DE1593897A1 - Process for the preparation of polycyclic compounds - Google Patents
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Description
15933S715933S7
RANRAN
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von polycyolischen Verbindungen, insbesondere solcher der Formel IThe present invention relates to a process for the preparation of polycyolic compounds, in particular those of the formula I.
YCH2 YCH 2
00 98U/177900 98U / 1779
(D(D
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIThe method according to the invention is characterized in that that a compound of the formula II
«j®«J®
I!I!
YCH2CH-CH- CH-CHg-C-CH=CH2 YCH 2 CH-CH-CH-CHg-C-CH = CH 2
mit einer Verbindung der Formel IIIwith a compound of the formula III
(in)(in)
umsetzt und gewunschtenfalls die 9,9a- bzw. 10,10a-Doppelbindung in der so erhaltenen Verbindung der Formel Iaconverts and, if desired, the 9,9a or 10,10a double bond in the compound of formula Ia thus obtained
(Ia)(Ia)
1111
absättigt und gewUnschtenfalls in der so erhaltenen Verbindung der Formel Ibsaturated and, if desired, in the compound of formula Ib thus obtained
00S8U/177900S8U / 1779
(Ib)(Ib)
in die 4a-Stellung eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und in die 9b- bzw. lOb-Stellung ein Wasserstoffatom einführt, um eine Verbindung der Formel Icintroduces a hydroxy, alkoxy or acyloxy group into the 4a-position and a hydrogen atom into the 9b- or 10b-position to form a compound of the formula Ic
(Ic)(Ic)
zu erhalten,to obtain,
wobei in den obigen Formeln B Wasserstoff, eine niedere Acyl-oder niedere Alkylgruppe; Y 3-Oxobutyl, einen Rest der Formel R5CH2COCH(R1^)CH(R15)- oder R; R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formelwhere in the above formulas B is hydrogen, a lower acyl or lower alkyl group; Y is 3-oxobutyl, a radical of the formula R 5 CH 2 COCH (R 1 ^) CH (R 15 ) - or R; R is hydrogen, an alkyl group with 1-6 carbon atoms or a radical of the formula
8U/17798U / 1779
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
R CHC(RyR4)CH(R1^)CH(R15)-; R1 eine primäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen; Rp Wasserstoff, eine niedere primäre Alkylgruppe oder eine niedere Acylgruppe; R einen Rest -ORg; R2, Wasserstoff; R^, und R2, zusammen einen Rest der Formel -ORgO-; -ORgN-; -ORgS- oder -SRgS-; Rg eine niedere Alkylengruppe; R1-, R,., R,«, R12. und R1J. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe; Rg Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, oder Acylgruppe oder einen niederen Kohlenwasserstoffrest, der ein Sauerstoffatom in ätherischer Bindung enthält; Z eine CarbonylgruppeR CHC (RyR 4) CH (R ^ 1) CH (R 15) -; R 1 is a primary alkyl group having 1-5 carbon atoms; Rp is hydrogen, a lower primary alkyl group or a lower acyl group; R is a radical -ORg; R 2 , hydrogen; R ^, and R 2 , together are a radical of the formula -ORgO-; -ORgN-; -ORgS- or -SRgS-; Rg is a lower alkylene group; R 1 -, R,., R, «, R 12 . and R 1 J. hydrogen or a lower alkyl group; Rg is hydrogen, a lower alkyl or acyl group or a lower hydrocarbon radical which contains an oxygen atom in an ethereal bond; Z is a carbonyl group
^.OR7 oder eine Gruppe der Formel ^"C, ; R Wasserstoff oder eine niedere Acylgruppe; Rn Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff; T und U Einfach- oder Doppelbindungen darstellen, wobei U eine Einfachbindung darstellt, wenn T ebenfalls eine Einfachbindung darstellt; m 1 oder 2; η und r, falls T eine Doppelbindung darstellt, die Zahl 0 und, falls T eine Einfachbindung darstellt, die Zahl 1 bedeuten; und s, falls U eine Doppelbindung darstellt, die Zahl 0 und, falls U eine Einfachbindung darstellt, die Zahl 1 bedeutet. ^ .OR 7 or a group of the formula ^ "C,; R is hydrogen or a lower acyl group; Rn is hydrogen or a lower aliphatic hydrocarbon; T and U represent single or double bonds, where U represents a single bond, when T also represents a single bond ; m 1 or 2; η and r, if T represents a double bond, the number 0 and, if T represents a single bond, the number 1; and s, if U represents a double bond, the number 0 and, if U represents a single bond represents, the number 1 means.
Die Verbindungen der Formel I sind als Zwischenprodukte für die Synthese von Steroiden und von Homosteroiden von Wert. Bei der Synthese von Steroiden ist die Berücksichtigung sterischer Verhältnisse von grosser Bedeutung. Bei den meisten Steroiden sind die Ringe c/d transverknüpft und der Substituent in 13-StellungThe compounds of formula I are of value as intermediates for the synthesis of steroids and homosteroids. In the Synthesis of steroids is the consideration of steric relationships of great importance. In most steroids, the rings c / d are trans-linked and the substituent is in the 13-position
009844/1779009844/1779
*" ORIGINAL * " ORIGINAL
15338971533897
nimmt ß-Stereokonfiguration ein. Die vorliegende Erfindung gestattet nun eine einfache Totalsynthese von 13ß-c/D-Transsteroiden. Sie beginnt mit einem eigenartigen asymmetrischen Reaktionsschritt und verläuft in den nachfolgenden Reaktionsschritten optisch spezifisch. assumes ß-stereo configuration. The present invention now allows a simple total synthesis of 13β-c / D transsteroids. It begins with a peculiar asymmetric reaction step and proceeds optically and specifically in the subsequent reaction steps.
Die hier verwendete Bezifferung des Ringsystems von Cyclopenta[f][ljbenzopyranen ist die folgende: s The numbering of the ring system of cyclopenta [f] [ljbenzopyransen used here is as follows: s
Naphtho[2,1-fo]pyrane werden wie nachstehend beziffert« Naphtho [ 2, 1-fo] pyrans are numbered as follows «
Die Bezeichnung"Kohlenwasserstoffrest" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht; der Ausdruck 'kliphatisch" bezeichnet Kohlenwasserstoffreste ohne aromatischen Charakter, z.B. Alkyl-Alkylen oder Alkylidengruppen, die auch olefinisch oder acety-The term "hydrocarbon radical" refers to a monovalent substituent consisting only of carbon and hydrogen; the term 'kliphatisch' denotes hydrocarbon radicals without aromatic character, e.g. alkyl-alkylene or alkylidene groups, which are also olefinic or acetylic
009344/1779009344/1779
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
lenisch ungesättigt sein können. Der Ausdruck "Alkylgruppe" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest; der Ausdruck "primäre Alkylgruppe" bezeichnet eine Alkylgruppe7deren freie Valenz von einem mit mindestens zwei Wasserstoffatomen verbundenen Kohlenstoffatom ausgeht; der Ausdruck "Acylgruppe" bezeichnet den Rest einer sich von einem Kohlenwasserstoff ableitenden Carbonsaure; der Ausdruck "nieder" in Verbindung mit den vorstehend genannten Gruppen bezeichnet Gruppen mit einem Kohlenstoffgerüst von bis zu acht Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Aethylhexyl, Vinyl, Butenyl, Hexenyl, Aethinyl, Aethylen, Methylen, Formyl, Acetyl, 2-Aethylhexanoyl, Benzoyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, Tetrahydropyran-2-yl. Beispiele für niedereAlkylenreste sind Aethylen und 2,2-Dimethyl-l,3-P*topylen.can be lenically unsaturated. The term "alkyl group" denotes a straight-chain or branched, saturated hydrocarbon radical; the term "primary alkyl group" denotes an alkyl group 7 whose free valence originates from a carbon atom bonded to at least two hydrogen atoms; the term "acyl group" denotes the radical of a carboxylic acid derived from a hydrocarbon; the term "lower" in connection with the groups mentioned above denotes groups with a carbon structure of up to eight carbon atoms, such as methyl, ethyl, butyl, tert-butyl, hexyl, 2-ethylhexyl, vinyl, butenyl, hexenyl, ethynyl, ethylene , Methylene, formyl, acetyl, 2-ethylhexanoyl, benzoyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, tetrahydropyran-2-yl. Examples of lower alkylene radicals are ethylene and 2,2-dimethyl- 1,3-P * t opylene.
In den hier verwendeten Strukturformeln cyclischer Verbindungen gibt eine ausgezogene Linie zwischen Substituent und Ringgerüst an, dass der Substituent ß-Stellung einnimmt, d.h. oberhalb der Papierebene liegt. Eine gestrichelte Linie bedeutet α-Konfiguration des Substituenten (unterhalb der Papierebene); eine Wellenlinie bedeutet, dass der Substi-In the structural formulas of cyclic compounds used here, there is a solid line between substituents and ring structure that the substituent is in the ß-position, i.e. above the plane of the paper. A dashed line indicates the α configuration of the substituent (below the Paper plane); a wavy line means that the substance
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tuent entweder in α -oder in ß-Stellung sich befinden kann. Die Stellung des Substituenten R, ist als β-Konfiguration angegeben ,obwohl, falls nicht anders angegeben, die in den Beispielen erhaltenen Verbindungen sämtlich razemische Verbindungen sind.tuent can be in either the α or ß position. The position of the substituent R 1 is given as the β-configuration, although, unless otherwise stated, those in FIGS Examples of compounds obtained are all racemic Connections are.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen in denen Y=R ist; R n-Alkyl, insbesondere Methyl, 3*3-(Alkylendit>xy)~ butyl,wobei die Alkylendioxygruppe am C-3-Atom des Butylrestes einen 1,3-Dioxolanring bildet, insbesondere 3*3-(Aethylendioxy)· butyl; 3-Hydroxybutyl, 3~tert.-Alkoxybutyl, insbesondere 3-tert.-Butoxybutyl oder 3~(Tetrahydropyran-2-yloxy)butyl; R, n-Alkyl, insbesondere Methy1? bedeutet und,falls s = 1 ist, das 9a- oder lOa-Wasserstoffatom in Transstellung zum Substituenten R, steht.Preferred compounds are those in which Y = R; R n-alkyl, in particular methyl, 3 * 3- (alkyleneditol> xy) ~ butyl, the alkylenedioxy group on the C-3 atom of the butyl radical forming a 1,3-dioxolane ring, in particular 3 * 3- (ethylenedioxy) butyl; 3-hydroxybutyl, 3- tert -alkoxybutyl, in particular 3-tert-butoxybutyl or 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) butyl; R, n-alkyl, especially methy 1 ? and, if s = 1, the 9a or 10a hydrogen atom is in the transposition to the substituent R i.
Untergruppen der tricyclischen Verbindungen der Formel I sind 3-substituierte 6aß-Alkyl-l,2,3,5,6,6a,7,8-octahydrocyclopenta-[f}[1!benzopyrane ( in anderer Nomenklatur 3-substituierte 6aß-Alkyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydro-lH-cyclopentaff][1!benzopyrane) und 3-substituierte 6aß-Alkyl-l,2,5,6, 6a,7*8,9~octahydro-3H-naphthoi2,l-b]pyrane ( in anderer Nomenklatur 3-substituierte 6aß-Alkyl-l,2,3,5,6,6a,8,9-octahydro-7H-naphtho[2,1-b]pyrans), im folgenden als Diene bezeichnet, die durch die nachstehende Formel Ia umschrieben werden:Subgroups of the tricyclic compounds of the formula I are 3-substituted 6ass-alkyl-1,2,3,5,6,6a, 7,8-octahydrocyclopenta- [f} [1-benzopyrans (in different nomenclature 3-substituted 6ass-alkyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydro-1H-cyclopentaff] [1! benzopyrans) and 3-substituted 6ass-alkyl-1,2,5,6, 6a, 7 * 8,9 ~ octahydro-3H-naphthoi2, l-b] pyrans (in other Nomenclature 3-substituted 6ass-alkyl-1,2,3,5,6,6a, 8,9-octahydro-7H-naphtho [2,1-b] pyrans), hereinafter referred to as dienes, which are described by the following formula Ia will:
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15938371593837
YCHa'YCHa '
&Hb)b.'.& Hb) b . '.
(Ia)(Ia)
-Rn-Rn
3-substituierte 6aß-Alkyl-l,2,3,5,6,6a,7j 8,9,9a-decahydrocyclopenta[f][1]benzopyrane
( in anderer Nomenklatur
3-substituierte 6aß~Alkyi~2,2,5*6,6a,8,9»9a-octahydro-lH-cyclopenta[f][1]benzopyrane)
imd 3-substituierte 6aß-Alkyl-l,2,5*6»
6a,7*8,9*10,10a-decahydro-3H-naphtho[2,l-b]pyrane (in anderer
Nomenklatur 3 substituierte 6aß-Alkyl-l,2,3,5,6,6a,8,9il0,10adecahydro-7H-naphtho[2,l-b]pyrane),
im folgenden als die
Monoene bezeichnet, die durch die Formel Ib3-substituted 6ass-alkyl-1,2,3,5,6,6a, 7j 8,9,9a-decahydrocyclopenta [f] [1] benzopyrans (in different nomenclature
3-substituted 6ass ~ alkyl ~ 2.2.5 * 6.6a, 8.9 »9a-octahydro-1H-cyclopenta [f] [1] benzopyrans) and 3-substituted 6ass-alkyl-l, 2.5 * 6 »6a, 7 * 8.9 * 10,10a-decahydro-3H-naphtho [2, lb] pyrans (in other nomenclature 3 substituted 6ass-alkyl-l, 2,3,5,6,6a, 8,9il0 , 10adecahydro-7H-naphtho [2, lb] pyrane), hereinafter referred to as the
Monoenes designated by the formula Ib
YCH2 YCH 2
C.Ha)w C.Ha) w
■Ri χ■ Ri χ
RiaRia
(Ib)(Ib)
0098U/17790098U / 1779
badbath
dargestellt werden können;can be represented;
5-substituierte 6aß-Alkyl-4a-hydroxyperhydrocyelopenta-[f][1!benzopyrane und 3-substituierte 6aß-Alkyl-4a-hydroxyperhydro-3H-naphtho[2,l~b]pyrane und deren niedereAlkyläther und Monoacylester im folgenden als Perhydroverbindungen bezeichnet, die durch die Formel Ic5-substituted 6ass-alkyl-4a-hydroxyperhydrocyelopenta- [f] [1-benzopyrans and 3-substituted 6ass-alkyl-4a-hydroxyperhydro-3H-naphtho [2, l ~ b] pyrans and their lower alkyl ethers and monoacyl esters hereinafter referred to as perhydro compounds, by the formula Ic
YCHaYCHa
CHa)n CHa) n
(ic)(ic)
dargestellt werden können.can be represented.
Alternativ können die tricyclischen Verbindungen der Formel I nach der Art der Substituenten Y geordnet werden, was den Λ Verwendungszweck der erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen bestimmt.Alternatively, the tricyclic compounds of the formula can be classified according to the nature of the substituents Y I, which determines the use of the Λ erflndungsgemäss available compounds.
