DE1593921C3 - alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -alphaeckige bracket on (N-methyl-N-homoveratryl) -gamma -aminopropyl square bracket on -S ^ .S-trimethoxyphenylacetonitrile and its salts and processes for their preparation and containing these compounds drug - Google Patents
alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -alphaeckige bracket on (N-methyl-N-homoveratryl) -gamma -aminopropyl square bracket on -S ^ .S-trimethoxyphenylacetonitrile and its salts and processes for their preparation and containing these compounds drugInfo
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Description
CH3OCH 3 O
OCH,OCH,
OCH3 OCH 3
umsetzt, worin X jeweils einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, oderconverts, in which X is in each case a reactive acid radical, or
d) ein l,2-Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-cyanpentanderivat der Formeld) a 1,2-bis (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-cyanopentane derivative the formula
OCH3 OCH 3
CH3O CNCH 3 O CN
C-CH2- CH2 — CH2 — XC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -X
CH, (Vl)CH, (Vl)
in der X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet, mit N-Methyl-homoveratrylamin der Formelin which X is a reactive acid radical, with N-methyl-homoveratrylamine of the formula
HN- CH2- CH
CH3 HN- CH 2 - CH
CH 3
OCH3
ST-OCH3 (VII)OCH 3
ST-OCH 3 (VII)
umsetzt oderimplements or
e) a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-a-(N-homoveratryl-v-aminopropylJ-SAS-trimethoxyphenyl-acetonitril der Formele) a- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -a- (N-homoveratryl-v-aminopropylJ-SAS-trimethoxyphenyl-acetonitrile the formula
OCH3 OCH 3
CNCN
CH3OCH 3 O
* ^-C-CH2-CH7-CH1-N-CH2-CH, * ^ -C-CH 2 -CH 7 -CH 1 -N-CH 2 -CH,
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
durch Methylierung in das entsprechende tertiäre Amin überführt.converted into the corresponding tertiary amine by methylation.
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.3. Medicaments containing the compound according to claim 1 as an active ingredient.
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
(VIII)(VIII)
Die Erfindung betrifft ein neues Phenylacetonitrilderivat und dessen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen. The invention relates to a new phenylacetonitrile derivative and its salts as well as processes for their Production and medicaments containing these compounds according to the preceding claims.
Die deutschen Patente 1154 810 und 1158 083 betreffen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile, welche infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit wertvolle Arzneimittel darstellen und als Herzsympaticolytica und als Coronardilatoren Verwendung finden können.The German patents 1154 810 and 1158 083 relate to processes for the production of basic substituted phenylacetonitriles, which as a result of their pharmacological Effectiveness represent valuable drugs and as cardiac sympaticolytica and as coronary dilators Can be used.
Es wurde nun gefunden, daß auch das «-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) - « - [(N - methyl - N - homoveratryl)- ;· - aminopropyl] - 3,4,5 - trimethoxyphenylacetonitrilIt has now been found that the «- (3,4,5-trimethoxybenzyl) - «- [(N - methyl - N - homoveratryl) -; · - aminopropyl] - 3,4,5 - trimethoxyphenylacetonitrile
der Formelthe formula
OCH,OCH,
CH3OCH 3 O
OCH3-OCH 3 -
CN CH3 CN CH 3
C — CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 C - CH 2 - CH 2 - CH 2 - N - CH 2 - CH 2
CH,CH,
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
CH3O-4 J-OCH3 OCH3 CH 3 O-4 J-OCH 3 OCH 3
bzw. dessen Salze eine gute Wirksamkeit besitzen und darum ebenfalls als wertvolle Arzneimittel Verwendung finden können.or the salts thereof are highly effective and are therefore also used as valuable medicinal products can find.
