DE1618056C

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Publication number: DE1618056C
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Die wirliegende EiTindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydro.\ycyclnhe\aiicarbonsäuie der FormelThe lying egg refers to a Process for the preparation of 4-hydrocyclic carboxylic acid the formula

HOHO

COOIICOOII

das dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelwhich is characterized by it. that you can connect the general formula

worin X CN, CONH₂ oder COOR bedeutet und R für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, bei -20 bis lOO'C mit Schwefelsäure einer Konzentration oberhalb von 40% in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt lind das Reaktionsprodukt anschließend in bekannter Weise, jedoch ohne Isolierung des Zwischenprodukts, in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert.wherein X is CN, CONH ₂ or COOR and R is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, lind reacted at -20 to lOO'C with sulfuric acid having a concentration above 40% in the presence or absence of an inert solvent, the reaction product then in in a known manner, but without isolation of the intermediate, hydrolyzed in an acidic or alkaline medium.

Für die Herstellung von 4-Hydroxycyclohexancarbonsäure hat man bisher ein Verfahren angewandt. bei dem die entsprechende 4-Hydroxybcnzoesäure in Gegenwart eines Katalysators hydriert wird. Dieses Verfahren ist jedoch sehr aufwendig, da brauchbare Ausbeuten nur bei Wasserstoffdrücken von 240 kg/cm² erzielt werden. Das vorliegende Verfahren vermeidet diesen Nachteil, da die Anwendung von Drücken nicht erforderlich ist. Auch ist bei der Herstellung des Ausgangsmaterials die Anwendung großer Mengen Alkali und Säure sowie das Einhalten hoher Temperaturen nicht erforderlich. Das erfindungsgemaß eingesetzte Ausgangsmaterial ist leicht durch eine Diels-Alder-Reaktion zwischen Butadien und einer Verbindung der allgemeinen FormelA method has heretofore been used for the production of 4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid. in which the corresponding 4-hydroxybenzoic acid is hydrogenated in the presence of a catalyst. However, this process is very expensive, since useful yields can only be achieved at hydrogen pressures of 240 kg / cm ² . The present method avoids this disadvantage because the application of pressures is not required. It is also not necessary to use large amounts of alkali and acid or to maintain high temperatures in the production of the starting material. The starting material used according to the invention is easily produced by a Diels-Alder reaction between butadiene and a compound of the general formula

CFi₂ CHCFi ₂ CH

4040

worin X die vorstehende Bedeutung hat. zugänglich.wherein X has the above meaning. accessible.

Hs ist überraschend, daß sich erfindungsgemäß bei der Hydratation nur die 4-Hydroxyverbindung bildet, obwohl statistisch gesehen auch die Möglichkeit zur Bildung der 3-Hydroxyverbindung bestanden hätte.It is surprising that, according to the invention, hydration only forms the 4-hydroxy compound, although, from a statistical point of view, there would also have been the possibility of the formation of the 3-hydroxy compound.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden im einzelnen beschrieben.The method according to the invention is described in detail below.

Frfindungsgemäß wird das Ausgangsmaterial der vorstehenden allgemeinen Formel zunächst mit Schwefelsäure in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 20 bis f 100 C umgesetzt. Die Schwefelsäure kann in irgendeiner Konzentration oberhalb von 40% verwendet werden; die besten Frgebnisse werden mit Schwefelsäure einer Konzentration von mehr als 75% erzielt. Die Menge der konzentrierten Schwefelsäure kann mehr als 0,1 Mol, bezogen auf das Ausgangsmaterial, betragen; die Anwendung von 0,4 bis 5 Mol wird bevorzugt. Es kann ein geeignetes Lösungsmittel, welches keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktion hat. r. B. Hexan. Dioxan, Nitromethan, Essigsäure oder Propionsäure, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur hat keinen großen Einfluß. Sie liegt bei -20 bis +10O⁰C. insbesondere bei -5 bis SO⁰C. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird dann anschließend ohne Isolierung oder Reinigung hydroly* siert. Das in der ersten Stufe verwendete Lösungsmittel und/oder die Schwefelsäure können jedoch vor der Hvdfolvse entfernt werden. According to the invention, the starting material of the above general formula is first reacted with sulfuric acid in the presence or absence of a solvent at 20 to 100.degree. The sulfuric acid can be used in any concentration above 40%; the best results are obtained with sulfuric acid at a concentration greater than 75%. The amount of concentrated sulfuric acid can be more than 0.1 mol, based on the starting material; the use of 0.4 to 5 moles is preferred. A suitable solvent which has no significant influence on the reaction can be used. r. B. hexane. Dioxane, nitromethane, acetic acid or propionic acid can be used. The reaction temperature has no great influence. It is from -20 to + 10O ⁰ C., in particular at -5 to SO ⁰ C. The reaction product obtained is subsequently hydrolysed without isolation or purification * Siert. However, the solvent used in the first stage and / or the sulfuric acid can be removed before the process.