Eine erste Gruppe stellen die j5-Alkylverbindungen der Formel Id The j5-alkyl compounds of the formula Id represent a first group
00984A/177900984A / 1779
CH8)CH 8 )
dar,daring
in der R^,in the R ^,
,, L,, Rip» z* m» n> r> s> T 1^10 u die obige Bedeutung haben und x 0 bis 6 bedeutet. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Synthese von 9ß*10oc- oder Retrosteroiden und 10a-Steroiden von Wert.,, L ,, R ip » z * m » n > r > s > T 1 ^ 10 u have the above meaning and x means 0 to 6. These compounds are of value as intermediates in the synthesis of 9β * 10oc or retro steroids and 10a steroids.
Eine zweite Gruppe stellen die Verbindung der Formel IeThe compounds of the formula Ie represent a second group
(RaO)n (RaO) n
R5CHaACHCHC ieR 5 CHaACHCHC ie
HaAHaA
• . I «i•. I «i
.RX4.RX4
1111
(Ie)(Ie)
0098U/177ST0098U / 177ST
in derin the
m* m *
r, s, T und U die obige Bedeutung haben, A Carbonyl oder eine Gruppe -CRJU-,; und R-. und R^ das gleiche wie oben bedeuten.r, s, T and U are as defined above, A carbonyl or a group -CRJU-; and R-. and R ^ mean the same as above.
Diese Verbindungen^die als Zwischenprodukte für die Herstellung von 19-nor-Steroiden der Normalreihe von Wert sind, können durch die folgenden Untergruppen dargestellt werden:These compounds ^ which are used as intermediates for the Making 19-nor steroids of the normal range of value can be represented by the following subgroups will:
(1) 3-(^"-Oxopentyl) -substituierte Cyclopentabenzopyrane und Naphthopyrane der Formel Ie-I(1) 3 - (^ "- Oxopentyl) -substituted cyclopentabenzopyrans and naphthopyrans of formula Ie-I
(R2O)n (R 2 O) n
ReCH2 ReCH 2
(Ie-I)(Ie-I)
(2) 3-[4,4-(Alkylendioxy)pentyl)-substituierte Cyclopentabenzopyrane und Naphthopyrane und deren Aza- und Thiaanaloge der Formel Ie-2(2) 3- [4,4- (alkylenedioxy) pentyl) -substituted cyclopentabenzopyrans and naphthopyrans and their aza and thia analogs of the formula Ie-2
0098U/17790098U / 1779
,R9 , R 9
H5CH^HCHCH2 H 5 CH ^ HCHCH 2
'Rn'Rn
(le-2)(le-2)
in der R,, R^, Rp-* Rg* R-,-ιΐ R-ipj ^i 4' ^is*
Z, m, n, r, s, T und U die obige Bedeutung haben
und beide Symbole h entweder Schwefel oder Sauerstoff, oder ein Symbol h Sauerstoff und das andere
Schwefel oder Stickstoff bedeuten.in the R ,, R ^, Rp- * Rg * R -, - ιΐ R-ipj ^ i 4 '^ is *
Z, m, n, r, s, T and U have the above meanings and both symbols h are either sulfur or oxygen, or one symbol h is oxygen and the other is sulfur or nitrogen.
(3) J5-(4—Hydroxypentyl)-substituierte Cyclopentabenzopyrane und Naphthopyrane und deren Aether der Formel Ie-4(3) J5- (4-hydroxypentyl) -substituted cyclopentabenzopyrans and naphthopyrans and their ethers of the formula Ie-4
OR6
R5CH2CHGHCHCh2 OR 6
R 5 CH 2 CHGHCHCh 2
CH2)CH 2 )
(le-4)(le-4)
114114
009844/1779009844/1779
15 9383715 93837
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einem j5- (4-Oxopentyl)-Substituenten 1st es zweckmässig?die Reaktionsfolge mit Verbindungen durchzuführen, in-denen die Oxofunktion der 4-Oxopentyl-Seitenkette in geschützter Form vorliegt. Der Schutz kann durch Ketalisierung ( durch * Bildung eines nieder-Alkylendioxyd-Derivate oder des Monothioj Monoaza-oder Dithia-Analogs davon) oder durch Reduktion zu einer Hydroxygruppen erwünschtenfalls gefolgt von Verätherung oder Veresterung .»bewerkstelligt werden. Die Oxofunktion kann in jedem Stadium des Verfahrens regeneriert werden.For the preparation of compounds of the formula I with a 5- (4-oxopentyl) substituent, Is it useful ? to carry out the reaction sequence with compounds in which the oxo function of the 4-oxopentyl side chain is in protected form. The protection can be brought about by ketalization (by formation of a lower alkylene dioxide derivative or the monothio, monoaza or dithia analogue thereof) or by reduction to a hydroxyl group, if desired, followed by etherification or esterification. The oxo function can be regenerated at any stage of the process.
Beispiele für als Ausgangsmaterialen verwendete Ver-Examples of compounds used as starting materials
en
bindung der Formel II sind Y-Hydroxy-l-octen-^-on, 7-Hydroxyl-nonen-3-on,
Y-Hydroxy-l-undecen-J-on, T-Acetoxy-l-nonen-^-on,
7-Benzoyl-l~nonen-^-on, T-Methoxy-l-nonen-^-on, 7-Benzyloxy-X-nonen-3-on,
!!,ll-Aethylendioxy-T-hydroxy-l-dodecen-^-on,
7,ll-Dihydroxy-l-dodecen-^-on, 11-tert.-Butoxy-7-hydroxy-ldodecen-J-on
und ll-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-7-hydroxy-ldodecen-J-on.
.en
Bonds of the formula II are Y-hydroxy-l-octene - ^ - one, 7-hydroxyl-nonen-3-one, Y-hydroxy-l-undecen-J-one, T-acetoxy-l-nonen - ^ - one , 7-Benzoyl-l-nonen - ^ - one, T-methoxy-l-nonen - ^ - one, 7-benzyloxy-X-nonen-3-one, !!, ll-ethylenedioxy-T-hydroxy-l- dodecen - ^ - one, 7, ll-dihydroxy-l-dodecen - ^ - one, 11-tert-butoxy-7-hydroxy-ldodecen-J-one and ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7-hydroxy -ldodecen-J-on. .
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können entweder in razemischer oder optisch aktiver Form angewandt werden. Bei Verwendung der optisch aktiven- Form ist aus weiter unten ausgeführten Gründen der S-Antipode ,der durch die FormelThe starting materials of formula II can either can be used in racemic or optically active form. When using the optically active form, see below stated reasons of the S-antipode, which is given by the formula
009844/1779009844/1779
oh γ=" oh γ = "
dargestellt werden kann bevorzugt.can be represented preferred.
Beispiele für Ausgangsverbindungen der Formel III sind 2~Methyleyclopentan-l,3-dion, 2-Aethylcyclopentan-l,j5-dion, 2-Propylcyclopentan~l,3-dion,, 2-Butylcyclopentan-l,3-dion und 2-Methylcyclohexan-l,j5-dion.Examples of starting compounds of the formula III are 2-methyleyclopentane-l, 3-dione, 2-ethylcyclopentane-l, j5-dione, 2-propylcyclopentane-1,3-dione ,, 2-butylcyclopentane-1,3-dione and 2-methylcyclohexane-1,5-dione.
Die Umsetzungsbedingungen für die Kondensation des Ketons der Formel II mit dem cyclischen Dion der Formel III sind im engeren Sinne nicht entscheidend obwohl, insbesondere wenn das Vinylketon als solches eingesetzt wird, mit Vorzug in nicht-oxydierender Atmosphäre, d.h. unter Stickstoff oder Argon gearbeitet wird. Vorzugsweise wird auch ein Antioxydans z.B. eine phenolische Verbindung wie Hydrochinon, zugesetzt. Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Gegenwart von sauren oder basischen Promotoren durchgeführt werden. Geeignete basische Promotoren sind solche, die als Promotoren für die Michaelkondensation bekannt sind, beispielsweise anorganische Basen wie Alkalihydroxide, (Natrium- oder Kaliumhydroxid) und organische . Basen wie Alkalialkoxide (Natrium- oder Kaliummethoxid oder Aethoxid) und Ammqniumhydroxide, insbesondereThe reaction conditions for the condensation of the ketone of the formula II with the cyclic dione of the formula III are not critical in the narrower sense, although, especially if the vinyl ketone is used as such, with preference in a non-oxidizing atmosphere, i.e. under nitrogen or Argon is being worked. Preferably, an antioxidant such as a phenolic compound such as hydroquinone is also added. The reaction can, if desired, in the presence of acidic or basic promoters. Suitable basic promoters are those used as promoters for the Michael condensation are known, for example inorganic bases such as alkali hydroxides, (sodium or potassium hydroxide) and organic. Bases such as alkali alkoxides (sodium or potassium methoxide or ethoxide) and ammonium hydroxide, in particular
009844/1779009844/1779
Benzyltrialkylammonium-hydroxid. Bevorzugte basische Promotoren sind Amine, besonders tertiäre Amine und ganz besonders Verbindungen vom Typ des Pyridins,wie Pyridin selbst und die Picoline. Saure Promotoren sind organische Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Benzoesäure; organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäuren und Mineralsäuren.wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure. Die Menge des anzuwendenden Promotors ist nicht entscheidend und kann von katalyBischen bis zu molaren Mengen variieren.Benzyl trialkyl ammonium hydroxide. Preferred basic promoters are amines, especially tertiary amines and very especially compounds of the pyridine type, such as pyridine itself and the picolines. Acid promoters are organic carboxylic acids such as acetic acid or benzoic acid ; organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acids and mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid or hydrochloric acid. The amount of promoter to be used is not critical and can vary from catalytic to molar amounts.
Das Verhältnis von Keton (il) zu cyclischen! Dion (ill) ist nicht von entscheidendem Einfluss, jedoch werden vorzugsweise etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Es besteht zwar kein besonderer Vorzug darin,einen Ueberschuss eines der Reaktionspartner einzusetzten, doch kann das cyclische Dion leichter im Ueberschuss verwendet werden, da nicht umgesetztes cyclisches Dion infolge seiner allgemein niedrigen Löslichkeit in den bekannten organischen Lösungsmitteln leicht aus dem ReaktIonsgemisch entfernt werden kann.The ratio of ketone (il) to cyclic! Dion (ill) is not critical, but is preferred approximately equimolar amounts are used. There is no particular advantage in having an excess of one of the To use reactants, but the cyclic dione can more easily be used in excess, since unreacted cyclic dione easily due to its generally low solubility in the known organic solvents can be removed from the reaction mixture.
Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend und kann von Zimmertemperatur öder darunter bis zur Rückflusstemperatur oder höher variieren. Vorzugsweise wird die Kondensation in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt um ein flüssiges Reaktiortsgemisöh undeine gleichmässige Reaktionstemperatur zu gewährleisten; Infolge ihrer Bereitschaft zur The reaction temperature is not critical and can from room temperature or below to reflux temperature or higher. Preferably, the condensation in Carried out in the presence of an inert solvent in order to ensure a liquid Reaktiortsgemisöh and a uniform reaction temperature; As a result of their willingness to
4/17794/1779
BAD ÖRIGWALBAD ÖRIGWAL
15933971593397
Reaktion mit Vinylketone» ist die Verwendung primärer Alkohole nicht angezeigt. Geeignete Lösungsmittel sind tertiäre Alkohole wie tert.-Butanol; aliphatisch« und aromatische Kohlenwasserstoffe,wie Cyclohexan, Hexan, Octan, Benzol oder Toluol; Aether, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran; chlorierte Kohlenwasserstoffe,wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform^und auch dipolare, nicht protonische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid,und N,N-disubstituierte Amine wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.Reaction with vinyl ketones »is the use of primary alcohols not displayed. Suitable solvents are tertiary Alcohols such as tert-butanol; aliphatic «and aromatic Hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, octane, benzene or Toluene; Ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride or Chloroform ^ and also dipolar, non-protonic solvents such as dimethyl sulfoxide, and N, N-disubstituted amines such as Dimethylformamide or dimethylacetamide.
Das Kondensationsprodukt kann in Abhängigkeit von der Art des Phenylketons und/oder der angewandten Reaktionspromotoren eine oder mehrere Verbindungen der FormelnThe condensation product can, depending on the nature of the phenyl ketone and / or the reaction promoters used one or more compounds of the formulas
OBIF
YCH2CHCHCHCH2C-^Ch2., 2 R YCH 2 CHCHCHCH 2 C- ^ Ch 2. , 2 R
tudo
*12* 12
(IV)(IV)
YCH2.YCH 2 .
(V)(V)
98AAfM 77998AAfM 779
(VI)(VI)
GH2)GH 2 )
.m.m
(Ia-I)(Ia-I)
darstellen.represent.
Bei Verwendung einer 7-Alkoxy- oder 7-Acyloxyverbindung als Vinylketon (ll) erhält man eine Verbindung der Formel IV. Ist das Vinylketon eine 7-Hydroxyverbindung, oder sind die Reaktionsbedingungen geeignet,eine 7-Alkoxy- oder 7-Acyloxygruppe zu spalten, hängt die Art des Reaktionsproduktes vom Promotor ab.When using a 7-alkoxy or 7-acyloxy compound a compound of the formula IV is obtained as vinyl ketone (II). Is the vinyl ketone a 7-hydroxy compound, or are the Suitable reaction conditions, a 7-alkoxy or 7-acyloxy group to cleave, the type of reaction product depends on the promoter.
Falls der Promotor eine Säure oder eine relativ schwache Base,wie Pyridin-Äst, oder überhaupt kein Promotor verwendet wurde, stellt das aus einem 7-Hydroxy-vinylketon erhalteneIf the promoter is an acid or a relatively weak one Base, such as pyridine branch, or no promoter at all represents that obtained from a 7-hydroxy vinyl ketone
00 9 844 / 17 7900 9 844/17 79
-ι Q-ι Q
ι ς q -ι Qor:<ι ς q -ι Qo r : <
I \J O »' ν" ■..,-' ι I \ J O »'ν" ■ .., -' ι
Reaktionsprodukt einen tricyclischen Enoläther der Formel Ia-I dar. Wird eine starke Base wie Natrium-oder Kaliumhydroxid als Promotor verwendet, so wird ein kristallines Produkt der Formel VI isoliert, obwohl Verbindungen der Formeln IV und V ebenfalls im Reaktionsgemisch vorhanden sind. Die Verbindungen der Formeln IV, V und VI geben auf Behandlung mit Säure, beispielsweise Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure leicht das Dien, d.h. den tricyclischen Enöläther der Formel Ia-I. Auch die Umwandlung einer Acyloxy- oder Alkoxygruppe in einer Verbindung der Formel IV in eine Hydroxygruppe in saurem Medium ist von der Cyclisation zum Enoläther Ia-I begleitet.Reaction product is a tricyclic enol ether of the formula Ia-I Will represent a strong base such as sodium or potassium hydroxide used as a promoter, a crystalline product of the formula VI is isolated, although compounds of the formulas IV and V are also present in the reaction mixture. The connections of the formulas IV, V and VI give up treatment with acid, for example acetic acid, p-toluenesulfonic acid or Sulfuric acid easily the diene, i.e. the tricyclic enoether of formula Ia-I. The conversion of an acyloxy or alkoxy group in a compound of formula IV into a Hydroxy group in acidic medium is accompanied by the cyclization to the enol ether Ia-I.