Die neue Verbindung ist nach den gleichen Verfahren erhältlich, die auch zur Herstellung der bekannten basisch substituierten Phenylacetonitrile Verwendung fanden, indem manThe new compound can be obtained by the same processes as for the preparation of the known Basically substituted phenylacetonitrile found use by
a) 2,3-Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril der Formela) 2,3-bis (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionitrile of the formula
OCH3 OCH 3
// V // V
OCH3 OCH 3
CN CH CH2 CN CH CH 2
CH3OCH 3 O
CH3O-V /<—OCH3 OCH3 CH 3 OV / <- OCH 3 OCH 3
mit einem N-Methyl-N-propyl-homoveratrylaminderivat der Formelwith an N-methyl-N-propyl-homoveratrylamine derivative of the formula
CH3 CH 3
•Ν — <• Ν - <
OCH3
V-OCH3 OCH 3
V-OCH 3
(III)(III)
wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt oderwherein X represents a reactive acid residue, converts or
b) «-[(N-Methyl-N-homoveratrylJ-^-aminopropylj-SAS-trimethoxyphenylacetonitril der Formelb) «- [(N-methyl-N-homoveratrylJ - ^ - aminopropylj-SAS-trimethoxyphenylacetonitrile of the formula
OCH3 OCH 3
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
CNCN
OCH3 OCH 3
C — CH2- CH2- CH2- Ν — CH2- CH2-\ >— OCH3 H. CH3 C - CH 2 - CH 2 - CH 2 - Ν - CH 2 - CH 2 - \> - OCH 3 H. CH 3
(IV)(IV)
zur Reaktion bringt oderreacts or
c) 3,4,5-Trimethoxyphenylacetonitril der Formelc) 3,4,5-trimethoxyphenylacetonitrile of the formula
6060
OCH3 OCH 3
CH3OCH 3 O
CNCN
CH,CH,
OCH3 OCH 3
-OCH3 -OCH 3
OCl 1., 65 OCl 1., 65th
in der X einen reaktionsfähigen Säurcrcst bedeutet. mit einem N-Methyl-N-propyl-homovcralrykimin-in which X is a reactive acid residue. with an N-methyl-N-propyl-homovcralrykimin-
derivat der Formelderivative of the formula
X-CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH2
CH,X-CH 2 -CH 2 -CH 2 -N-CH 2 -CH 2
CH,
und Verbindungen der Formeland compounds of the formula
pentanderivat der Formel
OCH3 pentane derivative of the formula
OCH 3
CH1OCH 1 O
'5 CN '5 CN
-CH2-CH2-CH2-X
CH2 (VI)-CH 2 -CH 2 -CH 2 -X
CH 2 (VI)
OCH3
OCH3 OCH 3
OCH 3
umsetzt, worin X jeweils einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, oderconverts, in which X is in each case a reactive acid radical, or
d) ein l,2-Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-cyan- umsetzt oder daß mand) a 1,2-bis (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-cyano reacts or that one
in der X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet, mit N-Methyl-homoveratrylamin der Formelin which X is a reactive acid radical, with N-methyl-homoveratrylamine of the formula
OCH3 OCH 3
HN-CH2-CH2-\ ^-OCH3 (VII)
CH3 HN-CH 2 -CH 2 - \ ^ -OCH 3 (VII)
CH 3
e) u-(3,4,5-TrimethoxybenzyI)-M-(N-homoveratryl-;· - aminopropyl) - 3,4,5 - trimethoxyphenyl - acetonitril der Formele) u- (3,4,5-Trimethoxybenzyl) -M- (N-homoveratryl-; · - aminopropyl) - 3,4,5 - trimethoxyphenyl - acetonitrile der formula
OCH3 OCH 3
CH3OCH 3 O
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
CH3OCH 3 O
- CH2 — CH2 — CH2 — N — CH2 — CH2 CH2 H- CH 2 - CH 2 - CH 2 - N - CH 2 - CH 2 CH 2 H
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
(VIII)(VIII)
OCH3 OCH 3
durch Methylierung in das entsprechende tertiäre Amin überführt.converted into the corresponding tertiary amine by methylation.
