acetylaminoäthyl)-benzolsulfonamid-Natrium in 20 ml Dimethylformamid, gibt 4,0 g Pyrokohlensäure-diäthylester zu und versetzt nach beendeter Reaktion mit 0,37 g Chlorwasserstoff in wenig absolutem Äthanol.8.6 g of sodium 4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetylaminoethyl) -benzenesulfonamide are suspended in 20 ml of dimethylformamide gives 4.0 g of pyrocarbonic acid diethyl ester and when the reaction is complete, 0.37 g of hydrogen chloride in a little absolute ethanol are added.
IOIO
Danach werden 3,3 g 4-Methoxy-cyclohexylamin in 150 ml Toluol zugegeben, worauf man das Reaktionsgemisch 15 bis 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Man verfährt weiter wie unter A beschrieben und erhält nach Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid/Wasser (2: 1 :2,5) 6,8 g (61% der Theorie) des Sulfonylharnstoffe vom Fp. 196 bis 197° C.Then 3.3 g of 4-methoxy-cyclohexylamine in 150 ml of toluene are added, whereupon the reaction mixture is heated to boiling for 15 to 20 minutes. Man proceed as described under A and obtained after recrystallization from methanol / dimethylformamide / water (2: 1: 2.5) 6.8 g (61% of theory) of the sulfonylureas with a melting point of 196 to 197 ° C.
Beispiele 24 bis 34Examples 24 to 34
In analoger Weise lassen sich die in Tabelle 2 zusammengefaßten Verbindungen herstellen:The compounds summarized in Table 2 can be prepared in an analogous manner:
Chemische BezeichnungChemical name
Variante Fp.
CC) Variant Fp.
CC)
Ausbeuteyield
4-[4-(//-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid 3-[4-(3-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(tetrahydro-thiapyranyl-4-)-harnstoff 3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4,4-dimethyl-cyc!ohexyl)-harnstoff 3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -(/9-phenyl-äthyl)-harnstoff4- [4 - (// - Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 - (3-methyl-pentamethylene) -semicarbazide 3- [4- (3-fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l- (tetrahydro-thiapyranyl-4 -) - urea 3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l- (4,4-dimethyl-cyclohexyl) -urea 3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1 - (/ 9-phenyl-ethyl) -urea
4-[4-(/S-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -hexamethylen-semicarbazid4- [4 - (/ S-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 -hexamethylene semicarbazide
4-[4-(/S-Fluoren-9-yliden-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyI]-1,1 -(3-methyl-pentamethyIen)-semicarbazid 3-[4-(/?-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-l 1-yliden-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 4- [4-(/3-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-11 -yliden-acetyl-aminoät hyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -P-methyl-pentamethylenJ-semicar bazid 3-[4-(/?-Fluoren-9-yIiden-acetyl-aminoäthyl)-benzoIsuIfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 3-[4-(/S-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -cyclohexyl-harnstoff4- [4 - (/ S-fluoren-9-ylidene-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyI] -1.1 - (3-methyl-pentamethylene) -semicarbazide 3- [4 - (/? - 6, ll-dihydro-dibenz [b, e] -thiepin-l 1-ylidene-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l- ( 4-methyl-cyclohexyl) urea 4- [4 - (/ 3-6,11-Dihydro-dibenz [b, e] -thiepin-11-ylidene-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 -P-methyl-pentamethyleneJ-semicar bazid 3- [4 - (/? - Fluoren-9-ylidene-acetyl-aminoethyl) -benzoIsulfonyl] -l- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 3- [4 - (/ S-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1 -cyclohexyl urea
3-[4-(/?-5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yI-acetyI-aminoäthyl>benzolsulfonyl]- ί -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff3- [4 - (/? - 5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-yI-acetyI-aminoethyl> benzenesulfonyl] - ί - (4-methyl-cyclohexyl) urea
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden:The compounds required as starting materials can be made in the following way:
A. Acylaminoäthyl-benzolsulfonamideA. Acylaminoethyl-benzenesulfonamides
Zu einer Lösung von 1 Mol 4-(/i-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid [Fp. 145 bis 147° C; hergestellt durch Chlorsulfonierung von N-Acetyl-zS-phenyläthylamin, Aminierung des rohen Sulfochlorides zum 4 - (ß - N - Acetylaminoäthyl) - benzolsulfonamid (Fp. 164 bis 166° C) und Entacetylierung durch alkalische Hydrolyse] und 2MoI Natriumcarbonat in Wasser wird 1 Mol des betreffenden Carbonsäurechlorids (gelöst in Methylenchlorid) unter intensivem Rühren bei Raumtemperatur zugetropft und 1 bis 2 Stunden nachgerührt. Die gewünschte Verbindung scheidet sich als Natriumsalz ab; sie wird durch Zugabe von verdünnter Natronlauge und Verdünnen mit Wasser in Lösung gebracht (pH etwa 10 bis 11), das Methylenchlorid abgetrennt und das 4-(/f-Acylaminoäthyl)-benzolsulfonamid durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bis zum pH-Wert von etwa 8,8 ausgefällt. Gegebenenfalls kann aus verdünntem Alkohol oder Alkohol/Dimethylformamid/Wasser (etwa 10:1:6) umkristallisiert werden.To a solution of 1 mol of 4 - (/ i-aminoethyl) benzenesulfonamide [mp. 145 to 147 ° C; produced by chlorosulfonation of N-acetyl-zS-phenylethylamine, amination of the crude sulfochloride to 4 - (ß - N - acetylaminoethyl) - benzenesulfonamide (melting point 164 to 166 ° C) and deacetylation by alkaline hydrolysis] and 2Mol sodium carbonate in water is 1 Moles of the carboxylic acid chloride in question (dissolved in methylene chloride) are added dropwise with vigorous stirring at room temperature and the mixture is stirred for 1 to 2 hours. The desired compound separates out as the sodium salt; it is brought into solution by adding dilute sodium hydroxide solution and diluting with water (pH about 10 to 11), the methylene chloride is separated off and the 4 - (/ f-acylaminoethyl) benzene sulfonamide is acidified with dilute hydrochloric acid to a pH of about 8 , 8 failed. If necessary, recrystallization can be carried out from dilute alcohol or alcohol / dimethylformamide / water (approx. 10: 1: 6).
B. Acylaminoäthyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester B. Acylaminoethyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester
1 Mol des gemäß A erhaltenen Acylaminoäthylbenzol-sulfonamids wird in Dimethylformamid gelöst, unter Kühlung mit 1 Mol Natriumhydrid versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man mit 1,2 Mol Pyro-kohlensäure-diäthylester und erwärmt unter Rühren auf 6O0C. Nach dem Abklingen der Kohlendioxid-Entwicklung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in viel Wasser gelöst und der erhaltene Carbaminsäureester unter Rühren durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bis zum pH-Wert von etwa 3 bis 4 ausgefällt; gegebenenfalls kann eine Umkristallisation aus Alkohol vorgenommen werden.1 mol of the acylaminoethylbenzene sulfonamide obtained in accordance with A is dissolved in dimethylformamide, 1 mol of sodium hydride is added while cooling and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. Then there are added Pyro-carbonic acid diethyl ester with 1.2 mole, and heated with stirring at 6O 0 C. After the decay of the evolution of carbon dioxide, the solvent is distilled off in vacuo, the residue dissolved in water and much of the carbamic acid ester obtained with stirring, by acidification precipitated with dilute hydrochloric acid to a pH of about 3 to 4; if necessary, recrystallization from alcohol can be carried out.
Die folgende Tabelle 3 gibt einen Überblick über die auf diese Weise hergestellten Benzolsulfonamide bzw. Benzolsulfonylcarbaminsäureester.Table 3 below gives an overview of the benzenesulfonamides prepared in this way and benzenesulfonylcarbamic acid esters, respectively.
Die Schmelzpunkte der den Säureresten Q entsprechenden Acyclischen Carbonsäuren (Q — OH) sind in der ersten Spalte der Tabelle 3 aufgeführt (Fp. Q-OH).The melting points of the acyclic carboxylic acids (Q - OH) corresponding to the acid residues Q are listed in the first column of Table 3 (mp. Q-OH).