Die Kondensation des Vinylketone der Formel II mit dem cyclischen Dion der Formel III stellt gewissermassen die Schlüsselreaktion der vorliegenden Erfindung dar. Hier wird die entscheidende C/b-Ringverknüpfung des späteren Steroids erreicht. Die erfindungsgemässe Kondensation nimmt einen eigenartigen asymmetrischen Verlauf. So weisen die Kondensationsprodukte, d.h. die BLenme der Formel Ia-I mindestens zwei asymmetrische Zentren in den Stellungen "j5 und 6a auf, was theoretisch die Bildung von zwei Razematen oder vier optischen Antipoden zulässt. Bei Verwendung eines razemis.chen Ausgangsmaterial der Formel. II in (tem R11 und R12 jeweils Wasserstoff sind wird jedoch bei der erfindungsgemässen Kondensation nur ein einziges Razemat der Formel I,a-1-erhalten. Bei Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterial der Formel II in demThe condensation of the vinyl ketone of the formula II with the cyclic dione of the formula III represents to a certain extent the key reaction of the present invention. This is where the crucial C / b ring linkage of the subsequent steroid is achieved. The condensation according to the invention takes a peculiar asymmetrical course. Thus, the condensation products, ie the BLenme of the formula Ia-I, have at least two asymmetric centers in the positions "j5 and 6a, which theoretically allows the formation of two racemates or four optical antipodes. When using a racemic starting material of the formula. II in (tem R 11 and R 12 are each hydrogen, however, only a single racemate of the formula I, a-1-is obtained in the condensation according to the invention. When using an optically active starting material of the formula II in the
009844*1779.009844 * 1779.
EL, und R, ρ jeweils Wasserstoff sind* wird nur ein optischer Antipode" einer Verbindung der Formel Ia-I gebildet. Darüber hinaus wurde gefunden, dass,ausgehend von einer Verbindung der Formel II mit 7S-Stereokonflguration, der bevorzugte optische Antipode der Formel Ia-I mit 6aß-Stereokonfiguration erhalten wird. Somit kann zur Herstellung von Steroiden mit Ij5ß-Stereokonfiguration entweder von einem S-Antipoden einer Verbindung der Formel II (wie er durch Spaltung einer razemischen Verbindung der Formel II hergestellt werden kann) ausgegangen werden, oder man kann eine Spaltung eines im Anschluss an die Kondensation erhaltenen Zwischenproduktes oder des Steroids selbst durchführen. Auf jeden Fall gestaltet der eigenartige asymmetrische Verlauf der erfindungsgemässen Kondensation die Gewinnung eines einzelnen optischen Antipoden einfacher.EL, and R, ρ are each hydrogen * becomes just an optical one Antipode "of a compound of formula Ia-I formed. Above addition, it was found that, starting from a connection of formula II with 7S stereo configuration, the preferred one optical antipode of formula Ia-I with 6ass stereo configuration is obtained. Thus, for the production of steroids with Ij5ß stereo configuration either from a S-antipodes of a compound of the formula II (as defined by Cleavage of a racemic compound of formula II produced can be assumed), or one can cleavage of an intermediate product obtained following the condensation or the steroid itself. In any case, the peculiar asymmetrical course of the invention Condensation makes it easier to obtain a single optical antipode.
Die Ketodiene der Formel Ia-I können leicht in die entsprechenden 7ß-Alkohole und deren Ester der FormelThe ketodienes of the formula Ia-I can easily be incorporated into the corresponding 7β-alcohols and their esters of the formula
YCH2 YCH 2
ÖW8U/1 7 7 9ÖW8U / 1 7 7 9
(la-2)(la-2)
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
durch Reduktion des Ketons zum Alkohol und gewünschtenfalls anschliessende Veresterung übergeführt werden. ._by reducing the ketone to alcohol and if desired subsequent esterification are transferred. ._
'SI--^ - "^ ~ - Wir'SI - ^ - "^ ~ - we
Die Reduktion kann in für die chemische Reduktion von Ketonen an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung des Dienons Ia-I mit einem sich von einem Alkalimetall oder einem Metall der dritten Gruppe ableitenden Reduktionsmittel. Solche Alkalimetalle sind z.B. Lithium"; Natrium und Kalium· Metalle der dritten Gruppe beispielsweise Bor und Aluminium. Beispiele von solchen Reduktionsmitteln sind die Alkalimetalle selbst, vorzugsweise Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak oder einem flüssigen aliphatischen Amin; Tri(nieder-Alkoxy)-aluminiumverbindungen wie Triisopropoxyaluminium; Di(nieder-Alkyl)-aluminiumhydride wie Diäthyl-aluminiumhydrid und Diisobutyl-aluminiumhydrid; komplexe Hydride von Alkalimetallen und Metallen der dritten Gruppe wie Lithium-aluminlumhydrid, Natrium-aluminiumhydrid und Natrium-borhydrid; und Tri-nieder-Alkoxyderivate solcher komplexen Hydride wie Trimethoxy-lithium-aluminiumhydrid und Tributoxy-lithium-aluminiumhydrid» Die sich von Alkalimetallen und Metallen der dritten Gruppe ableitenden komplexen Hydride sind als Reduktionsmittel bevorzugt, wobei nicht alkalische Reduktionsmittel'wie Lithium-aluminiumhydrid besonders bevorzugt sind.The reduction can go in for chemical reduction of ketones are carried out in a manner known per se, e.g. by reacting the dienone Ia-I with one of one Alkali metal or a metal of the third group deriving reducing agent. Such alkali metals are, for example, lithium "; Sodium and potassium · Metals of the third group, for example boron and aluminum. Examples of such reducing agents are the alkali metals themselves, preferably lithium or sodium in liquid ammonia or a liquid aliphatic amine; Tri (lower alkoxy) aluminum compounds such as triisopropoxy aluminum; Di (lower alkyl) aluminum hydrides such as diethyl aluminum hydride and diisobutyl aluminum hydride; complex hydrides of alkali metals and metals of the third group such as lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride and sodium borohydride; and tri-lower alkoxy derivatives of such complex hydrides as trimethoxy-lithium-aluminum hydride and Tributoxy-lithium-aluminum hydride »Which is different from alkali metals and complex hydrides derived from metals of the third group are preferred as reducing agents, although not alkaline Reducing agents such as lithium aluminum hydride are particularly preferred are.
Diese Reaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungs-009844/1773 \ ^D 0RI&NAL This reaction is carried out in a suitable inert solution 009844/1773 \ ^ D 0RI & NAL
mittel wie einem Kohlenwasserstoff?z.B. Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, in = Aethem".wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran,durchgeführt. Protonische Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohole;sind bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid ungeeignet, können jedoch bei Verwendung von Natriumborhydrid eingesetzt werden.medium like a hydrocarbon ? for example, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, in Aethem = ".as diethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran, Protonic solvent such as water or alcohols performed;. are unsuitable when using lithium aluminum hydride, but may be used with the use of sodium borohydride.
Die übrigen Reaktionsbedingungen sind nicht ent- .. scheidend,obwohl es im allgemeinen, vorzuziehen ist,die Reduktion bei herabgesetzten Temperaturen d.h. unterhalb Zimmertemperatur, z.B. zwischen 0° und Zimmertemperatur, durchzuführen. The remaining reaction conditions are not critical, although it is generally preferable to reduce at reduced temperatures, i.e. below room temperature, e.g. between 0 ° and room temperature.
Bei der Reduktion eines Dienons der Formel Ia-I zu einem Dienol der Formel Ia-2 wird eine in der durch das Symbol Y dargestellten Seitenkette enthaltene Ketogruppe reduziert und eine Acyloxygruppe hydrolysiert, wobei in beiden Fällen eine Hydrpxygruppe erhalten wird. Eine solche Seitenkettenhydroxygruppe kann durch Behandlung .mit üblichen Oxidationsmittel^ wie Mangandioxid^n eine Oxogruppe übergeführt werden. Vorzugsweise benutzt man jedoch Ausgangsmaterialien mit verätherten Hydroxygruppen oder ketalisierten Oxogruppen in der Seitenkette, die durch die Reduktion nicht angegriffen werden.When reducing a dienone of the formula Ia-I to a dienol of the formula Ia-2 is one in the by the Symbol Y represented side chain containing keto group is reduced and an acyloxy group is hydrolyzed, in both Cases a hydroxyl group is obtained. One such side chain hydroxy group can by treatment .with common oxidizing agents ^ how manganese dioxide ^ can be converted into an oxo group. However, it is preferred to use starting materials with etherified ones Hydroxy groups or ketalized oxo groups in the Side chain that are not attacked by the reduction.
Aus dem Reaktionsgemisch wird nach Säurebehandlung der freie Alkohol gewonnen. Der Alkohol kannfan sich bekannter Weise, beispielsweise durch basenkatalysierte Umsetzung mit einemAfter acid treatment, the free alcohol is obtained from the reaction mixture. As is well known, alcohol can for example by base-catalyzed reaction with a
0O9844/T779 bad original0O9844 / T779 bad original
Carbonsäurehaiogenid oder einem Carbonsäureanhydrid, verestert werden. Als Katalysatoren für diese Veresterung können anorganische Basen,wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid;und organische Basen,wie Natriunialkoxide^ oder ein Amin,beispielsweise ein tertiäres Amin und insbesondere Pyridin und die Picoline, verwendet werden.Carboxylic acid halide or a carboxylic acid anhydride. As catalysts for this esterification, inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide ; and organic bases such as sodium alkoxides or an amine, for example a tertiary amine and in particular pyridine and the picolines, can be used.
Die-Ketodiene der Formel Ia-I können in die entsprechenden tertiären Alkohole der Formel Ia-JThe ketodienes of the formula Ia-I can be converted into the corresponding tertiary alcohols of the formula Ia-J
YCH2 YCH 2
t.CHa)a t.CHa) a
(la-3)(la-3)
RixRix
in der Y, FL,in the Y, FL,
» R “ R
1212th
m die oblge Be~ m the oblige Be ~
deutung haben und R,, einen niederen Kohlenwasser
stoffrest darstellt,
durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagenz der Formelhave meaning and R ,, represents a lower hydrocarbon residue,
by reaction with a Grignard reagent of the formula
(VII)(VII)
in der R,, die obige Bedeutung hat und X Chlor oder
Brom darstellt.,
Übergeführt werden.in which R ,, has the above meaning and X is chlorine or bromine.,
To be transferred.
009844/1779009844/1779
. , 1593S97. , 1593S97
Die Grignard-Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise stellt man das Grignard·', Reagenz durch Umsetzung eines Kohlenwasserstoffhalogenids mit Magnesium in ätherische:·Lösung , beispielsweise in Aethyläther oder Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur, im allgemeinen im Temperaturbereiche zwischen 40° und 75° her. Das Ketodien der Formel Ia-I wird dann bei Zimmertemperatur · (oder auch bei höherer oder niederer Temperatur) der Grignardl'ösung zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodulct wird· zum freien Alkohol hydrolysiert, der wie oben beschrieben verestert werden kann.The Grignard reaction can be carried out in a manner known per se. For example, one puts the Grignard · ', Reagent through conversion of a hydrocarbon halide with magnesium in essential: · solution, for example in ethyl ether or tetrahydrofuran at elevated temperature, in general in the temperature range between 40 ° and 75 °. The ketodiene of the formula Ia-I is then at room temperature (or at higher or lower temperature) the Grignard solution added. The reaction product obtained is · for hydrolyzed free alcohol, which esterifies as described above can be.
Andererseits können die Alkohole auch durch Umsetzung des Ketodiens Ia-I mit einer Kohlenwasserstoffalkaliverbindung wie Methyllithium, Natriumacefcylid oder Kaliumacetylid hergestellt werden.On the other hand, the alcohols can also be prepared by reacting the ketodiene Ia-I with an alkali hydrocarbon compound such as methyl lithium, sodium acylide or potassium acetylide getting produced.
Dienone der Formel Ia-I mit einer Oxogruppe in der durch das Symbol Y dargestelltenSeitenkette, eignen sich nicht zur Ueberführung in Diene der Formel Ia-J3· Bei einer solchen Ueberführung werden auch in der Seitenkette enthaltene Estergruppen hydrolysiert. .Dienones of the formula Ia-I with an oxo group in the through The side chain represented by the symbol Y are not suitable for conversion into dienes of the formula Ia-J3 such conversion are also contained in the side chain Hydrolyzed ester groups. .
Beispiele für durch die* Formeln Ia-2 und Ia-J5 dargestellte Diene sind 3,6aß-Dimethyl-7ß-hydroxy-2,j5,5,6,6a,8-hexahydro-lH-cyclopenta"f][1]benzopyran, J-Aethyl-6aß-methyl-7β-acetoxy-2,3,5,6,6a,8-hexahydrο-lH-cyclopent a[f][1]benz opyran,Examples of those represented by the * formulas Ia-2 and Ia-J5 Dienes are 3,6ass-dimethyl-7ß-hydroxy-2, j5,5,6,6a, 8-hexahydro-1H-cyclopenta "f] [1] benzopyran, J-ethyl-6ass-methyl-7β-acetoxy-2,3,5,6,6a, 8-hexahydrο-1H-cyclopent a [f] [1] benz opyran,
009844/1779 ,^r-- - · ■ .009844/1779, ^ r-- - · ■.
- 2h -- 2h -
3-Aethyl-6aß-methyl-7ß-benzoyloxy-2,3,5,6,6a,8-hexahydro-lH-cyclopenta-[f][ljbenzopyran, 3-A?thyl-6aß,7a-dimethyl-7ßhydroxy~2,3i5>6,6a,8-hexahydro-lH~oyclopenta[f][ljbenzopyran, 3,7a-Diäthyl-6aß-methyl-7ß-hydroxy-7a-äthyl-2,3,5*6,6a,8~hexa~ hydro-lH-cyclopenta[fj [1jbenzopyran, 3-Aethyl-6aß-methyl-7ßhydroxy-7a-vinyl-2J3>5>6i6a,8-hexahydro-lH-cyclopenta[fj[Ij benzopyran, 3-Aethyl-6aß-methyl-7ß-hydroxy~7a-äthinyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydro-lH--cyclopenta[f j [ljbenzopyran, 3-Aethyl-6aß,7<xdimethyl-7ß-acetoxy-2,3i5>6,6a,8-hexahydro-lH-cyclopenta[fj[Ij benzopyran, 3-Aethyl-6aß—■ metftyl-7$-hjavoyLY-lS2.,J>,5,6,6a.sQ,9-octahydro-7H-naphtho[2J>l-bjpyran, 3-(^-0xopentyl)-6aß-methyl-7ß-hydroxy-2,3i5j6,6a,8-hexahydro-lH-cyclopenta[fj[ljbenzopyran, 3-[(4,4-Äethylendioxy)pentylj-6aß-methyl-7ß-hydroxy-2,3,5,6,6ai8-hexahydro-lH-cyclopenta[fj[ljbenzopyran, und 3,(3-Hydroxypentyl)-6aß-methyl-7ß-hydroxy-2,3i5i6,6a,8-hexahydro-lH-cycl· cyclopenta[f][ljbenzopyran.3-ethyl-6ass-methyl-7β-benzoyloxy-2,3,5,6,6a, 8-hexahydro-1H-cyclopenta- [f] [ljbenzopyran, 3-ethyl-6ass, 7a-dimethyl-7β-hydroxy ~ 2,3,5> 6,6a, 8-hexahydro-1H ~ oyclopenta [f] [benzopyran, 3,7a-diethyl-6ass-methyl-7ß-hydroxy-7a-ethyl-2,3,5 * 6,6a, 8 ~ hexa ~ hydro-lH-cyclopenta [fj [1jbenzopyran, 3-ethyl-6aß-methyl-7ßhydroxy-7a-vinyl-2 J 3> 5> 6i6a, 8-hexahydro-lH-cyclopenta [fj [Ij benzopyran, 3- Ethyl-6ass-methyl-7β-hydroxy-7a-ethinyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydro-1H-cyclopenta [fj [benzopyran, 3-ethyl-6ass, 7-xdimethyl-7β-acetoxy -2.3i5> 6.6a, 8-hexahydro-1H-cyclopenta [fj [Ij benzopyran, 3-ethyl-6ass- ■ metftyl-7 $ -hjavoyLY-1 S 2., J>, 5,6,6a. s Q, 9- octahydro-7H-naphtho [2J > l-bjpyran, 3 - (^ - oxopentyl) -6ass-methyl-7ß-hydroxy-2,3,5j6,6a, 8-hexahydro-1H-cyclopenta [fj [ ljbenzopyran, 3 - [(4,4-ethylenedioxy) pentylj-6ass-methyl-7ß-hydroxy-2,3,5,6,6a i 8-hexahydro-1H-cyclopenta [fj [ljbenzopyran, and 3, (3- Hydroxypentyl) -6ass-methyl-7β-hydroxy-2,315,16,6a, 8-hexahydro-1H-cycl.cyclopenta [f] [benzopyran.