Die Alkylierungsreaktionen erfolgen bei erhöhter Temperatur, wobei man die Reaktionspartner in verschiedener Weise aufeinander einwirken lassen kann. Man kann beispielsweise die Verbindung der Formel II mit dem basischen Kondensationsmittel, vorzugsweise Natnumamid, so lange in einem organischen Lösungsmittel zum Sieden erhitzen, bis die Ammoniakentwicklung abklingt, und dann die berechnete Menge der Verbindung III hinzugeben. Hierbei kann die Verbindung III im gleichen Lösungsmittel gelöst sein. Man kann aber auch die Verbindung III und ein Kondensationsmittel gleichzeitig auf das Nitril einwirken lassen, hierbei wird die Bildung der Nebenprodukte, wie beispielsweise Amidinsalze und Polymerisationsprodukte, zurückgedrängt. Weiterhin kann man auch in der Weise vorgehen, daß man der siedenden Lösung beider Reaktionspartner langsam die Suspension des basischen Kondensationsmittels zugibt. Bei kleineren und mittleren Ansätzen besteht eine weitere Möglichkeit zur Durchführung der Umsetzung darin, die drei Reaktionspartner in der Kälte mit dem Lösungsmittel zusammen/uneben und allmählich zu erwärmen. In vielen Fällen läuft die Reaktion bereits unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels ab.The alkylation reactions take place at elevated temperature, with the reactants in different Way can act on each other. For example, one can use the compound of the formula II with the basic condensation agent, preferably sodium amide, so long in an organic Heat the solvent to the boil until the evolution of ammonia subsides, and then the calculated Add amount of compound III. Here, the compound III can be dissolved in the same solvent being. However, the compound III and a condensing agent can also act on the nitrile at the same time let, here the formation of by-products, such as amidine salts and polymerization products, pushed back. Furthermore, one can proceed in such a way that one of the boiling Solution of both reactants slowly adds the suspension of the basic condensation agent. In the case of small and medium-sized approaches, there is another possibility to carry out the implementation therein, the three reactants in the cold with the solvent together / unevenly and gradually to warm up. In many cases the reaction takes place below the boiling point of the solvent away.
Als basisches Reaktionsmittel kommen bei Durchführung der Reaktion neben Natriumamid auch Natrium, Natriumhydrid, Natriumhydroxyd, Kaliumamid, Lithiumamid oder Lithium- bzw. Magnesiumverbindungen sekundärer Amine in Betracht.In addition to sodium amide, sodium, Sodium hydride, sodium hydroxide, potassium amide, lithium amide or lithium or magnesium compounds secondary amines into consideration.
Als Lösungsmittel für die Reaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole besonders gut geeignet. Man kann jedoch auch höhersiedende aliphatische Äther verwenden.Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylenes are used as solvents for the reaction particularly well suited. However, higher-boiling aliphatic ethers can also be used.
Verwendet man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel IV mit einem Wasserstoffatom in α-Stellung zur Nitrilgruppe, so verfährt man in entsprechender Weise unter Anwendung der obengenannten basischen Kondensationsmittel und Lösungsmittel im gleichen Temperaturbereich. Auch bei dieser Ausführungsform des Verfahrens erfolgt die Zugabe der Reaktionspartner und des pasischen Kondcnsationsmittcls in der oben beschriebenen Reihenfolge. If the starting material used is compounds of the formula IV with a hydrogen atom in α-position to the nitrile group, the procedure is similar using the above basic condensing agent and solvent in the same temperature range. Also at In this embodiment of the process, the reactants and the basic condensing agent are added in the order described above.
Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht in der Umsetzung der Verbindungen V mit tor-Another embodiment of the method consists in the implementation of the compounds V with tor-
609 635 32609 635 32
tiären Aminen der allgemeinen Formel III und Umsetzunü einer Verbindung; der Formeltertiary amines of the general formula III and Umsetzunü a connection; the formula
CH,0CH, 0
OCHjOCHj
OCH,OCH,
in Gegenwart der genannten basischen Kondensationsmittel. Hierbei kann die Reihenfolge der Zugabe der Verbindungen beliebig gewählt und auf eine Isolierung des Zwischenproduktes der Formel III verzichtet werden.in the presence of said basic condensing agents. The order in which the compounds are added can be selected as desired and based on one Isolation of the intermediate of the formula III can be dispensed with.