Die Hydrolyse wird in stark saurem, schwach saurem, schwach alkalischem oder stark alkalischem Medium mit Hilfe von Schwefelsäure. Salzsäure, einer S liponsäure od>;r einem Alkalicarbonat oder -hydroxy Λ durchgeführt.The hydrolysis is carried out in strongly acidic, weakly acidic, weakly alkaline or strongly alkaline medium with the help of sulfuric acid. Hydrochloric acid, a lipoic acid or an alkali metal carbonate or hydroxyl Λ carried out.

Die Hydrolyse von Estern der 4-1 lydroxyeycluhexancarbonsäiire ist zwar bereits aus HeK. ' him. Acla, BcI. 27. 1944. S. 793 bis XOO und Arch. Pharm.. Bd. 298 (4), 1965. S. 226 bis 245. bekannt jedoch konnte nicht erwartet werden, daß sie gleichfalls ohne Ablauf von Nebenreaktionen im Reaktionsgemisch der ersten Stufe ablaufen würde.The hydrolysis of esters of the 4-1 hydroxyeycluhexancarboxylic acids is already from HeK. 'him. Acla, BcI. 27. 1944. pp. 793 to XOO and Arch. Pharm. Vol. 298 (4), 1965. pp. 226 to 245. known, however, it could not be expected that they would likewise be without expiry of side reactions would occur in the reaction mixture of the first stage.

Eine besonders vorteilhafte Methode für die Durchführung des erlindungsgemäßen Verfahrens bestehi darin, daß die in der ersten Stufe verwendete Schwefelsäure auch in der zweiten Siufe als Katalysator für die Hydrolyse dienen kann. In diesem Fall wird das Reaktionsgemisch der ersten Stufe lediglich bei einer definierten Temperatur eine gewisse Zeil lang, gegebenenfalls nach Zugabe einer geeigneten Menge Wasser, erhitzt. Das Verfahren kann auch kontinuierlich durchgeführt werden.A particularly advantageous method for carrying out the method according to the invention exists in that the sulfuric acid used in the first stage is also used in the second Siufe as a catalyst for the Can serve hydrolysis. In this case, the reaction mixture of the first stage is only at one defined temperature for a certain length of time, if necessary after adding a suitable amount of water, heated. The process can also be continuous be performed.

Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sieh alle zum Isolieren von Carbonsäuren üblichen Verfahren. Es ist deshalb möglich, mit einem Lösung-,-miltel unter sauren Bedingungen zu extrahieren, den erhaltenen Extrakt an einem Ionenaustauschharz /11 adsorbieren und dann zu eluieren. Die erhaltene rohe 4-Hydroxycyclohexancarbonsäure kann durch physikalische Methoden, wie Umkristallisieren. Ausfüllen oder Readsorption. gereinigt werden.For the method according to the invention see all processes customary for isolating carboxylic acids. It is therefore possible to use a solution -, - miltel to extract under acidic conditions the extract obtained on an ion exchange resin / 11 adsorb and then elute. The obtained crude 4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid can by physical Methods such as recrystallization. Filling in or readsorption. getting cleaned.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate the process according to the invention.