Die Diene der Formel Ia können in Monoene der Formel Ib durch katalytische Hydrierung übergeführt werden. Geeignete Katalysatoren dazu sind Edelmetalle, wie Platin, Palladium und Rhodium, wie auch Raney NiGkel und andere Hydrierungskatalysatoren. Diese Katalysatoren können in Form des Metalles allein oder auf einem geeigneten Trägermaterial7wie Kohle, Aluminiumoxid, Kaliumcarbonat oder Bariumsulf at ,aufgebracht sein. Palladium und Rhodium sind die bevorzugten Katalysatoren. Die Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart inerter Lösungsmittel .wie eines Kohlenwasserstoffs, eines Alkohols oder einesThe dienes of the formula Ia can be converted into monoenes of the formula Ib by catalytic hydrogenation. Suitable catalysts for this are noble metals such as platinum, palladium and rhodium, as well as Raney NiGkel and other hydrogenation catalysts. These catalysts can be applied in the form of the metal alone or on a suitable support material 7 such as carbon, aluminum oxide, potassium carbonate or barium sulfate. Palladium and rhodium are the preferred catalysts. The hydrogenation is preferably in the presence of inert solvents. Such as a hydrocarbon, an alcohol or a
009844/1779 . ·. . ■009844/1779. ·. . ■
Aethers,durchgeführt. Druck und Temperatur sind für die Reaktion nicht von entscheidender Bedeutung; gewöhnlich arbeitet man mit einer Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei Zimmertemperatur. Diese letzteren Bedingungen sind im allgemeinen bevorzugt um wesentliche Hydrierung der 4a, 9b (1Ob)-Doppelbindung zu vermeiden, obwohl energischere Bedingungen, beispielsweise Temperaturen bis 100° und Drucke bis zu 100 atm. erwünsehtenfalls angewendet werden können. Das -Hydrierungsmedium kann sauer,neutral oder basisch sein; jedoch liefern neutrale Medien .,wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol oder Hexan, oder basische Medien,wie alkoholische Basen^.B. methanolisches Natriumhydroxid^ die besten Ergebnisse . -—— · Im allgemeinen führt die Hydrierung des Diens der Formel Ia-I zu dem entsprechenden Monoen der Formel Ia. Falls aber in der Verbindung der Formel Ia Rg einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, wird bei der Hydrierung der Ring-Doppelbindung auch der Ycc-Kohlenwasserstoffsubstituent hydriert.Aethers. Pressure and temperature are for that Reaction not critical; usually works one with one atmosphere of hydrogen pressure and at room temperature. These latter conditions are general preferably by substantial hydrogenation of the 4a, 9b (10b) double bond to be avoided, although more energetic conditions, for example temperatures up to 100 ° and pressures up to 100 atm. can be used if desired. The hydrogenation medium can be acidic, neutral or basic; However deliver neutral media, such as hydrocarbons, e.g. B. toluene or hexane, or basic media such as alcoholic bases ^ .B. methanolic sodium hydroxide ^ the best results. -—— · In general, the hydrogenation of the diene leads to the Formula Ia-I to the corresponding mono of the formula Ia. If but in the compound of the formula Ia Rg is an unsaturated one When the ring double bond is hydrogenated, the Ycc hydrocarbon substituent also becomes a hydrocarbon radical hydrogenated.
. In der vorstehend für die Diene der Formel Ia besprochenen Weise können Verbindungen der Formel Ib-I . In the manner discussed above for the dienes of the formula Ia, compounds of the formula Ib-I
(Ib-I)(Ib-I)
009844Τ?7 7 9009844Τ? 7 7 9
badbath
- 2β -- 2β -
in die entsprechenden Alkohole oder Ester der Formel Ib-2into the corresponding alcohols or esters of the formula Ib-2
YCH2'YCH 2 '
(Ib-2)(Ib-2)
oder in die Verbindung der Formelor in the compound of the formula
YCH2 YCH 2
übergeführt werden.be transferred.
s -Ria s -Ria
Bei der Hydrierung von Verbindungen der Formel Ib-I unter basischen Bedingungen besteht eine Tendenz zur überwiegenden Bildung der 6a/9a(l0a)-Cisverbindung, d.h. das Wasserstoffatom in 9a(l0a)-Stellung in einer Verbindung der Formel Ib-I befindet sich überwiegend in β-Stellung. Da diese Verbindungen als Zwischenprodukte zur Synthese von Steroiden mitIn the hydrogenation of compounds of the formula Ib-I Under basic conditions there is a tendency to predominantly form the 6a / 9a (10a) -Cis compound, i.e. the Hydrogen atom in 9a (10a) position in a compound of Formula Ib-I is predominantly in the β position. This one Compounds as intermediates in the synthesis of steroids using
009844/1779 ".009844/1779 ".
C/D-Transvericnüpfung verwendet werden sollen,, ist diese Verfahrensweise nicht besonders·· angezeigt. Obwohl das Verhältnis von β zu α-Konfiguration bei der Hydrierung unter neutralen Bedingungen auf etwa 1:1 fällt, hydriert man vorzugsweise die Alkohole, beziehungsweise die Ester der Formel Ia-2, da hierbei die Hydrierungsprodukte überwiegend 6a/9a(l0a)-Transverbindungen darstellen. Bei der Hydrierung von Erbindungen der Formel Ia-3 erhält man ein Verhältnis"' von ß-zu α-Konfiguration, das zwischen den mit den Ver-. bindungen der Formeln Ia-I und Ia-2 erzielten Resultaten liegt. 'C / D transconnection should be used, is this procedure not particularly ·· indicated. Although the ratio of β to α configuration falls to about 1: 1 in the hydrogenation under neutral conditions, it is preferred to hydrogenate the alcohols or the esters of the formula Ia-2, since here the hydrogenation products predominate Figures 6a / 9a (10a) represent trans connections. In the case of hydrogenation from linkages of the formula Ia-3 one obtains a ratio "' from ß- to α-configuration, which is between the with the ver. bonds of the formulas Ia-I and Ia-2 achieved results lies. '
Die durch die oben beschriebene Hydrierung erhaltenen Monoene der Formel Id enthalten mindestens drei Asymmetriezentren, nähmlich in den Stellungen 3* 6a und 9a, wenn m gleich 1 ist und in den Stellungen 3> 6a und 10a,wenn m gleich 2 ic'" Mit diesen drei AsymmetrieZentren sind infolgedessen acht Antipodenkonfigurationen möglich. Kraft des eigenartigen asymmetrischen Verlaufs des erfindungsgemassen Verfahrens werden aus einem razemischen Ausgangsmaterial der Formel II, Ha oder Hb nur vier dieser Antipoden der Formel -Id erhalten und aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial der Formeln H, Ha und Hb nur zwei dieser Antipoden der Formel Ib. Darüber hinaus kann bei geeigneter Wahl des 7-Substituenten im Dien der Formel Ia überwiegend Sa',1' 9a, (lOa)-Transkonfiguration erhalten werden. Damit ist" ein vereinfachter Zugang zu I3ß-The monoenes of the formula Id obtained by the hydrogenation described above contain at least three centers of asymmetry, namely in the positions 3 * 6a and 9a if m is 1 and in positions 3> 6a and 10a if m is 2 ic '"With these As a result, three asymmetry centers are possible eight antipodal configurations. By virtue of the peculiar asymmetrical course of the process according to the invention, only four of these antipodes of the formula -Id are obtained from a racemic starting material of the formula II, Ha or Hb and from an optically active starting material of the formulas H, Ha and Hb only two of these antipodes of the formula Ib. Moreover, with a suitable choice of the 7-substituent in the diene of formula Ia predominantly Sa ', 1' 9a, (lOA) -Transkonfiguration be obtained. Thus, "a simplified access to I3ß-
4/17794/1779
■ '':■; \ ■■( ■ '': ■; \ ■■ ( BADBATH
C/p-transkonfigurierten Steroiden gegeben.Given C / p transconfigured steroids.
Beispiele von Monoenen der Formel Ib sind 3»6aß-: Dimethyl-2,3,5i6i6a,8J9,9a-octahydrocyclopenta[f][1].-benzopyran-7(lH)-on, 3,6aß-Dipropyl-2,3,5,6,6a,8,9,9a-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-on, 3,6aß-dimethy1-7β-hy.droxy-2,3,5,6,6a,8,9a-octahydro-lH-cyclopenta[f ] [l]-benzopyran, 3*6aß-Dimethyl-7ß-acetoxy-2,3,5i6,6a,8,9,9a-benzopyran, 3,6aß-Dimethyl-7ß-acetoxy-2,3i5i6,6a,8,9i9a-octahydrolH-cyclopenta[f][1]benzopyrane 3,6aß,7a-Trimethyl-7ß-hydroxy-2,3,5,6,6a,8,9,9a-octahydro-lH-cyclopenta[f][l]benzopyran, 3,6aß-Dimethyl-l, .2,3,5,6,6a,8,9,10,10a-decahydro-7H-naphtho-[2,l-b]pyran-7-on, 3-(4-0xopentyl)-6aß-methyl-2J3J5,6,6a,8,9, 9a-octahydro-cyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-on, 3-[(4,4-Aethylend.ioxy)pentyl]-2,3,5>6,6a,8,9,9a-octahydrocyclopenta [f][l]benzopyran-7(lH)-on und 3-(4-Hydroxypentyl)-2,3,5,6, öai^iS^^a-octahydrocyclopenta-ff] [l]benzopyran-7(lH)-on.Examples of monoenes of the formula Ib are 3 »6ass- : dimethyl-2,3,5i6i6a, 8 J 9,9a-octahydrocyclopenta [f] [1] .- benzopyran-7 (1H) -one, 3,6ass-dipropyl- 2,3,5,6,6a, 8,9,9a-octahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -one, 3,6ass-dimethy1-7β-hy.droxy-2,3,5, 6,6a, 8,9a-octahydro-1H-cyclopenta [f] [l] -benzopyran, 3 * 6ass-dimethyl-7ß-acetoxy-2,3,5i6,6a, 8,9,9a-benzopyran, 3, 6ass-Dimethyl-7β-acetoxy-2,3i5i6,6a, 8,9i9a-octahydrolH-cyclopenta [f] [1] benzopyrane 3,6ass, 7a-trimethyl-7β-hydroxy-2,3,5,6,6a, 8,9,9a-octahydro-lH-cyclopenta [f] [l] benzopyran, 3,6ass-dimethyl-l, 2,3,5,6,6a, 8,9,10,10a-decahydro-7H- naphtho- [2, lb] pyran-7-one, 3- (4-0xopentyl) -6ass-methyl-2 J 3 J 5,6,6a, 8,9,9a-octahydro-cyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -one, 3 - [(4,4-ethylenedioxy) pentyl] -2,3,5> 6,6a, 8,9,9a-octahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (1H) -one and 3- (4-hydroxypentyl) -2,3,5,6, öai ^ iS ^^ a-octahydrocyclopenta-ff] [1] benzopyran-7 (1H) -one.
Die Uawandlung eines Monoens der Formel Ib in eine Perhydroverbindung der Formel Ic kann durch Reaktion des Monoens mit einer Verbindung der FormelThe conversion of a monoene of the formula Ib into a perhydro compound of the formula Ic can be achieved by reaction of the Monoens with a compound of the formula
R2OH (VIII)R 2 OH (VIII)
in der R_ die angegebene Bedeutung hat,in which R_ has the meaning given,
vorgenommen werden. In anderen Worten yias Monoen der Formel Ib wird mit Wasser, einem primären Alkohol oder einer Carbonsäure umgesetzt. Die Reaktion wird durch Mineralsäuren oderbe made. In other words, yias mono of the formula Ib is reacted with water, a primary alcohol or a carboxylic acid. The reaction is caused by mineral acids or
009844/17 79009844/17 79
BAD ORiQaNALBAD ORiQaNAL
organische Säuren, beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, " Schwefelsäure* p-Toluolsäure usw., katalysiert. Vorzugsweise verwendet man Schwefelsäure als Katalysator und Wasser als Reaktionspartner. Es ist angebracht, jedoch nicht notwendig, diese Reaktion in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels durchzuführen, insbesondere wenn die Verbindung der Formel VIII Wasser ist. In diesem Fall verwendet man zweckmässigerweise ein Lösungsmittel, dass sowohl mit Wasser mischbar ist als auch ein Lösungsmittel für das'Monoen der Formel Ib darstellt. Lösungsmittel dieser Art sind Aceton, tert.-Butanol und Dioxan. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend; man arbeitet im allgemeinen unter Normalbedingungen, kann aber auch höhere oder auch niedrigere Temperaturen anwenden.organic acids, e.g. hydrochloric acid, phosphoric acid, "Sulfuric acid * p-toluic acid, etc., catalyzed. Preferably one uses sulfuric acid as a catalyst and water as Reaction partner. It is appropriate, but not necessary, to carry out this reaction in the presence of an additional solvent to be carried out, especially if the compound of formula VIII Water is. In this case, it is convenient to use a solvent that is both miscible with water and is also a solvent for the mono-mono of the formula Ib. Solvents of this type are acetone, tert-butanol and dioxane. The reaction temperature is not critical; one works generally under normal conditions, but higher or lower temperatures can also be used.
Zusätzlich zu der Anlagerung der Verbindung RpOH bewirkt dieser Schritt die Umwandlung einer ketalisierten Seitenkette,wie einer 3-[(4,4-Alkylendioxy)pentyiJ-gruppe in eine 3-(4-Oxopentyl)-gruppe.In addition to the addition of the compound RpOH, this step causes the conversion of a ketalized one Side chain, such as a 3 - [(4,4-alkylenedioxy) pentyiJ group in a 3- (4-oxopentyl) group.