Verwendet man zur Herstellung des neuen (L - (3,4,5 -Trimethoxybenzyl) -«- [(N - methyl - N - homoveratryl)-γ-aminopropyl] - 3,4,5 - trimethoxyphenylacetonitrils als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel VI und das Amin VII, so erfolgt die Umsetzung durch einfaches Erhitzen der beiden Reaktionskomponenten. If one uses for preparing the novel (L - (3,4,5 -Trimethoxybenzyl) - «- [(N - methyl - N - homoveratryl) -γ- aminopropyl] - 3,4,5 - trimethoxyphenylacetonitrils as starting material compounds of formula VI and the amine VII, the reaction is carried out by simply heating the two reaction components.
Bei nachträglicher Einführung der Methylgruppe in die erhaltenen sekundären Amine kann man beispielsweise so vorgehen, daß man dieselben mit Formaldehyd und einem Reduktionsmittel oder mit Methylhalogeniden bzw. Dimethylsulfat in bekannter Weise behandelt.If the methyl group is subsequently introduced into the secondary amines obtained, one can, for example proceed so that the same with formaldehyde and a reducing agent or with methyl halides or dimethyl sulfate treated in a known manner.
Die Ausgangsverbindung für das Verfahren e) ist beispielsweise erhältlich durch Umsetzen von Homoveratrylamin mit 4,5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-cyan-1-chlorpentan oder reduktive Kondensation von Homoveratrylamin mit 4,5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-cyan-pentanal-1 oder reduktive Kondensation von 4,5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-cyan-l-aminopentan mit 3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd.The starting compound for process e) can be obtained, for example, by reacting homoveratrylamine with 4,5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-cyano-1-chloropentane or reductive condensation of homoveratrylamine with 4,5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-cyano-pentanal-1 or reductive condensation of 4,5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-cyano-1-aminopentane with 3,4-dimethoxyphenylacetaldehyde.
Untersucht man die Veränderung der funktioneilen Refraktärzeit, welche die neue Verbindung am linken Meerschweinchen-Vorhof bewirkt (Methode der gepaarten elektrischen Stimulation in Anlehnung an W. C. G ο ν i e r, J. Pharmokol. Exp. Therap. 148, 100 [1965]) und bestimmt zusätzlich die Kontraktionskraft des Herzmuskels, so zeigt sich, daß die neue Verbindung im Vergleich mit Verapamil in äquieffektiv refraktärzeitverlängernden Dosen die Kontraktionskraft des Herzens wesentlich weniger herabsetzt. So verlängert sich die funktionelle Refraktärzeit bei der Applikation von 0,01 mMol/1 Verapamil und von 0,05 mMol/1 «-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) -u- [(N - methyl - N - homoveratryl) - / - aminopropyl]-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril um etwa denselben Betrag (+ 77% bzw. + 74%). Nach der Verapamilgabe sinkt die Kontraktionskraft des isolierten linken Meerschweinchen-Vorhofs um 53% bei der neuen Verbindung jedoch nur um 31 %. Trotz höherer Dosierung ist die neue Verbindung daher dem Verapamil deutlich im Hinblick auf den Sicherheitsabstand zwischen erwünschter und unerwünschter Wirkung überlegen.If one examines the change in the functional refractory period, which the new connection causes on the left guinea pig atrium (method of paired electrical stimulation based on WC G ο ν ier, J. Pharmokol. Exp. Therap. 148, 100 [1965]) and determined In addition to the force of contraction of the heart muscle, it can be seen that the new compound reduces the force of contraction of the heart significantly less in comparison with verapamil in doses that extend the refractory period. The functional refractory period is extended with the application of 0.01 mmol / 1 verapamil and 0.05 mmol / 1 «- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -u [(N - methyl - N - homoveratryl) - / - aminopropyl] -3,4,5-trimethoxyphenylacetonitrile by approximately the same amount (+ 77% and + 74%). After the administration of verapamil, the contractile force of the isolated left guinea pig atrium decreased by 53% with the new connection, but only by 31%. Despite the higher dosage, the new compound is therefore clearly superior to verapamil with regard to the safety margin between desired and undesired effects.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen beschrieben. (Die Schmelzpunktangaben sind korrigierte Werte.)The invention is explained below on the basis of exemplary embodiments described. (The melting point data are corrected values.)