example 1

Zu 10.7 g 4-Cyclohexencarbonsäurenitril wurden 2.6 g 94%igc Schwefelsäure gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden stehengelassen. Dann wurden 50 ml 5 n-Natriumhydroxydlösung dazugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgcmisch durch Zugabe von 30%iger Schwefelsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nachdem die Chloroformschicht mit Natriumsulfat getrocknet war. wurden Chloroform und 4-Cyclohexencarbonsäure destilliert, und ci.e Säure wurde unte- vermindertem Druck isoliert. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus einer Mischung von Petroläther und Äther wurde die 4-Hydroxycyclohcxancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149 C erhalten.To 10.7 g of 4-Cyclohexencarbonsäurenitril were Given 2.6 g of 94% igc sulfuric acid, and the obtained The mixture was left to stand for 5 hours. Then 50 ml of 5N sodium hydroxide solution were added, and the mixture was heated on a water bath for 4 hours. After cooling, that became The reaction mixture is acidified by adding 30% sulfuric acid and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried with sodium sulfate. became chloroform and 4-cyclohexenecarboxylic acid distilled, and the acid was isolated under reduced pressure. By recrystallization the residue from a mixture of petroleum ether and ether became 4-Hydroxycyclohcxancarbonsäure obtained with a melting point of 149 C.

Analysenwerte für C₁H₁₂O,:Analysis values for C ₁ H ₁₂ O ,:

Berechnet ... C 58.31. H 8.39%:
gefunden .. C 58.01. H 8.45%.Calculated ... C 58.31. H 8.39%:
found .. C 58.01. H 8.45%.

Example 2

Zu 10,7 g 4-Cyclohexancarbonsäurenitril wurden 8,3 g 88%ige Schwefelsäure bei 30⁰C gegeben, und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Die viskose Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt, nach der Zugabe von 70 g Wasser gekühlt und dann in Eiswasser gegossen. Das beim Neutralisieren mit Bariumhydroxyd ausgefallene Bariumsulfat wurde entfernt, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äthanol extrahiert. Bei dem Abdestillieren des Äthanol.· wurde rohe8.3 g of 88% strength sulfuric acid were added at 30 ^° C. to 10.7 g of 4-cyclohexanecarboxonitrile, and the mixture was left to stand overnight. The viscous reaction mixture was heated under reflux for 4 hours, cooled after adding 70 g of water and then poured into ice water. The barium sulfate which had precipitated out on neutralization with barium hydroxide was removed, the filtrate was evaporated to dryness and the residue was extracted with ethanol. When the ethanol was distilled off. · Became crude

I 618I 618

4-1 Udmxyeyelohexandirhonsäure in Sl'Oiger Ausbeute erhalten.4-1 Udmxyeyelohexanedirhonic acid in low yield receive.

Example 3

Zu 10.7 g 4-C'yclohexencarbonsüurenitril wurden Jv 6 nil ¹JO"uige Schwefelsäure langsam bei 30 bis 35 C begehen, und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in ?(J0 ml Hiswasser gegossen und der pH-Wert der Mischung auf 7,0 durch Zugeben einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd eingestellt. Die Miiscluing wurde dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml heißem Äthanol zur Entfernung von anorganischem Salz extrahiert. Nachdem der Aihanolextrakt zur Trockne eingedampft war. wurden 11.2g weißes festes Material erhalten. Zu dieser Substanz wurden 40g 50%ige Schwefelsäure gegeben, lind die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wui-ne gekühlt und die Mischung in 300 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Bariumhydroxyd versetzt, um freie Schwefelsäure zu vntfernen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol ausgezogen, und die rohe 4-Hydroxycyclohexancarbonsäure wurde erhalten, indem man aus dem Extrakt Äthanol abdestillierte. Die freie Säure wurde durch Erhitzen der Mischung von 1,2 g des daraus erhältlichen 4- Hydroxycyclohexancarbonsäureäthylesters, ' ml Hydrazinhydr*. und 2,5 ml Äthanol auf einem ölbad untei Rückfluß innerhalb von 3 Stunden in das 4-Hydroxycyclohexancaibonsäarehydrazid, weiße Krislalle aus Wasser—Alkohol vom Schmelzpunkt 171 bis 172° C. übergeführt und dadurch charakterisiert. 10.7 g of 4-cyclohexenecarboxylic acid nitrile were slowly added to 6 nil ¹ % sulfuric acid at 30 to 35 ° C., and the mixture was left to stand overnight. The reaction mixture obtained was poured into 10 ml of water and the pH was adjusted to Mixture adjusted to 7.0 by adding an aqueous solution of sodium hydroxide. The miiscluing was then concentrated to dryness. The residue was extracted with 100 ml of hot ethanol to remove inorganic salt. After the ethanol extract was evaporated to dryness, 11.2 g of white solid were obtained 40 g of 50% sulfuric acid were added to this substance, the mixture was refluxed for 4 hours, then cooled, the mixture poured into 300 ml of water, and barium hydroxide was added to the mixture to remove free sulfuric acid The filtrate was evaporated to dryness, the residue was extracted with ethanol and the crude 4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid was obtained in from which ethanol was distilled off from the extract. The free acid was obtained by heating the mixture of 1.2 g of the ethyl 4-hydroxycyclohexanecarboxylate obtained therefrom, 'ml of hydrazine hydr *. and 2.5 ml of ethanol on an oil bath under reflux converted within 3 hours into 4-hydroxycyclohexancaibonic acid hydrazide, white crystals of water-alcohol with a melting point of 171 to 172 ° C. and characterized by this.