Ebenso wie die Verbindungen der Formel Ia-I und Ib-I können Verbindungen der Formel Ic-IJust like the compounds of the formula Ia-I and Ib-I can compounds of the formula Ic-I
BAD ORIGINAL 009 8 A4/ 1 77 9 BAD ORIGINAL 009 8 A4 / 1 77 9
YCH2 YCH 2
(Ic-I)(Ic-I)
in die Alkohole der Formel Ic-2into the alcohols of the formula Ic-2
YCHaYCHa
RxiRxi
(10-2)(10-2)
oder in tertiäre Alkohole der Formel Ic-3 or in tertiary alcohols of the formula Ic-3
R2OR 2 O
RiaRia
(Ie-3)(Ie-3)
0098 4 4/ 1 7^70098 4 4/1 7 ^ 7
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
nach den vorstehend beschriebenen Methoden übergeführt werden.be transferred according to the methods described above.
In Abwandlung der oben ausgeführten Verfahrensweisen kann man die Hydrierung und die Hydratisierung gleichzeitig durchführen, beispielsweise durch Hydrierung eines Diens der Formel Ia in wässriger Schwefelsäure. Hierbei gett man am besten von einem Dien aus» das in 7ß-Stellung eine Hydroxygruppe aufweist.In a modification of the procedures outlined above, the hydrogenation and hydration can be carried out simultaneously carry out, for example, by hydrogenation of a diene of the formula Ia in aqueous sulfuric acid. Here you get on best from a diene »that in the 7ß-position is a hydroxyl group having.
Beispiele von Verbindungen der Formel Ic sind j5.»6aß-Dimethyl-4a-hydroxyperhydro-cyclopenta[f][l]benzopyran-7-on, 3,6 aß-Dimethyl-4a-.acetoxyperhydrocyclopenta[f ] [1 ]benzopyran-7-on, 3,6aß-Dimethyl~4a-methoxyperhydrocyclopenta[f ] (1 Jbenzopyran-7-on, 3,6aß-Diinethyl-4a,7ß-dihydroxyperhydrocyclopenta[f ] [I]-benzopyran, 3,6aß,7a-Trimethyl-4a,7ß-dihydroxyperhydrocyclopenta [f][l]benzopyran, J,6aß-Dirnethyl-4a,7ß-di(acetoxy)perhydrocyclopenta[f][l]benzopyran, 3,6aß-Dimethyl-4a,7ß-di(acetoxy) perhydro-3H-naphtho[2,l-b]pyran, J', (4-Oxopentyl)-6aß-methyl-4a-hydroxyperhydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7-on, 3-[(4,4-AethylendiOxy)pentyl]~6aß-methyl-4a-hydroxyperhydrocyclopenta [f][1]benzopyran-7-on und 5-(4-Hydroxypentyl)-6aß-methyl-4ahydroxyperhydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7-on. Examples of compounds of the formula Ic are j5. »6ass-dimethyl-4a-hydroxyperhydro-cyclopenta [f] [1] benzopyran-7-one, 3,6 aß-dimethyl-4a-acetoxyperhydrocyclopenta [f] [1] benzopyran- 7-one, 3,6ass-Dimethyl ~ 4a-methoxyperhydrocyclopenta [f] (1 jbenzopyran-7-one, 3,6ass-Diinethyl-4a, 7ß-dihydroxyperhydrocyclopenta [f] [I] -benzopyran, 3,6ass, 7a- Trimethyl-4a, 7ß-dihydroxyperhydrocyclopenta [f] [l] benzopyran, J, 6ass-Dimethyl-4a, 7ß-di (acetoxy) perhydrocyclopenta [f] [l] benzopyran, 3,6ass-dimethyl-4a, 7ß-di ( acetoxy) perhydro-3H-naphtho [2, lb] pyran, J ', (4-oxopentyl) -6ass-methyl-4a-hydroxyperhydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7-one, 3 - [(4,4- Ethylenedioxy) pentyl] ~ 6ass-methyl-4a-hydroxyperhydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-7-one and 5- (4-hydroxypentyl) -6ass-methyl-4ahydroxyperhydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7-one.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von. Vinylketonen der Formel II das dadurch gekennzeichnet ist, dass man -.The invention also relates to a method of production from. Vinyl ketones of the formula II which is characterized in that -.
BAP ORIGINAL ©09844/1779.BAP ORIGINAL © 09844/1779.
a) eine Verbindung der Formel IVa) a compound of the formula IV
YCH1 YCH 1
(IV)(IV)
mit einem Vinylmagnesiumhalogenid umsetzt, die 3-Hydroxy·=» gruppe einer so erhaltenen Verbindung der Formel Hareacts with a vinyl magnesium halide, the 3-hydroxy · = » group of a compound of the formula Ha thus obtained
YGH2-CH-CH—CH-CH2-CH-CH=CHYGH 2 -CH-CH-CH-CH 2 -CH-CH = CH
(Ha)(Ha)
mit Mangandioxid selektiv oxydiert und gewünsehtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel Hbselectively oxidized with manganese dioxide and, if desired, the compound of the formula Hb thus obtained
OH Ri ^ R-, QOH Ri ^ R-, Q
YCH,YCH,
I -1I -1
,-CH-CH-', -CH-CH- '
CH-CH2-C-CH=CH2 CH-CH 2 -C-CH = CH 2
(Hb)(Hb)
in einen 7-nieder-Acylester oder 7-nieder-Alkyläther tiber führt oderinto a 7-lower acyl ester or 7-lower alkyl ether leads or
b) eine Verbindung der Formelb) a compound of the formula
mit Thionylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid umsetzt, das so erhaltene Säurechlorid der FormelReacts with thionyl chloride in the presence of zinc chloride, the acid chloride of the formula thus obtained
009844/1779009844/1779
BADBATH
H12IH 12 I.
.-UhJ.-UhJ
I"I "
Cl-Ö-CH—CH—CH2-ClCl-O-CH-CH-CH 2 -Cl
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
umsetzt, das so erhaltene Chlorketon der Formelconverts the resulting chloroketone of the formula
ff ?12 ?11 R1-C-CH-CH-CH-Glff? 12? 11 R 1 -C-CH-CH-CH-Eq
als Ketal, z.B. als Aethylenketal, mit Magnesium umsetzt, die=so erhaltene Grignard-Verbindung mit Acrolein umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und das so erhaltene Hydroxyketon der FormelReacts as a ketal, e.g. as an ethylene ketal, with magnesium, the = so obtained Grignard compound reacts with acrolein, the reaction product is hydrolyzed and the hydroxyketone thus obtained the formula
OHOH
2T11 τ 2 T 11 τ
- CH-CH2-CH-CH=- CH-CH 2 -CH-CH =
R1-C-CH- CH-CH2-CH-CH=CH2 R 1 -C-CH-CH-CH 2 -CH-CH = CH 2
mit Lithium-aluminiumhydrid reduziert und das so erhaltene Diol der Formel Ha wie oben unter a) beschrieben weiter umsetzt. - "reduced with lithium aluminum hydride and the resultant Diol of the formula Ha is further reacted as described above under a). - "
Die Bedingungen für die Reaktion a) sind die üblicherweise bei Grignard-Reaktionen angewandten. Die Reaktion kann somit in einem ätherischen Medium,wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden. The conditions for reaction a) are those customarily used in Grignard reactions. The reaction can thus be carried out in an ethereal medium such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
009844/1779 bad original009844/1779 bad original
Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise zwischen 0° und etwa 50° und vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur (20-25°) und 40°. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner ist nicht entscheidend, obwohl es im allgemeinen vorzuziehen ist, das 6-substituierte Tetrahydropyran-2-ol dem Vinylmagnesiumhalogenid zuzusetzen.The reaction temperature is normally between 0 ° and about 50 ° and preferably between room temperature (20-25 °) and 40 °. The order of addition of the reactants is not critical, although it is generally preferable to use the 6-substituted tetrahydropyran-2-ol over the vinyl magnesium halide to add.
Die Diole der Formel Ha können zu Mono- oder Di-Nestern verestert werden. Es ist jedoch zweckmässig einen stöchiometrischen Ueberschuss des VeresterungsmittelsThe diols of the formula Ha can be esterified to give mono- or di-nests. However, it is useful one stoichiometric excess of the esterifying agent
zu : _ to : _
verwenden.um eine vollständige Umsetzung aller freien Hydroxygruppen zu gewährleisten. Die 3-Acyloxygruppe kann dann hydrolysiert werden. Die 3-Hydroxygruppe eines Diols der Formel Ha kann in an sich bekannter Weise mit Mangaid ioxid selektiv Oxydiert werden, wobei man eine Verbindung der Formel Hb erhält.use. to complete implementation of all free hydroxyl groups to ensure. The 3-acyloxy group can then be hydrolyzed will. The 3-hydroxy group of a diol of the formula Ha can in a manner known per se with Mangaid ioxid selectively Are oxidized, using a compound of the formula Hb receives.
Infolge der Empfindlichkeit der Vinylgruppe der Verbindung der Formel II gegenüber Oxydation ist es zweckmässig (jedoch nicht erforderlich), diese Verbindung in stabilere Derivate überzuführen, beispielsweise in solche der Formel licDue to the sensitivity of the compound's vinyl group of the formula II as opposed to oxidation, it is expedient (but not required) this compound in more stable To convert derivatives, for example into those of the formula lic
OBIF
Ä-?ll -. (He) R12 Ä -? Ll -. (He) R 12
00984A/ 17 79 ■ .£*© OFtiGlNAL 00984A / 17 79 ■. £ * © OFti GlNAL
"in der Rv1 » ^-\p* Y und B die obige Bedeutung haben H1^g ß-Chloräthyl, ß-Hydroxyäthyl, ß-nleder-Alkoxy-■■'"-·-·■ äthyl oder ß-Aminoäthyl, dessen Äminogruppe durch eine oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituiert ist,bedeuten. "in which Rv 1 » ^ - \ p * Y and B have the above meaning H 1 ^ g ß-chloroethyl, ß-hydroxyethyl, ß-leather-alkoxy- ■■ '"- · - · ■ ethyl or ß-aminoethyl whose amino group is substituted by one or two lower hydrocarbon radicals.
Die" Verbindungen der Formel He können leicht aus den Vinylketonen der Formel Hb in an sieh bekannter Weise erhalten werden. Beispielsweise erhält man l-Chlor-7-hydroxyalkan-5-on in an sich bekannter Weise durch anti-Markownikoffreaktion der Vinylverbindung mit Chlorwasserstoff. 1-Hydroxy- und 1-Alkoxyderivate werden durch basenkatalysierte Reaktionen mit Wasser oder einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol erhalten. Mannichbasen, d.h. die substituierten β - Aminoäthylderivate werden durch Behandlung des Vinylketone mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin erhalten. Gelegentlich, insbesondere bei Umsetzungen im technischen Masstab kann es wünschenswert sein, die Mannichbase in ein kristallines Saureadditionssalz überzuführen, insbesondere in ein quaternäres Ammoniumsälz. Alle diese Derivate liefern unter den Bedingungen der Kondensation mit dem cyclischen Dion der obigen Formel III das Vinylketon der Formel IlbyThe "compounds of the formula He can easily be made from the vinyl ketones of the formula Hb can be obtained in a manner known per se. For example, 1-chloro-7-hydroxyalkan-5-one is obtained in a manner known per se by anti-Markovnikoff reaction of the vinyl compound with hydrogen chloride. 1-hydroxy and 1-alkoxy derivatives are produced by base-catalyzed reactions with water or a lower alkanol, for example methanol obtain. Mannich bases, i.e. the substituted β-aminoethyl derivatives are obtained by treating the vinyl ketone with a corresponding primary or secondary amine obtained. Occasionally, in particular in the case of conversions on an industrial scale, it can be desirable to convert the Mannich base into a crystalline one Acid addition salt to be converted, in particular into a quaternary ammonium salt. All of these derivatives deliver under the conditions the condensation with the cyclic dione of the above formula III the vinyl ketone of the formula Ilby
Diejenige Verbindungen der Formel lic in denen R1,^ eine durch einen oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste·substituierte Aminöäthylgruppe darstellt, existieren noch in einerThose compounds of the formula lic in which R 1 , ^ represents an aminoethyl group substituted by one or two lower hydrocarbon radicals still exist in one
009844/1779 BAD original009844/1779 BAD original
anderen Form, nähmlich als cyclisches Hemiketal der Formel Hdother form, namely as a cyclic hemiketal of the formula Hd
(Hd)(Hd)
in der Y die obige Bedeutung hat und R17 eine durch eine oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituierte Aminogruppe darstellt.in which Y has the above meaning and R 17 represents an amino group substituted by one or two lower hydrocarbon radicals.
Wie man sieht;sind die Verbindungen der Formel Hc und die Verbindungen der Formel Hd Isomere. Diese Isomeren können einzeln oder im Gemisch, in dem ein Gleichgewicht zwischen beiden Formen heii&cht, vorliegen. Welche der Formen vorliegt, hängtvon Temperatur, Lösungsmittel und pH des Reaktionsmediums wie auch von" der Bedeutung Y, R'1-ig und R ab. Für die oben ausgeführte . erfindungsgemässe Kondensation mit Verbindungen der Formel III eignet sich jedes der Isomeren. Ein besonderer Vorteil der cyclischen Form besteht in der grösseren Stabilität im Vergleich zu der acyclischen Form und den Vinylketonen der Formel II. Zur Bildung der cyclischen Form ist es notwendig, dass in der Verbindung der Formel Hc B Wasserstoff ist. Saure Bedingungen verschieben das Gleichgewicht zuungunsten der cyclischen Form. Durch Salzbildung mit einem optisch aktiven Amin, beispielsweise Phenyläthylamin, kann die Verbindung gespalten werden, und das so erhaltene, optisch aktive Isomere der Formel Hc oder Hd kann dann zur Umsetzung mit der Verbindung der Formel III verwendet werden. *As you can see ; the compounds of the formula Hc and the compounds of the formula Hd are isomers. These isomers can be present individually or as a mixture, in which an equilibrium between the two forms is called. Which of the forms is present depends on the temperature, solvent and pH of the reaction medium as well as on the meaning of Y, R ' 1 -ig and R. Each of the isomers is suitable for the above-mentioned condensation according to the invention with compounds of the formula III. A particular one The advantage of the cyclic form is the greater stability compared to the acyclic form and the vinyl ketones of the formula II. To form the cyclic form, it is necessary that hydrogen in the compound of the formula Hc B. Acidic conditions shift the equilibrium to the disadvantage of the cyclic form Form. The compound can be cleaved by salt formation with an optically active amine, for example phenylethylamine, and the optically active isomer of the formula Hc or Hd thus obtained can then be used for reaction with the compound of the formula III. *
Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzung eines Dialdehyds der Formel ,Compounds of the formula IV can by reacting a Dialdehydes of the formula,
HC-CH(R12)-CH(R11)-CH2-OHHC-CH (R 12 ) -CH (R 11 ) -CH 2 -OH
O O 9 8 4 4 / 1 7-719O O 9 8 4 4/1 7-719
mit einem Grlgnardreagenz der Formelwith a Grgnard reagent of the formula
YGH0MgXYGH 0 MgX
worin X Chlor oder Brom darstellt, erhalten werden.wherein X represents chlorine or bromine.