Zu einer Lösung von 193,7 g (0,5 Mol) 2,3-Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril und von aus 154,2 g(0,5 Mol) ihres Hydrochlorids frisch bereitetem N - Methyl- N-3-chlorpropyl-homoveratrylamin in 2 1 trockenem Toluol werden bei 105 bis 110 C unter Rühren innerhalb von 45 Minuten 84,5 g (1,3 χ 0,5 Mol) einer 30%igen Natriumamidlösung getropft. Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingetragen und mit Salzsäure angesäuert, wobei sich ein zähflüssiges öl abscheidet. Man trennt die Toluolschicht ab, versetzt die wäßrige Phase zusammen mit dem öl mit Natronlauge und nimmt die Base in.Toluol auf. Nach Trocknen der Toluollösung über Kaliumcarbonat und Eindampfen erhält man 309 g «-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) - u - [(N - methyl - N - homoveratryl)- ;-aminopropyl]-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril.To a solution of 193.7 g (0.5 mol) of 2,3-bis (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionitrile and of 154.2 g (0.5 mol) of its hydrochloride freshly prepared N - Methyl-N-3-chloropropyl-homoveratrylamine in 2 l of dry toluene are added dropwise at 105 to 110 C with stirring within 45 minutes 84.5 g (1.3 0.5 mol) of a 30% sodium amide solution. After heating under reflux for 4 hours, the reaction mixture is poured into ice water and acidified with hydrochloric acid, a viscous oil separating out. The toluene layer is separated off, sodium hydroxide solution is added to the aqueous phase together with the oil and the base is taken up in toluene. After drying the toluene solution over potassium carbonate and evaporation, 309 g of - (3,4,5-trimethoxybenzyl) - u - [(N - methyl - N - homoveratryl) -; - aminopropyl] -3,4,5-trimethoxyphenylacetonitrile are obtained.
Durch Umsetzen dieser Base mit Chlorwasserstoff in Isopropanol und Essigsäureäthylester erhält man das Hydrochlorid, Fp. = 194 bis 195,5° C, Ausbeute 270 g = 81 % der Theorie.Reacting this base with hydrogen chloride in isopropanol and ethyl acetate is obtained the hydrochloride, melting point = 194 to 195.5 ° C., yield 270 g = 81% of theory.
Das Phosphat scheidet sich aus der Lösung der Base in Isopropanol/Essigsäureäthylester 1:1 nach Zugabe von Phosphorsäure aus, Fp. = 162 bis 165° C (Äthanol). Das Salz enthält pro Mol Base 2 Mol Phosphorsäure.The phosphate separates from the solution of the base in isopropanol / ethyl acetate 1: 1 Addition of phosphoric acid from, m.p. = 162 to 165 ° C (ethanol). The salt contains 2 moles per mole of base Phosphoric acid.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2,3-Bis-(3,4,5 - trimethoxyphenyl) - propionitril erhält man durch Umsetzen von 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanid und 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid mit Natriumamid in Toluol bei etwa 100° C, Extraktion der Toluollösung mit Eiswasser und fraktionierter Destillation der organischen Phase, Kp. = 216 bis 2210C, Fp. = 118 bis 122°C (Isopropanol).The 2,3-bis- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -propionitrile required as starting material is obtained by reacting 3,4,5-trimethoxybenzyl cyanide and 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride with sodium amide in toluene at about 100.degree , extraction of the toluene solution with ice water and fractional distillation of the organic phase, Kp. = 216-221 0 C, mp. = 118 to 122 ° C (isopropanol).