1111th
Q—NH- CH2-CH2-^J)>— SO2-NH-R1 Q-NH-CH 2 -CH 2 - ^ J)> - SO 2 -NH-R 1
Fp. Q-Fp. Q-
-OH-OH
Fp. (0C)Fp. ( 0 C)
229—231 Fluoren-9-yliden-acetyl-229-231 fluoren-9-ylidene-acetyl-
139—141 Fluoren-9-yl-acetyl-139-141 fluoren-9-yl-acetyl-
158—159 ~ Xanthen-9-yl-acetyl-158-159 ~ Xanthen-9-yl-acetyl-
170—171 Thiaxanthen-9-yl-acetyl-170-171 thiaxanthen-9-yl-acetyl-
185—186 6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -yliden-acetyl-185-186 6,11 -dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-11 -ylidene-acetyl-
117—119 6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l 1-yl-acetyl-117-119 6.1 l-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-l 1-yl-acetyl-
178 6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l l-yliden-2-propionyl-178 6.1 l-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-l l-yliden-2-propionyl-
179—181 6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-l 1-yliden-acetyl-179-181 6.1 l-dihydro-dibenz [b, e] -thiepin-l 1-ylidene-acetyl-
208—209 6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-l l-yl-acetyl-208-209 6.1 l-dihydro-dibenz [b, e] -thiepin-l-yl-acetyl-
200—202 6,7-Dihydro-12 H-dibenzCb.ej-thiocin-12-yliden-acetyI-200-202 6,7-dihydro-12 H-dibenzCb.ej-thiocin-12-ylidene-acetyI-
193 6,7-Dihydro-12 H-dibenz[b,e]-thiocin-12-yl-acetyl-193 6,7-Dihydro-12 H-dibenz [b, e] -thiocin-12-yl-acetyl-
267—268 6-Oxo-5,6-dihydro-l 1 H-dibenz[b,e]-azepin-11-yl-acetyl-267-268 6-Oxo-5,6-dihydro-l 1 H-dibenz [b, e] -azepin-11-yl-acetyl-
167—168 5 H-Dibenz[a,d]-cyclohepten-5-yl-acetyl-167-168 5 H-dibenz [a, d] -cyclohepten-5-yl-acetyl-
162—164 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl-acetyl-162-164 10.1 l-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-yl-acetyl-
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervor: 35The advantageous properties of the compounds according to the invention are evident from the following Comparative tests show: 35
Es wurden folgende Verbindungen getestet:The following connections were tested:
WP 518 =WP 518 =
WP 521 =WP 521 =
4545
WP 500 = 3-[4-0?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyI)-benzolsulfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyI)- WP 500 = 3- [4-0? -Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyI) -benzenesulfonyl] -l- (4-methyl-cyclohexyI) -
harnstoff (Beispiel 1). 40urea (Example 1). 40
WP 501 = 4-[4-{/i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl) benzolsulfonyl]-1, l-(3,3-dimethyl-penta-WP 501 = 4- [4 - {/ i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) benzenesulfonyl] -1, l- (3,3-dimethyl-penta-
methylen)-semicarbazid (Beispiel 2). WP 502 = 4-[4-(/i-Fluoren-9-yI-acetyl-aminoäthyI)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methyl-penta-methylene) semicarbazide (Example 2). WP 502 = 4- [4 - (/ i-Fluoren-9-yI-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 - (3-methyl-penta-
methylen)-semicarbazid (Beispiel 3). WP 504 = 4-[4-(^-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -yliden-acetyl-äminoäthylj-benzolsulfonyl] -1,1 -(3,3-dimethyI-penta-methylene) semicarbazide (Example 3). WP 504 = 4- [4 - (^ - 6, ll-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-11 -ylidene-acetyl-aminoethylj-benzenesulfonyl] -1,1 - (3,3-dimethyl-penta-
methylen)-semicarbazid (Beispiel 4). WP 505 = 3-[4-(/i-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepinll-yliden-acetyl-aminoäthyl)-benzol- sulfonyl]-1 -(4-methylcyclohexyl)-methylene) semicarbazide (Example 4). WP 505 = 3- [4 - (/ i-6, ll-dihydro-dibenz [b, e] -oxepinll-ylidene-acetyl-aminoethyl) -benzene- sulfonyl] -1 - (4-methylcyclohexyl) -
harnstoff (Beispiel 5).
WP 507 = 3-[4-(/i-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin- 55
ll-yl-acetyl-aminoäthylj-benzolsulfonyl]- WP 516 =
l-(4-methylcyclohexyl)-harnstoffurea (Example 5).
WP 507 = 3- [4 - (/ i-6, ll-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin- 55 ll-yl-acetyl-aminoethyl-benzenesulfonyl] - WP 516 = 1- (4-methylcyclohexyl) - urea
(Beispiel 6).
W P 510 = 4-[/Hß-6,11 -Dihydro-dibenzCb.el-oxepinll-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-60
WP 517 = 1,1 -(3,3-dimethyl-pentamethy len)-semi-(Example 6).
WP 510 = 4 - [/ Hß-6, 11 -dihydro-dibenzCb.el-oxepinll-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -60 WP 517 = 1,1 - (3,3-dimethyl-pentamethylene) - semi-
carbazid (Beispiel 7).
WP 511 = 3-[4-(/y-Xanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)- WP 528 =
benzolsulfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyl)^carbazid (Example 7).