6-Alkyltetrahydropyran-2-ol2 können auch aus 5-Alkyl-5-valeriansäurelactonen in an sich bekannter Weise durch*' Reduktion, beispielsweise durch-Reaktion mit Isopropylaluminiumhydrid erhalten werden. Das Lacton wiederum kann in an sich bekannter Weise aus einer 5-Ketocarbonsäure oder deren nieder-Alkylester erhalten werden. Beispielsweise kann man ein 5-Alkyl-5-väieriansäurelacton aus einem 5-Ketocarbonsäureester durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators erhalten. Andererseits kann ein optisch aktives Lacton aus der freien Säure durch mikrobiologische Reduktion, beispielsweise mittels Hefen, Schimmelpilzen oder Bakterien in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Reduktion des optisch aktiven Lactone liefert ein optisch aktives 6-Alkyltetrahydropyran-2-ol. Die Verwendung dieses optisch aktiven Materials, insbesondere der S-Form ist bevorzugt, da wie oben bereits ausgeführte die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte Zwischenprodukte für die Totalsynthese von Steroiden darstellen.6-Alkyltetrahydropyran-2-ol2 can also be obtained from 5-alkyl-5-valeric acid lactones in a manner known per se by * 'reduction, for example by reaction with isopropylaluminum hydride can be obtained. The lactone in turn can be prepared in a manner known per se from a 5-ketocarboxylic acid or its lower alkyl esters are obtained. For example, you can use a 5-alkyl-5-väierianäurelacton from a 5-ketocarboxylic acid ester obtained by hydrogenation in the presence of a noble metal catalyst. On the other hand, an optically active lactone from the free acid by microbiological reduction, for example be produced by means of yeasts, molds or bacteria in a manner known per se. Reduction of the optically active lactones yields an optically active 6-alkyltetrahydropyran-2-ol. The use of this optically active material, in particular the S-shape, is preferred, as above already mentioned the products obtainable according to the invention Represent intermediates for the total synthesis of steroids.
Ausser durch die erwähnten mikrobiologischen Reduktlcnaikönnen optisch aktive Produkte auch durch Spaltung in irgendeinerExcept for the mentioned microbiological reductants optically active products also by cleavage in any one
009844/1779 . bad009844/1779. bath
geeigneten Stufe erhalten werden. Beispielsweise können Verbindungen mit einer sekundären Hydroxylgruppe mit einer Dicarbonsäure, wie Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Adipinsäure oder Phthalsäure in einen Halbester übergeführt werden. Der Halbester kann dann mit einer optisch aktiven Base,wie Brucin, Ephedrin oder Chinin,zu einem diastereomeren Salz umgesetzt werden. Die Salze können nach Trennung leicht in die optisch aktiven Alkohole übergeführt werden. Andererseits kann ein razemischer Alkohol mit einer optisch aktiven Säurefwie Camphersulfonsäure;umgesetzt werden, worauf die diastereomeren Ester getrennt und schliesslich in optisch aktive Alkohole übergeführt werden.appropriate stage can be obtained. For example, compounds with a secondary hydroxyl group can be converted into a half ester with a dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutamic acid, adipic acid or phthalic acid. The half ester can then be reacted with an optically active base such as brucine, ephedrine or quinine to form a diastereomeric salt. After separation, the salts can easily be converted into the optically active alcohols. On the other hand, a racemic alcohol f with an optically active acid such as camphorsulfonic acid; are reacted, whereupon the diastereomeric esters are separated and finally converted into optically active alcohols.
Wie oben angegeben, stellen die erfindungsgemäss erhältlichen trieyclischen Verbindungen Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroiden, insbesondere für die Herstellung von 9ß, 10a(oder retro)-Steroiden dar. Diese Steroide können beispielsweise gemäss folgendem allgemeinen Reaktionschema hergestellt werden:As indicated above, the tricyclic compounds obtainable according to the invention are intermediates for the production of steroids, especially for the production of 9ß, 10a (or retro) steroids. These steroids can be prepared, for example, according to the following general reaction scheme:
0098 44/17 790098 44/17 79
3333
(IX)(IX)
(χι)(χι)
Im ersten Reaktionsschritt oxydiert man eine Verbindung der Formel IX, mit Oxydationsmitteln wie Chromsäure, Kaiiumdiehromat-oder Kaliumpermanganat zu einer Verbindung der Formel X. Bevorzugte Oxydationsmittel sind Jones-Reagenz (Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton) oder ein Gemisch von Chromsäure und Essigsäure. Als Reaktionstemperatur ist Zimmertemperatur bevorzugt, obwohl man auch bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 75° arbeiten kann. Die bicyclische. Verbindung der Formel X cyclisiert bei Behandlung mit ί^μΓβ oder Base zu einer Verbindung.der Formel XI. Bei dieser Cyclisation wird das Reaktionswasser zweckmässigerweise entfernt, beispielsweise durch azeotropeiestillation. Man kann auch eine Ver-·In the first reaction step, a compound of the formula IX is oxidized with oxidizing agents such as chromic acid, Potassium diehromat or potassium permanganate to form a compound of the formula X. Preferred oxidizing agents are Jones reagent (chromic acid, sulfuric acid and acetone) or a mixture of Chromic acid and acetic acid. The reaction temperature is room temperature preferred, although you can work at temperatures between 0 and about 75 °. The bicyclic. link of the formula X cyclizes on treatment with ί ^ μΓβ or base to a compound of formula XI. During this cyclization the water of reaction conveniently removed, for example by azeotropic distillation. One can also use a
009844/1779009844/1779
BADBATH
bindung der Formel X mit einem dehydratisierenden Mittel, wie einem organischen Säureanhydrid, im Gemisch mit einem organischen Säurehaiogenid behandeln. Die Verbindung der Formel XI kann dann, beispielsweise mit einem'Palladiumkohlekatalysätor,zu einer Verbindung der Formel XII hydriert werden, die durch basenkatalysierte Kondensation mit Methylvinylketon eine Verbindung der 9ß,10a-Androst-4-en-3-on-Reihe liefert.bond of the formula X with a dehydrating agent, such as an organic acid anhydride, in admixture with an organic Treat acid halide. The compound of the formula XI can then for example mit einer'Palladiumkohlekatalysätor, to one Compound of the formula XII are hydrogenated, which is a compound by base-catalyzed condensation with methyl vinyl ketone which delivers 9β, 10a-androst-4-en-3-one series.
0 9 8 4 4/17790 9 8 4 4/1779
Ein Gemisch von 8,3 g 7-Hydroxynonen-3-on, 7 g 2~Methylcyclopentan-l,;5-<}ion, 0,1 g Hydrochinon, -4.,2 ml Pyridin und 42 ml Toluol wird unter Stickstoff 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt,wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders entfernt wird. Das. Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen filtriert, wobei nicht umgesetztes2-Methylcyclopentan -1,3-dion zurückgewonnen wird. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und liefert 9,78 g rohes ^-Aethyl-oaß-methyl-l,2,3,5*6,6aa,7»8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7-on. Das Rohprodukt wird mit 1 g Kohle in 100 ml Aether 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt-. Nach Dekantieren wird die Lösung konzentriert und mit 20 ml Hexan versetzt*wobei das grodukt kristallisiert. Man erhält so eine erste Kristallfraktion von 3,-88 g mit dem Schmelzpunkt 96-99°C. Nach Einengen der Mutterlauge .und Kristallisation aus Isopropyläther/Hexan wird eine zweite Fraktion vom Schmelzpunkt 100-103° erhalten.-A mixture of 8.3 g of 7-hydroxynonen-3-one, 7 g of 2-methylcyclopentane-1,; 5 - <} ion, 0.1 g of hydroquinone, -4., 2 ml of pyridine and 42 ml of toluene is added under nitrogen Heated to reflux for 2 hours, the water formed in the reaction being removed by means of a Dean-Stark trap. That. After cooling, the reaction mixture is filtered, unreacted 2-methylcyclopentane -1,3-dione being recovered. The filtrate is evaporated to dryness and yields 9.78 g of crude ^ -ethyl-oass-methyl-l, 2,3,5 * 6,6aa, 7 »8-octahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7-one. The crude product is refluxed with 1 g of charcoal in 100 ml of ether for 5 minutes. After decanting, the solution is concentrated and 20 ml of hexane are added * whereby the product crystallizes. A first crystal fraction of 3.88 g with a melting point of 96-99 ° C. is thus obtained. After concentration of the mother liquor and crystallization from isopropyl ether / hexane, a second fraction with a melting point of 100-103 ° is obtained.
Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man anstelle von 7-Hydroxynonen-3-on l-Chlor-7-hydroxynonan-3-on oder l-iN,N-Dimethylamino)~7-hydroxynonan-3-on verwendet.The same product is obtained if one instead of 7-hydroxynon-3-one, l-chloro-7-hydroxynonan-3-one or l-iN, N-dimethylamino) ~ 7-hydroxynonan-3-one used.
Ein Gemisch von 16,2 g" 7-Hydroxynonen-3-on, 11,-5 ß 009 8 4 4/1779 A mixture of 16.2 g of "7-hydroxynonen-3-one, 11, -5 ß 009 8 4 4/1779
2-Methylcyclopentan-l,3-dion, 210 ml Xylol und 105 ml Essigsäure wird 1 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen wird das rohe Reaktionsprodukt,das 27,9 g wiegt,mit zwei 35 ml-Portionen Benzol extrahiert. Der verbleibende Rückstand (l»7 g) stellt nicht umgesetztes 2-Methylcyclopentan-l,j5-dion dar. Die Benzolextrakte werden vereinigt und verdampft und liefern 25 g Rohprodukt* Das Rohprodukt wird in Hexan gelöst und durch Aluminiumoxid filtriert. Nach Abdampfen" des Lösungsmittels und Kristallisation.aus Hexan-Pentan erhält man 16,6 g 3-Aethyl-6aß-methyl-i,2,3,5,6aa,7,8-octahydrocyclopenta[f][lJbenzopyran-7-on, Schmelzpunkt 1O4-1O6°C.2-methylcyclopentane-1,3-dione, 210 ml xylene and 105 ml acetic acid is heated to reflux for 1 1/2 hours. After evaporation is the crude reaction product, which weighs 27.9 g, with two 35 ml portions of benzene extracted. The remaining residue (l »7 g) provides unreacted 2-methylcyclopentane-l, j5-dione The benzene extracts are combined and evaporated and deliver 25 g of crude product * The crude product is dissolved in hexane and filtered through aluminum oxide. After evaporation " of the solvent and crystallization from hexane-pentane 16.6 g of 3-ethyl-6ass-methyl-i, 2,3,5,6aa, 7,8-octahydrocyclopenta [f] [l-benzopyran-7-one, Melting point 104-1O6 ° C.
Ein Gemisch von 1,56 g 7-Hydroxynonen-3-on," 1,12 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion, und 50 ml Toluol wird 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in Analogie zu Beispiel 2 liefert 3-Aethyl-6aß-methyl-l,2,3,5, 6,6aa,7,8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7-on.A mixture of 1.56 g of 7-hydroxynonen-3-one, "1.12 g 2-methylcyclopentane-l, 3-dione, and 50 ml of toluene is 6 hours heated to reflux. Working up the reaction mixture in analogy to Example 2, 3-ethyl-6ass-methyl-1,2,3,5, 6,6aa, 7,8-octahydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-7-one is obtained.
Ein Gemisch von 1,56 g 7-Hydroxynonen-3-on, 1,12 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion, l6 ml Dioxan und 80 mg p-Toluolsulfonsäure wird 22 Stunden bei 25° stehen gelassen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches In Analogie au Beispiel 2 liefert J- A mixture of 1.56 g of 7-hydroxynonen-3-one, 1.12 g of 2-methylcyclopentane-1,3-dione, 16 ml of dioxane and 80 mg of p-toluenesulfonic acid is left to stand at 25 ° for 22 hours. Working up the reaction mixture In analogy to Example 2, J-
009844/1779009844/1779
*■>■ f* ~ 159389?* ■> ■ f * ~ 159389?
pentatf3Tl3benzopyran-7-on.pentatef3Tl3benzopyran-7-one.
-'lic, ■·*--■_.-'lic, ■ · * - ■ _.
""";'"'·■''■ - '■"■-■■ Beispiel 4 """;'"' · ■ '' ■ - '■ "■ - ■■ Example 4
Ein Geraisch von 1,56 g 7-Hydroxynonen-3-on, 1,12 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion, 0,16 g p-Toluolsulfonsäure und l6 ml'Benzol wird 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt und dann wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 3-Aethyi-6aß-methyl-l,2,3,5,6,6aa,7,8-oetahydrocyclopenta[f3· [l]benzopyrän~7-*on.A medium of 1.56 g of 7-hydroxynonen-3-one, 1.12 g 2-methylcyclopentane-1,3-dione, 0.16 g p-toluenesulfonic acid and 16 ml of benzene is heated to reflux for 30 minutes and then Worked up as described in Example 2. 3-Ethylene-6ass-methyl-1,2,3,5,6,6aa, 7,8-oetahydrocyclopenta [f3 · [l] benzopyran ~ 7- * one.
Ein Gemisch von 1,56 g 7-Hydroxynonen-3-on, 1,12 g ^-Methylcyclopentan-liJ-dion, 16 ml Toluol, 0,8 ml Pyridin und 0,16 g p-Toluolsulfonsäure wird 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in Analogie zu Beispiel 2 liefert 3-Aethyl-6aß-methyl-l,2,3,5>6,6aa,7,8-octahydrocyclopenta-[f3[l]benzopyran-7-on. A mixture of 1.56 g of 7-hydroxynonen-3-one, 1.12 g ^ -Methylcyclopentan-liJ-dione, 16 ml toluene, 0.8 ml pyridine and 0.16 g of p-toluenesulfonic acid is refluxed for 30 minutes heated. Working up the reaction mixture in analogy to Example 2 gives 3-ethyl-6ass-methyl-1,2,3,5> 6,6aa, 7,8-octahydrocyclopenta- [f3 [l] benzopyran-7-one.
Ein Gemisch von 1,56 g.7-Hydroxynonen-3-on, 1,12 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion, 25 ml Toluol, 5 ml Cyclohexanon und 0,3 g Aluminiumisopropylat wird 1 Stunde unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung in Analogie zu Beispiel 2 liefert 3-Aethyl-6aß-methyl-l,2,3,5,6,6aa,7,8-octahydrocyclo-A mixture of 1.56 grams of 7-hydroxynonen-3-one, 1.12 grams 2-methylcyclopentane-1,3-dione, 25 ml toluene, 5 ml cyclohexanone and 0.3 g of aluminum isopropoxide for 1 hour under nitrogen heated to reflux. Working up in analogy to Example 2 gives 3-ethyl-6ass-methyl-1,2,3,5,6,6aa, 7,8-octahydrocyclo-
009844/1779 . . -009844/1779. . -
penta[f][l]-benzopyran-7-on .penta [f] [l] benzopyran-7-one.
Ein Gemisch von 1,56 g 7-Hydroxynonen-3-on, 1,12 g 2-Methylcyclopentan-l,3>-dion und 0,l6 g Kaliumacetat in tert.-Butanol wird 20 Stunden bei 25° belassen. Das Reaktionsgemisch wird mit drei 200 ml-Portionen Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit 300 ml-Portionen Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (2,16 g) wird in 22 ml Hexan gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man Spiro-[4a-Methyl-7a-hydroxy—2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[b]pyran-5-on-2,2'-(6l—äthyltetrahydropyran)]. Schmelzpunkt 93-97° (nach Sublimation bei 65° und 0,01 Torr)..A mixture of 1.56 g of 7-hydroxynonen-3-one, 1.12 g of 2-methylcyclopentane-1,3-dione and 0.16 g of potassium acetate in tert-butanol is left at 25 ° for 20 hours. The reaction mixture is extracted with three 200 ml portions of ether. The ether extracts are washed with 300 ml portions of water, combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue (2.16 g) is dissolved in 22 ml of hexane and filtered through aluminum oxide. After evaporation of the solvent, spiro- [4a-methyl-7a-hydroxy-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydrocyclopenta [b] pyran-5-one-2,2 '- (6 l -ethyltetrahydropyran)]. Melting point 93-97 ° (after sublimation at 65 ° and 0.01 Torr).