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
a) 387,4 g (1 Mol) 2,3 - Bis - (3,4,5 - trimethoxyphenyl)-propionitril (vgl. Beispiel 1) werden in 1,5 1 trockenem Toluol gelöst und mit 46,8 g (1,2 Mol) Natriumamid 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 314,9 g (2MoI) l-Brom-3-chlor-propan zugegeben. Sobald die leicht exotherme Reaktion abgeklungen ist, erwärmt man das Gemisch 2 Stunden auf 90° C und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß. Die Toluolphase wird mit Eiswasser extrahiert und bis 150° C (Badtemperatur)/10 Torr eingeengt. Der Rückstand enthält 301 g (0,648 Mol) l,2-Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-cyan-5-chlorpropan, Ausbeute 65% der Theorie.a) 387.4 g (1 mol) of 2,3-bis (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionitrile (see Example 1) are dissolved in 1.5 1 dry toluene and with 46.8 g (1.2 mol) Sodium amide heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 314.9 g are obtained (2MoI) 1-bromo-3-chloro-propane added. As soon as the slightly exothermic reaction has subsided, the mixture is heated to 90 ° C. for 2 hours and then 3 hours under reflux. The toluene phase is extracted with ice water and heated to 150 ° C (Bath temperature) / 10 Torr concentrated. The residue contains 301 g (0.648 mol) of 1,2-bis (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-cyano-5-chloropropane, Yield 65% of theory.
b) Der gemäß a) erhaltene Rückstand wird mit 254,4 g (2 χ 0,648 Mol) Methylhomoveratrylamin vermischt und unter Rühren unter Stickstoff 4 Stunden auf 110 bis 150° C gehalten. Anschließend fügt man 2 1 Toluol zu. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat mit 250 ml konzentrierter Salzsäure in 1,5 1 Wasser versetzt. Das abgeschiedene ölige Hydrochlorid wird mit Wasser verrührt, nach Zugabe von Natronlauge mit Toluol extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das ölige a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-«-[(N-methyl-N-homoveratryl)-;'-aminopropyl]-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril wird analog Beispiel 1 in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 333 g (78% der Theorie), Fp. = 194 bis 195,5° C.b) The residue obtained in a) is with 254.4 g (2 0.648 mol) methyl homoveratrylamine mixed and stirred under nitrogen for 4 hours kept at 110 to 150 ° C. Then 2 l of toluene are added. The resulting precipitate is filtered off and the filtrate is treated with 250 ml of concentrated hydrochloric acid in 1.5 l of water. The secluded Oily hydrochloride is stirred with water, extracted with toluene after addition of sodium hydroxide solution, and dried and evaporated. The oily α- (3,4,5-trimethoxybenzyl) - «- [(N-methyl-N-homoveratryl) -; '- aminopropyl] -3,4,5-trimethoxyphenylacetonitrile is converted into the hydrochloride analogously to Example 1. 333 g (78% of theory) are obtained, melting point = 194 to 195.5 ° C.