WP 511 = 3- [4 - (/ y-Xanthen-9-yl-acetyl-aminoethyl) - WP 528 = benzenesulfonyl] -1- (4-methyl-cyclohexyl) ^
harnstoff (Beispiel 8). 65urea (Example 8). 65
WP 512 = 4-[4-(/i-Xanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)- WP 519 = benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methy I-pentamethylen)-semicarbazid (Beispiel 9).WP 512 = 4- [4 - (/ i-Xanthen-9-yl-acetyl-aminoethyl) - WP 519 = benzenesulfonyl] -1,1 - (3-methy I-pentamethylene) semicarbazide (Example 9).
WP 522 WP 523 WP 524 50 WP 503 WP 496 4-[4-(/ü-Thiaxanthen-9-yl-acetyI-aminoäthyl)-benzoisulfonyl]-1, l-(3,3-dimethylpentamethylen)-semicarbazid (Beispiel 11). benzolsulfonyl] -1 -(bicyclo[2,2,1]-heptyl-2)-harnstoff (Beispiel 12). 3-[4-(/S-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(Bicyclo[2,2,l]-heptyl-2)-harnstoff (Beispiel 12). 3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfony^-l-cyclooctyl-harnstoff (Beispiel 13).WP 522 WP 523 WP 524 50 WP 503 WP 496 4- [4 - (/ ü-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzoisulfonyl] -1, 1- (3,3-dimethylpentamethylene) semicarbazide (Example 11). benzenesulfonyl] -1 - (bicyclo [2,2,1] -heptyl-2) -urea (Example 12). 3- [4 - (/ S-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1- (bicyclo [2,2,1] -heptyl-2) -urea (Example 12). 3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfony ^ -l-cyclooctyl-urea (Example 13).
3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(adamantyl-l)-harnstoff (Beispiel 14).3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l- (adamantyl-l) -urea (Example 14).
3-[4-(/i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-cycloheptyl-harnstoff (Beispiel 15).3- [4 - (/ i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -l-cycloheptyl-urea (Example 15).
3-[4-{ß-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1-cyclohexyl-harnstoff (Beispiel 16). 3-[4-(/f-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepinll-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1-n-butyl-harnstoff (Beispiel 17). 4-[4-(/i-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-11 -yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methyl-pentamethylen)-semicarb' azid (Beispiel 21). 3- [4- {β-6, 11-dihydro-dibenz [b, e] -oxepin-11-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1-cyclohexyl-urea (Example 16). 3- [4 - (/ f-6, ll-dihydro-dibenz [b, e] -oxepinll-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1-n-butyl-urea (Example 17). 4- [4 - (/ i-6, ll-dihydro-dibenz [b, e] -thiepin-11-y-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1,1 - (3-methyl-pentamethylene) -semicarb ' azide (Example 21).
3-[4-(/i-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(Beispiel 22). 3-[4-(/i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1
-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff (Beispiel 23).
4-[4-(/i-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-arhinoäthylj-benzolsulfonyl]-1,1
-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid (Beispiel 24).3- [4 - (/ i-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1- (4-methylcyclohexyl) urea (Example 22). 3- [4 - (/ i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -1 - (4-methoxy-cyclohexyl) -urea (Example 23).
4- [4 - (/ i-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-arhinoethyl-benzenesulfonyl] -1,1 - (3-methylpentamethylene) semicarbazide (Example 24).
WP 525 = 3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-WP 525 = 3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -
benzolsulfonyl]-l-(tetrahydro-thia-benzenesulfonyl] -l- (tetrahydro-thia-
pyranyl-4)-harnstoff (Beispiel 25). WP 527 = 3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-pyranyl-4) urea (Example 25). WP 527 = 3- [4 - (/? - Fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -
benzolsulfonyl]-l-(4,4-dimethyl-cyclo-benzenesulfonyl] -l- (4,4-dimethyl-cyclo-
hexyl)-harnstoff (Beispiel 26). WP 529 = 3-[4-(/5-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-hexyl) urea (Example 26). WP 529 = 3- [4 - (/ 5-fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -
benzolsulfonyl] -1 -(/J-phenyl-äthy I)-benzenesulfonyl] -1 - (/ J-phenyl-ethy I) -
harnstoff (Beispiel 27).
WP 530 = 4-[4-(/S-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-urea (Example 27).
WP 530 = 4- [4 - (/ S-fluoren-9-yl-acetyl-aminoethyl) -
benzolsulfonyl] -1,1-hexamethylen-benzenesulfonyl] -1,1-hexamethylene-
semicarbazid (Beispiel 28). WP 532 = 3-[4-(j8-6.,l.l-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-semicarbazid (Example 28). WP 532 = 3- [4- (j8-6., 1.l-dihydro-dibenz [b, e] -thiepin-
11 -yliden-acetyl-aminoäthyty-benzol-11 -ylidene-acetyl-aminoäthyty-benzene-
sulfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyl)-sulfonyl] -1- (4-methyl-cyclohexyl) -
harnstoff (Beispiel 30).