Ein Gemisch von 0,3 g 7-Hydroxynonf-3-on, 0,3 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion, 6 ml tert.-Butanol und 15 mg Natriumhydroxid wird 2 l/2 Tage bei 25° gehalten. Das Reaktionsprodukt ist mit der gemäss Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch. Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn anstelle von Natriumhydroxid Kaliumhydroxid verwendet wird.A mixture of 0.3 g of 7-hydroxynonf-3-one, 0.3 g of 2-methylcyclopentane-1,3-dione, 6 ml of tert-butanol and 15 mg of sodium hydroxide are kept at 25 ° for 2 1/2 days. The reaction product is with the compound obtained in Example 7 identical. The same product is obtained if instead of sodium hydroxide potassium hydroxide is used.
009844/Ί7 79009844 / Ί7 79
■ . ' '- ■. '' - Beispiel 9Example 9
Ein Gemisch von 0,3 g T'-Hydroxynonen-J-on, 0,3 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion, β ml Toluol und 0,1 ml 30^-iger methanolischer Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung wird 5 l/2 Tage bei 25° gehalten und dann 15 Stunden auf 50° er- - wärmt. Man erhält ein Reaktionsprodukt ,das mit der gemäss Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch istv A mixture of 0.3 g of T'-hydroxynonen-J-one, 0.3 g of 2-methylcyclopentane-1,3-dione, β ml of toluene and 0.1 ml of 30% methanolic benzyltrimethylammonium hydroxide solution is 5 l / 2 days held at 25 ° and then heated to 50 ° for 15 hours. A reaction product is obtained which is identical to the compound obtained in Example 7 v
Ein Gemisch von 100 mg Spiro{4a-Methyl-7a-hydroxy-2,3, 4,4a,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[b]pyran-5-on-2,2'-(6'-äthyltetrahydropyran,) ], 5 ml Benzol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird 20 Stunden bei 25° gehalten. Aufarbeitung in Analogie zu Beispiel 7 und Kristallisation aus Hexan liefert reines 3-Aethyl-6aß-methyl-l4(2,3,5,6,6aa,7,8-octahydrocyclopenta[f] [1]benzopyran-7-on.A mixture of 100 mg of spiro {4a-methyl-7a-hydroxy-2,3, 4,4a, 5,6,7,7a-octahydrocyclopenta [b] pyran-5-one-2,2 '- (6'- äthyltetrahydropyran,)], 5 ml of benzene and 10 mg of p-toluenesulfonic acid is kept at 25 ° for 20 hours. Working up in analogy to Example 7 and crystallization from hexane gives pure 3-ethyl-6ass-methyl-l 4 ( 2,3,5,6,6aa, 7,8-octahydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-7-one.
• Beispiel 11 '• Example 11 '
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Aethylcyclopentan-l,3-dion anstelle von ^-Methyicyclopentan-a^-dlon, das\3,6aß"Diäthyl--l,2,3,5j6,6aa, 7,8-octahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-7-on vom Schmelzpunkt 57-59°.Following the procedure of Example 1, using 2-ethylcyclopentane-1,3-dione instead of ^ -Methyicyclopentan-a ^ -dlon, the \ 3,6aß "diethyl - l, 2,3,5j6,6aa, 7,8-octahydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-7-one of melting point 57-59 °.
00984A/17 7900984A / 17 79
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2~Methylcyclohexan--l,3-dion anstelle von 2-Methylcyclopent an-1,j5-cilon das 3-Aethyl-6aß-methyl-l, 2, 5*6,6aa,7*8,9-octahydro-3H-naphtho[2,l-b]pyran-7-on vom Schmelzpunkt 91-92°C.Following the procedure of Example 1 gives under Using 2 ~ methylcyclohexane - l, 3-dione instead of 2-methylcyclopent an-1, j5-cilon 3-ethyl-6ass-methyl-1,2, 5 * 6,6aa, 7 * 8,9-octahydro-3H-naphtho [2, l-b] pyran-7-one dated Melting point 91-92 ° C.
Beispiel 13 - Example 13 -
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Aethylcyclohexan-l,3-dion anstelle von 2-Methylcyclopentan-l,3-dion das 3»6aß-Diäthyl-l,2,5*6,6aa, " 7*8,9-:octahydro-3H-naphtho[2il-b]pyran-7-on.Following the procedure of Example 1, using 2-ethylcyclohexane-1,3-dione instead of 2-methylcyclopentane-1,3-dione, 3 »6ass-diethyl-1,2.5 * 6,6aa," 7 is obtained * 8,9-: octahydro-3H-naphtho [2 i lb] pyran-7-one.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 7-Hydroxyocten-3-on anstelle von 7-Hydroxynonen-3-on das 3,6aß-Dimethyl-l,2,3,5*6J6aa,7,8-octahydrocyclopentaif][lJbenzopyran-7-on. Following the procedure of Example 1, using 7-hydroxyocten-3-one instead of 7-hydroxynonen-3-one, the 3,6ass-dimethyl- 1,2,3,5 * 6 J 6aa, 7,8- octahydrocyclopentaif] [lbenzopyran-7-one.
Nach dem Verfahren von. Beispiel Herhält man unter Verwendung von 7-Hydroxyooten-3-on anstelle vx>n 7-Hydroxynonen-3-on das 6aß-Aethyl-3-methyl-l,2,3*5*6*6aa,7»8-ootahydrocyclo-Following the procedure of. Example if you hear from Use of 7-hydroxyooten-3-one instead of vx> n 7-hydroxynonen-3-one the 6ass-ethyl-3-methyl-l, 2,3 * 5 * 6 * 6aa, 7 »8-ootahydrocyclo-
0098 44/177 9*0098 44/177 9 *
penta[f ][Ijbenzopyran^-on.penta [f] [Ijbenzopyran ^ -one.
■ - ■■ - ■
Nach dem Verfahren- von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 7-Hydroxydecen-3-on für 7-Hydroxynonen~j5-on das 6aß-ltetl^l--3-pr0Rsrl-l,2,3,5*6*6att*7*8-octähydrocyclö-i pentaff]tl]benzopyran-7-on.Following the procedure of Example 1, using 7-hydroxydecen-3-one for 7-hydroxynones-j5-one, the 6ass-ltetl ^ l - 3-pr0Rsrl-l, 2,3,5 * 6 * 6att is obtained * 7 * 8-octahydrocyclö- i pentaff] tl] benzopyran-7-one.
; Eine Lösung von Ig 3-Aethyl-6aß-methyl-l,2,3i5j6,6aa, 7i8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 15 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von lÖO mg Lithiumäluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran bei 0° unter Stickstoff gegeben. Nachdem eine weitere Stunde bei 0° gerührt wird,werden einige Tropfen konzentrierte Natronlauge zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft und liefert. 0,982 g 3-Aethyl-6aß-methyl-l,2,5,5,6,&a, 7,8—octahydroeyclopenta[f3[l]benzopyran-7-ol vom Schmelzpunkt 107-1090C. ; A solution of Ig 3-ethyl-6ass-methyl-l, 2,3i5j6,6aa, 7i8-octahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7-one in 20 ml of tetrahydrofuran is stirred into a solution of 10 mg in the course of 15 minutes Given lithium aluminum hydride in 25 ml of tetrahydrofuran at 0 ° under nitrogen. After stirring for a further hour at 0 °, a few drops of concentrated sodium hydroxide solution are added. The reaction mixture is filtered and evaporated and yields. 0.982 g of 3-ethyl-6aß-methyl-l, 2,5,5,6, & a, 7,8-octahydroeyclopenta [f3 [l] benzopyran-7-ol of melting point 107-109 0 C.
235 mg des vorstehend beschriebenen Reaktionsproduktes werden 20 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,28 g Benzoylchlorid in 2 ml Pyridin behandelt und liefern das 7-Benzoat. Analog wird mit Acetanhydrid das J-Acetat erhalten.235 mg of the reaction product described above are treated with 0.28 g of benzoyl chloride in 2 ml of pyridine at room temperature for 20 hours and yield the 7-benzoate. The J acetate is obtained analogously with acetic anhydride.
0098 A4/17790098 A4 / 1779
HaHa
Nach dem Verfahren von Beispiel 17 erhält man unter Verwendung von 3,6aß-Diäthyl-l,2,3/!5>6>6aa,7,8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7-on anstelle von 3-Aethyl-6aß-methyll#2,5*5*6,6aai7*8-octahydrocyclopenta[f]fl]benzopyran-7-on das 3,6aß-Diäthyl-l,2,3,5,6,6aa,7,8-octahydrocyclopentaff][1] benzopyran-7-ol·Following the procedure of Example 17, using 3,6ass-diethyl-1,2,3 /! 5>6> 6aa, 7,8-octahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7-one instead of 3- Aethyl-6ass-methyll # 2,5 * 5 * 6,6aa i 7 * 8-octahydrocyclopenta [f] fl] benzopyran-7-one the 3,6ass-diethyl-1,2,3,5,6,6aa, 7,8-octahydrocyclopentaff] [1] benzopyran-7-ol
Nach dem Verfahren von Beispiel 17· wird 3i6aß-Dimethyl-1,2,3#5i6>6aa,7*8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7~on zum 3#6aß-Dimethyl-l,2,3,5i6»6aa*7j8-octahydrocyclopentaff][1] benzopyran-7-ol reduziert.Following the procedure of Example 17, 3i6ass-dimethyl-1,2,3 # 5i6> 6aa, 7 * 8-octahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7 ~ one to 3 # 6aß-Dimethyl-l, 2,3,5i6 »6aa * 7j8-octahydrocyclopentaff] [1] benzopyran-7-ol reduced.
Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird das 6aß-Methyl-3-propyl-l,2,3>5»6,6aa,7,8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7-on zum 6aß-Methyl-3""propyl-l,2,3j»5*6*6aa,7*8-octahydrocyclopentaff][ljbenzqpyran-7-ol reduziert.Following the procedure of Example 17, the 6ass-methyl-3-propyl-1,2,3> 5 »6,6aa, 7,8-octahydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-7-one to 6ass-methyl-3 "" propyl-1,2,3j »5 * 6 * 6aa, 7 * 8-octahydrocyclopentaff] [ljbenzqpyran-7-ol reduced.
' Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird 3-Aethyl-6aß-'According to the procedure of Example 17, 3-ethyl-6ass-
methyl-l,2,5i6,6aa,7i8,9-octahydro-3H-naphtho[2,l-b]pyran-7-onmethyl-1,2,5i6,6aa, 7i8,9-octahydro-3H-naphtho [2,1-b] pyran-7-one
009844/1779009844/1779
zum 3-Aethyl-6aß-methyl-l,2,5,6,6aa,7*8,9-octahydro-3H-naphtho[2,l-b]pyran-7-ol reduziert.to 3-ethyl-6ass-methyl-1,2,5,6,6aa, 7 * 8,9-octahydro-3H-naphtho [2,1-b] pyran-7-ol reduced.
Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird 2,6aß-Diäthyll,2,5i6*6aa,7,8,9-octahydro-3H-naphtho(2,l-b]pyran-7-on zum 3,6aß-Diäthyl-l,2,5,6,6aa,7,8,9-octahydro-3H-naphtho[2,1-b] pyran-7-ol reduziert.Following the procedure of Example 17, 2,6ass-diethyll, 2,5i6 * 6aa, 7,8,9-octahydro-3H-naphtho (2, l-b] pyran-7-one to 3,6ass-diethyl-1,2,5,6,6aa, 7,8,9-octahydro-3H-naphtho [2,1-b] pyran-7-ol reduced.
Ein Gemisch von 4,9 g 3-Aethyl-6aß-methyl-l,2,3>5.»6,6aa, 7,8-octahydrocyelQpenta[f][l]benzopyran-7-ol, l60 ml Methanol, 1,6 ml 3N Natronlauge und 0,8 g 5^-igem Palladiumkohlekatalysator wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 2 Stunden sind 520 ml Wasserstoff aufgenommen worden und die Wasserstoffauf nähme kommt zum Stillstand. Man setzt 0,3 ml Essigsäure zu, filtriert vom Katalysator ab und dampft das Piltrat zum Trocknen ein. Man erhält 4,9 g Reaktionsprodukt, das überwiegenl aus dem trans-Isomeren d.h. dem 6a,9atrans-3-Aethyl-6aß-methyl-l, 2,3,5,6,6aa,7,8,9,9a-decahydrocyclopentaifj[l!benzopyrane-öl besteht.A mixture of 4.9 g of 3-ethyl-6ass-methyl-1,2,3> 5. »6,6aa, 7,8-octahydrocyelQpenta [f] [l] benzopyran-7-ol, 160 ml of methanol, 1.6 ml of 3N sodium hydroxide solution and 0.8 g of 5 ^ palladium-carbon catalyst is stirred at room temperature under nitrogen. After 2 hours, 520 ml of hydrogen have been taken up and the hydrogen uptake would come to a standstill. Man 0.3 ml of acetic acid is added, the catalyst is filtered off and evaporate the piltrate to dry. 4.9 g of reaction product are obtained, which predominantly consists of the trans isomer, i.e. 6a, 9atrans-3-ethyl-6ass-methyl-l, 2,3,5,6,6aa, 7,8,9,9a-decahydrocyclopentaifj [l! Benzopyrane oil consists.
• Beispiel 24 • Example 24
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 erhält man unter Ver-009844/1779 Following the procedure of Example 23, under Ver 009844/1779
wendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 18 überwiegend 6a,9a-trans-3,6aß-Diäthyl-l,2,3,5»6#6aa,7,8,9a-decahydrocyclopenta[f][lJbenzopyran-T-ol. Use of the reaction product from Example 18 predominantly 6a, 9a-trans-3,6ass-diethyl-l, 2,3,5 »6 # 6aa, 7,8,9a-decahydrocyclopenta [f] [l-benzopyran-T-ol.
Nach dem Verfahren von Beispiel 25 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 19 überwiegend das 6a,9a-trans-3j6aß-Dimethyl-l,2>3,5i6*6aa,7»8,9»9a-decahydrocyclopentaff][lJbenzopyran-T-ol. Following the procedure of Example 25 using the reaction product of Example 19, predominantly 6a, 9a-trans-3j6ass-dimethyl- 1,2> 3.5i6 * 6aa, 7 »8.9» 9a-decahydrocyclopentaff] [lJbenzopyran- T-ol.
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 18 überwiegend das 6a,9a-trans-6aß-Methyl-3-propyl-l,2,3,5>6aai7,8,9»9a-äecahydrocyclopentalf][ll-benzopyran-7-ol, Following the procedure of Example 23 using the reaction product from Example 18, predominantly 6a, 9a-trans-6ass-methyl-3-propyl- 1,2,3,5> 6aai7,8,9 »9a-eecahydrocyclopentalf] [ ll-benzopyran-7-ol,
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 erhält man unter
Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 21 Überwiegend das
decahydro-3H-naphtho-[2,1-b Jpyran-7-ol.Following the procedure of Example 23 using the reaction product of Example 21, predominantly that is obtained
decahydro-3H-naphtho- [2,1-b jpyran-7-ol.