Analysenwerte für C₇H₁₄N₂O₂:Analysis values for C ₇ H ₁₄ N ₂ O ₂ :

Berechnet ... C 53,14, H 8,92. N 17,7%;
gefunden .... C 53,08, H 8,76, N 17,93%.Calculated ... C 53.14, H 8.92. N 17.7%;
found .... C 53.08, H 8.76, N 17.93%.

Example 4

Zu 12.5 g 4-G'yclohcxencarbonsüureamid wurden 5.0 g 100%igc Schwefelsäure in einer solchen Weise gegeben, daß die Temperatur von 30" C nicht überschritten wurde. Die Mischung ließ man über Nacht stehen, versetzte sie unter Kühlen mit 110 ml 5 n-Natriumhydroxydlösiing und erhitzte das Gemisch 4 Stunden bei einer Temperatur oberhalb von 95" C auf einem Wasserbad zum Rückfluß, worauf es zur Trockne eingedampft wurde, nachdem es vorher mit 50%iger Schwefelsäure neutralisiert worden war.To 12.5 g of 4-Cyclohcxencarbonsüureamid were 5.0 g of 100% igc sulfuric acid are added in such a way that the temperature does not exceed 30 "C. would. The mixture was left to stand overnight, and 110 ml of 5N sodium hydroxide solution were added while cooling and heated the mixture to reflux for 4 hours at a temperature above 95 "C on a water bath, whereupon it to Was evaporated to dryness after it had previously been neutralized with 50% sulfuric acid.

Example 5

Zu 15.4 g 4-C'yclohexencarbonsäure-äihylesier wurden tropfenweise 9,8 g 100%ige Schwefelsäure gegeben. Es wurden 7,2 g 4-Hydroxycyclohexancarbonsäureäthylester erhalten, wenn wie im Beispiel 2 beschrieben gearbeitet w..rde. Die freie 4-Hydroxycyrlohexancarbonsäure wurde in der gleichfalls im Beispiel 2 beschriebenen Weise erhalten.To 15.4 g of 4-cyclohexenecarboxylic acid ethylsians were added 9.8 g of 100% sulfuric acid were added dropwise. 7.2 g of ethyl 4-hydroxycyclohexanecarboxylate were obtained obtained if it was worked as described in example 2. The free 4-hydroxycyrlohexanecarboxylic acid was obtained in the manner also described in Example 2.

Claims

Patent claims:

I. Process for the preparation of 4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid

HO

COOH

characterized in that a compound of the general formula

where X - CN. - CONH ₂ or COOR and R stands for an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, is ^{reacted at -20 to 100 0} C with sulfuric acid in a concentration above 40% in the presence or absence of an inert solvent and the reaction product is then converted in a known manner, but without isolating the intermediate product, hydrolyzed in an acidic or alkaline medium.

2. The method according to claim 1, characterized in that that 0.4 to 5 mol of concentrated sulfuric acid, based on the starting material, used.