Ein nach Beispiel 2 a) erhaltenes Gemisch, enthaltend 301 g (0,648 Mol) l,2-Bis-(3,4,5-tnmethoxyphenyl)-2-cyan-5-chlorpentan wird in gleicher Weise wie im Beispiel 2 b) beschrieben mit 234^g (2 χ 0,648 Mol)A mixture obtained according to Example 2 a) containing 301 g (0.648 mol) of 1,2-bis (3,4,5-tnmethoxyphenyl) -2-cyano-5-chloropentane is described in the same way as in Example 2 b) with 234 ^ g (2 χ 0.648 mol)
Homoveratrylamin kondensiert und aufgearbeitet. Dabei fallen 385 g « - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl)- Ii - [(N - homoveratryl) -;- - aminopropyl] - 3,4,5 - trimethoxyphenylacetonitril an. Man löst diese Substanz in 1,2 1 Äthanol, fügt 55,7 g 35gewichtsprozentige wäßrige Formalinlösung sowie 25 g 10°/oige Palladium-Kohle hinzu und hydriert bei 760 Torr/ 450C. Nach 14 Stunden filtriert man vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel, löst den öligen Rückstand in 400 ml Isopropanol und siiuert mit konzentrierter Salzsäure an. Das auskristallisierte Hydrochlorid ist nach zweimaligem Umlösen aus Isopropanol rein. Die Ausbeute beträgt 302 g = 71 % der Theorie. Fp. = 194 bis 195° C.Homoveratrylamine condensed and worked up. 385 g of - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - Ii - [(N - homoveratryl) -; - - aminopropyl] - 3,4,5 - trimethoxyphenylacetonitrile are obtained. Dissolve this material in 1.2 1 of ethanol, adding 55.7 g 35gewichtsprozentige aqueous formalin solution and 25 g of 10 ° / o palladium-carbon are added and hydrogenated at 760 Torr / 45 0 C. After 14 hours the mixture is filtered off from the catalyst, evaporated the solvent, the oily residue is dissolved in 400 ml of isopropanol and acidified with concentrated hydrochloric acid. The crystallized hydrochloride is pure after being dissolved twice from isopropanol. The yield is 302 g = 71% of theory. Mp. = 194 to 195 ° C.
Man kann das in der ersten Stufe anfallende sekundäre Amin auch in nachstehender Weise am basischen Stickstoff methylieren: 385 g «-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-f/-[(N-homoveratryl)--/-aminopropyl]-3,4,5-tri- methoxyphenylacetonitril werden in 1,5 1 Äthanol gelöst, mit etwa 33 g 99%iger Ameisensäure neutralisiert, mit 77,2 g 35%iger wäßriger Formalinlösung (= 25,3 g CH2O = 1,3 χ 0,648 Mol) versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß zum' Sieden erhitzt. Während der ersten Stunde tropft man weitere 39,1 g (1,3 χ 0,648 Mol) 99%ige Ameisensäure zu. Man dampft das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Natronlauge und nimmt die entstandene tertiäreThe secondary amine obtained in the first stage can also be methylated on basic nitrogen in the following manner: 385 g «- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -f / - [(N-homoveratryl) - / - aminopropyl] -3 , 4,5-trimethoxyphenylacetonitrile are dissolved in 1.5 l of ethanol, neutralized with about 33 g of 99% strength formic acid, with 77.2 g of 35% strength aqueous formalin solution (= 25.3 g CH 2 O = 1.3 0.648 mol) are added and the mixture is refluxed for 2 hours. During the first hour, a further 39.1 g (1.3 0.648 mol) of 99% formic acid are added dropwise. The solvent is evaporated off, sodium hydroxide solution is added to the residue and the tertiary solution formed is taken
ίο Base in Toluol auf. Nach Abdampfen, Lösen des Rückstands in Isopropanol und Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure erhält man das kristallisierte a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-a-[(N-methyl-N-homoveratryl) - γ - aminopropyl] - 3,4,5 - trimethoxyphenylacetonitril-Hydrochlorid. Nach zweimaligem Umlösen aus Isopropanol beträgt die Ausbeute 285 g = 67% der Theorie.ίο base in toluene on. After evaporation, dissolving the residue in isopropanol and acidifying with concentrated hydrochloric acid to obtain the crystallized a- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -a - [(N-methyl-N-homoveratryl) - γ - aminopropyl] - 3,4 , 5 - trimethoxyphenylacetonitrile hydrochloride. After redissolving twice from isopropanol, the yield is 285 g = 67% of theory.
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/λ~ OCH3 OCH 3
/ λ ~ OCH 3
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