WP 533 = 4-[4-(^-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-urea (Example 30).
WP 533 = 4- [4 - (^ - 6, ll-dihydro-dibenz [b, e] -thiepin-
1 l-yliden-äcetyl-aminoäthyl)-benzol-1 l-ylidene-acetyl-aminoethyl) -benzene-
sulfonyl] -1,1 -(3-methyl-pentamethylen)-sulfonyl] -1,1 - (3-methyl-pentamethylene) -
semicarbazid (Beispiel 31). WP 535 = 3-[4-(j?-Fluoren-9-yi-acetyl-aminoäthyl)-semicarbazid (Example 31). WP 535 = 3- [4- (j? -Fluoren-9-yi-acetyl-aminoethyl) -
benzolsulfonyl]-l-cyclohexyl-harnstoffbenzenesulfonyl] -l-cyclohexyl urea
(Beispiel 33).
WP 537 = S-^-dS-SH-DibenzoCa^-cyclohepten-(Example 33).
WP 537 = S - ^ - dS-SH-DibenzoCa ^ -cyclohepten-
5-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-5-yl-acetyl-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -
l-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff1- (4-methyl-cyclohexyl) urea
(Beispiel 34).
D 860 = Ni-ip-ToluolsulfonyO-Nj-in-butyl)-(Example 34).
D 860 = Ni-ip-ToluenesulfonyO-Nj-in-butyl) -
harnstoff [= »Rastinon«].urea [= »rastinone«].
Die blutzuckersenkende Wirkung der obengenannten Verbindungen wurde am Kaninchen i.v. getestet; und zwar wurde jeweils die sogenannte Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine signifikante Blutzuckersenkung hervorgerufen wird. Die im folgenden angegebenen Werte sind jeweils relative Werte, bezogen auf BZ 55*) gleich 1; die Schwellendosis von BZ 55 beträgt bei dieser Versuchsanordnung 200 mg/kg.The blood sugar lowering effect of the above-mentioned compounds was demonstrated i.v. in rabbits. tested; in each case the so-called threshold dose was determined, that is the smallest dose of a substance, with which a significant blood sugar lowering is produced. The ones given below Values are relative values, based on BZ 55 *) equal to 1; the threshold dose of BZ 55 in this test arrangement is 200 mg / kg.
*) = Nt-{SulfanilylhN2-(n-butyl)-harnstc>fr
[= »Nadisan«]. , . .;...' ■·.-','■■*) = N t - {sulfanilylhN 2 - (n-butyl) urine> fr
[= »Nadisan«]. ,. .; ... '■ · .-', '■■
Substanzsubstance
Relative BZ-WirkungRelative BG effect
WP 500
WP 501WP 500
WP 501
8 000 160008,000 16,000
Wie aus dem Obigen ersichtlich wird, sind die neuen Verbindungen um mehrere Zehnerpotenzen wirksamer als die bekannten Antidiabetika »Nadisan« und »Rastinon«; die Schwellendosis beträgt 0,0125 bis 1 mg/kg. Durch gesonderte Versuche bei den Verbindungen WP 500, 501, 502 und 535 konnte nachgewiesen werden, daß die Substanzen auch peroral ausgezeichnet wirksam sind (relative BZ-Wirkung am Kaninchen p. o. 800) und eine lange Wirkungsdauer besitzen (beim Hund etwa 8 Stunden, beim Kaninchen etwa 24 Stunden).As can be seen from the above, the new compounds are several powers of ten more effective as the well-known antidiabetics »Nadisan« and »Rastinon«; the threshold dose is 0.0125 to 1 mg / kg. By means of separate tests with the connections WP 500, 501, 502 and 535 it could be proven that the substances are also extremely effective perorally (relative BZ effect on Rabbit p. o. 800) and have a long duration of action (in dogs about 8 hours, in rabbits about 24 hours).
Claims (2)
W—Ra) Benzenesulfonyl compounds of the formula with compounds of the formula
W-R
OH 2 N-SO 2 -NH-C-NH-R
O
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB0091627 | 1967-03-15 | ||
| DEB0091627 | 1967-03-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1618112A1 DE1618112A1 (en) | 1972-05-10 |
| DE1618112B2 DE1618112B2 (en) | 1975-06-12 |
| DE1618112C3 true DE1618112C3 (en) | 1976-02-12 |
Family
ID=
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