0098 A A/1779-0098 A A / 1779-
; ;- ■■■■■:' ; ; - ■■■■■: ' : . si ■ . ■■ . .. ■ :. si ■. ■■. .. ■
■.-■"■ Beispiel 28 ■ .- ■ "■ Example 28
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 23 überwiegend das 6a,lOa-trans-3,6aa-Diäthyl-1,2,5*6,6aa,7*8,9,10,10adecahydro-3H-naphtho[2,1-b]pyran-7-σΙ· Following the procedure of Example 23 using the reaction product from Example 23, predominantly 6a, 10a-trans-3,6aa-diethyl-1,2,5 * 6,6aa, 7 * 8,9,10,10adecahydro-3H is obtained -naphtho [2,1-b] pyran-7-σΙ ·
Ein Gemisch von 465 mg 3-Aethyl-6aß-methyl-l,2,3,5,6> 6aa,7,8-octahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-7-on, 20 ml Toluol und 150 mg 5^-igem Palladiumkohlekatalysator wird unter Normalbedingungen hydriert. Nach einer Stunde,beziehungsweise nach Aufnahme Von 50 ml Wasserstoff ist die Hydrierung beendet. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat wird eingedampft. Man erhält ein öliges Reaktionsprodukt das überwiegend 6a, 9a-cis-5-'Äthyl-6aß-methyl-l, 2,3,5,6,6aa,7,8,9,9a-decahydrocyclopentaff][l]benzopyran-7-on enthält.A mixture of 465 mg of 3-ethyl-6ass-methyl-1,2,3,5,6> 6aa, 7,8-octahydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-7-one, 20 ml toluene and 150 mg of 5 ^ -igem palladium carbon catalyst is under normal conditions hydrogenated. After an hour or after Uptake of 50 ml of hydrogen, the hydrogenation is complete. The reaction mixture is filtered and the piltrate is evaporated. An oily reaction product is obtained that predominantly 6a, 9a-cis-5-'ethyl-6ass-methyl-1, 2,3,5,6,6aa, 7,8,9,9a-decahydrocyclopentaff] [1] benzopyran-7-one contains.
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 11 überwiegend das 6a,9a-cis-3,6aß-Diäthyl-1,2,3,5,6,6aa,7,8,9,9a-decahydrocyclopenta[f ] [llbehzopyran^-on.Following the procedure of Example 29 using the reaction product of Example 11, predominantly das 6a, 9a-cis-3,6ass-diethyl-1,2,3,5,6,6aa, 7,8,9,9a-decahydrocyclopenta [f ] [llbehzopyran ^ -one.
009844/1779009844/1779
SlSl
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 14 überwiegend das 6a,9a-cis-3,6aß-Dimethyl-l,2,3,5>6,6aa,7,8,9>9a-decahydrocyclopenta[f ] [l]benzopyran-7-on.Following the procedure of Example 29 using the reaction product of Example 14, predominantly das 6a, 9a-cis-3,6ass-dimethyl-1,2,3,5> 6,6aa, 7,8,9> 9a-decahydrocyclopenta [f ] [l] benzopyran-7-one.
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 16 überwiegend das 6a,9a-cis-6aß-Methyl-3-propyl-l,2,3,5,6,6acc,7,8,9*9a-decahydrocyclopenta[f][l]-benzopyran-7-on. Following the procedure of Example 29, using the reaction product of Example 16, predominantly 6a, 9a-cis-6ass-methyl-3-propyl-1,2,3,5,6,6acc, 7,8, 9 * 9a is obtained -decahydrocyclopenta [f] [l] -benzopyran-7-one.
Nach dem Verfahren von· Beispiel 29 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 12 überwiegend das 6a,10a-cis-3-lAtthyl-6aß-methyl-l,2,5,6,6aa,7i8,9,10,10adecahydro-3H-naphtho[2,1-b]-pyran-7-on. Following the procedure of Example 29 · of the reaction product of Example 12, using predominantly the 6a, 10a-cis-3- l A t thyl-6aß-methyl-l, 2,5,6,6aa, 7 i 8.9 , 10,10adecahydro-3H-naphtho [2,1-b] -pyran-7-one.
Beispiel J>k ' Example J> k '
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 13 überwiegend das 6a,10a-cis-3,6aß-Diäthyl-l,2,5,6,6aa,7»8,9,10,10a-decahydro-3H-naphthot2,1-bjpyran-7^on* Following the procedure of Example 29 using the reaction product of Example 13, predominantly obtained das 6a, 10a-cis-3,6ass-diethyl-1, 2,5,6,6aa, 7 »8,9,10,10a-decahydro-3H-naphthot2,1-bjpyran-7 ^ on *
D 0 9 8 4 4 / 1 7 7 9D 0 9 8 4 4/1 7 7 9
• - 5fr-- .- 1593597• - 5fr-- .- 1593597
S3S3
-- Beispiel 35 ' ■ - Example 35 '■
Eine Lösung yon 4,9 g des gemäss Beispiel 23 erhaltenen Hydrierungsproduktes in 100 ml Aceton und 15 ml IN Schwefelsäure wird 30 Minuten bei 25° gehalten . Das Reaktionsgemisch wird mit Aether extrahiert , die Aetherextrakte mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natrium- - sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 5*1 g rohes 6a,9a-trans-3-A'thyl-6aß-methylperhydrocycl.openta[f][l]benzopyran-4a,7-diol. Umkristallisation aus Aether-ifexan bei 0p liefert 3,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 113-116°. Eine zweite Kristallfraktion (0,4 g) vom Schmelzpunkt 114-117° wird aus der Mutterlauge erhalten. Nach mehreren Umkristallisationen beträgt der Schmelzpunkt 121-122,5°C. A solution of 4.9 g of the hydrogenation product obtained in Example 23 in 100 ml of acetone and 15 ml of 1N sulfuric acid is kept at 25 ° for 30 minutes. The reaction mixture is extracted with ether, the ether extracts washed with water and sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 5 * 1 g of crude 6a, 9a-trans-3-ethyl-6ass-methylperhydrocycl.openta [f] [l] benzopyran-4a, 7-diol are obtained. Recrystallization from ether-ifexane at 0 p yields 3.5 g of product with a melting point of 113-116 °. A second crystal fraction (0.4 g) with a melting point of 114-117 ° is obtained from the mother liquor. After several recrystallizations, the melting point is 121-122.5 ° C.
In analoger Weise werden unter Verwendung von Methanol oder Essigsäure anstelle von Wasser die entsprechenden 4a-Methoxy und 4a-Acetoxyderivate erhalten.In an analogous manner, using methanol or acetic acid instead of water, the corresponding 4a-methoxy and 4a-acetoxy derivatives.
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 24 überwiegend das öai^a-trans-^foaß-Diäthylperhydrocyclopentaif][Ijbenzopyran-4a,7-diol. Following the procedure of Example 35 gives under Use of the reaction product from Example 24 predominantly das öai ^ a-trans- ^ foaß-diethylperhydrocyclopentaif] [Ijbenzopyran-4a, 7-diol.
0 09 8 Λ Λ/17 7 90 09 8 Λ Λ / 17 7 9
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 25.überwiegend das 6a,9a-trans-3j6aß-Dimethylperhydrocyclopenta[f][ljbenzopyran-4a,7-diol. Following the procedure of Example 35 using the reaction product of Example 25 gives predominantly the 6a, 9a-trans-3j6aß-dimethylperhydrocyclopenta [f] [ljbenzopyran-4a, 7-diol.
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 26 überwiegend das 6a,9a-trans-6aß-ffethyl-3-propylperhydrocyclopenta[f) [I]-benzopyran-4a,7-diol. Following the procedure of Example 35 gives under Use of the reaction product from Example 26 predominantly 6a, 9a-trans-6ass-ffethyl-3-propylperhydrocyclopenta [f) [I] -benzopyran-4a, 7-diol.
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 27 überwiegend das 6a,lOa-trans^-Äthyl-oaß-methylperhydronaphtho[2,1-b]pyran-4a,7-diol. Following the procedure of Example 35 using the reaction product of Example 27 gives predominantly the 6a, 10a-trans ^ -ethyl-oass-methylperhydronaphtho [2,1-b] pyran-4a, 7-diol.
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 28 überwiegend das 6a,10a-trans-3,6aß-Diäthylperhydronaphthdl2,l-b]pyran-4a,7-Following the procedure of Example 35 using the reaction product of Example 28 gives predominantly das 6a, 10a-trans-3,6ass-diethylperhydronaphthdl2, l-b] pyran-4a, 7-
diol. ,*diol. , *
0098U/17790098U / 1779
SSSS
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 29 überwiegend das oa^a-cis-^-'Äthyl-^a-Jiydroxy-oaß-methylperhydrocyclopenta [f][l]benzopyran-7-on.Following the procedure of Example 35 using the reaction product of Example 29, predominantly obtained das oa ^ a-cis - ^ - 'ethyl- ^ a-jiydroxy-oass-methylperhydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7-one.
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel J>0 überwiegend das -6a,9a-eis-j5i^aß-Diäthylperhydrocyclopentat*"3 [l Jbenzopyran-4a-ol-7-on. Following the procedure of Example 35 using the reaction product of Example J> 0, predominantly the -6a, 9a-cis-j5i ^ aß-diethyl perhydrocyclopentate * "3 [l-benzopyran-4a-ol-7-one is obtained.
Beispiel 43 - Example 43 -
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 31 überwiegend das 6a,9a-cis~3<6aß-Dimethylperhydrocyclopenta[f][l]benzopyran-4a-ol-7-on. Following the procedure of Example 35 using the reaction product from Example 31, predominantly 6a, 9a-cis-3 < 6ass-dimethylperhydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-4a-ol-7-one is obtained.
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel 33 überwiegend das 6a, 10a-cis^-'Äthyl^a-hydroxy-oaß-methylperhydronaphtho f2,i-b3pyran-T^on.Following the procedure of Example 35 gives under Use of the reaction product from Example 33 predominantly das 6a, 10a-cis ^ - 'Ethyl ^ a-hydroxy-oass-methylperhydronaphtho f2, i-b3pyran-T ^ on.
ÖÖ9S44./1779ÖÖ9S44. / 1779
S6S6
Nach dem Verfahren von Beispiel j55 erhält man unter Verwendung des Reaktionsproduktes von Beispiel J4 überwiegend das 6a,10a-cis-3,6aß»Diäthylperhydronaphtho[2,l-b3pyran-4a-7-on. ·Following the procedure of example j55 one obtains under Use of the reaction product from Example J4 predominantly the 6a, 10a-cis-3,6ass »diethylperhydronaphtho [2,1-b3pyran-4a-7-one. ·
Beispiel 46 - Example 46 -
Ein Gemisch von 117 mg J-i A mixture of 117 mg of Ji
7,8>-octahydrocyclopenta[f ] [l]behzopyran-7-ol, 10 ml Isopropanol, 5 ml IN Schwefelsäure und 20 mg 5^-igem Palladiumkohl ekatalysator wird unter Normalbedingungen hydriert. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäss Beispiel 35 und anschiiessende Kristallisation aus Aether-Hexan liefert 64 mg 6ai9a-trans-3-'A'thyl-6aß-methylperhydrocyclopenta{f ] iljbenzopyran-4a,7-diol vom Schmelzpunkt 108-112°C.7.8> -octahydrocyclopenta [f] [l] behzopyran-7-ol, 10 ml isopropanol, 5 ml IN sulfuric acid and 20 mg 5 ^ carbon palladium catalyst is hydrogenated under normal conditions. Working up the reaction mixture according to Example 35 and, by subsequent crystallization from ether-hexane yields 64 mg 6a i 9a-trans-3- 'A' thyl-6aß-methylperhydrocyclopenta {f] iljbenzopyran-4a, 7-diol of melting point 108-112 ° C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Methanol oder Essigsäure anstelle von Wasser die entsprechenden 4a-Methoxy- und 4a-Acetoxyderlvate. -In an analogous manner, the corresponding ones are obtained using methanol or acetic acid instead of water 4a-methoxy and 4a-acetoxy derivatives. -
Eine Lösung von 255 mg 6al9a-trans-3-'A'thyl-6aß-methylperhydrocyclopentaff] [l]benzopyran-4a,7-diol (hergestellt gemäss Beispiel 35) in 10 ml Methylenchlorid wird mit einerA solution of 255 mg of 6a l 9a-trans-3-'A'thyl-6ass-methylperhydrocyclopentaff] [l] benzopyran-4a, 7-diol (prepared according to Example 35) in 10 ml of methylene chloride is treated with a
0098U/17790098U / 1779
Lösung von 200 mg Chromsäure in 5 ml 3N Schwefeisäure 18 Stunden bei.Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 35 beschrieben aufgearbeitet und liefert ein Rohprodukt, das an Silicagel chromatographiert wird. Das so erhaltene öa^a-trans^-Aethyl-^a-hydroxy-öaß-methylperhydrocyclopentaff][l]benzopyran-7-on schmilzt nach Umkristallisieren •aus Aether-Hexan bei 120-121,50C.Solution of 200 mg of chromic acid in 5 ml of 3N sulfuric acid for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is worked up as described in Example 35 and yields a crude product which is chromatographed on silica gel. OEA ^ a-trans ^ -Aethyl- ^ a-hydroxy-öaß-methylperhydrocyclopentaff] [l] benzopyran-7-one thus obtained melts after recrystallization from ether-hexane • at 120 to 121.5 0 C.
Ein Gemisch von 3/98 g 7-S-Hydroxydodecen-3-on, 2,25 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion, 50 ml Xylol und 25 ml Essigsäure wird 1 1/2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit kaltem Benzol extrahiert, wobei 400 mg nicht umgesetztes Methylcyclopentandion als unlöslicher Rückstand zurückbleiben. Die benzolische Lösung wird eingedampft und liefert 5*56 g optisch aktives 3-Pentyl-6aß-methyl-l,2,3,5, 6,6a.cc,7,8-octahydrocyclopenta[f} [I]benzopyran-7*-on. Chromatographie des Rohproduktes an Aluminiumoxyd und Umkrist.allisation aus Methanol-Wasser liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 60-6l°C, (α}*5 = -166·.A mixture of 3/98 g of 7-S-hydroxydodecen-3-one, 2.25 g of 2-methylcyclopentane-1,3-dione, 50 ml of xylene and 25 ml of acetic acid is refluxed under nitrogen for 1.5 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is extracted with cold benzene, 400 mg of unreacted methylcyclopentanedione remaining as an insoluble residue. The benzene solution is evaporated and gives 5 * 56 g of optically active 3-pentyl-6ass-methyl-l, 2,3,5, 6,6a.cc, 7,8-octahydrocyclopenta [f} [I] benzopyran-7 * -on. Chromatography of the crude product on aluminum oxide and recrystallization from methanol-water gives a product with a melting point of 60-61 ° C, (α} * 5 = -166.
Eine Lösung von 1,37 g des vorstehend beschriebenen Enoläthers in 25 ml Tetrahydrofuran wir'd während 15 Minuten in Stickstoffatmosphäre bei 0° unter Rühren zu einer Lösung von 137ng Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben.A solution of 1.37 g of the enol ether described above in 25 ml of tetrahydrofuran we'd for 15 minutes in Nitrogen atmosphere at 0 ° with stirring to a solution of 137ng Given lithium aluminum hydride in 30 ml of tetrahydrofuran.
Man rührt noch 30 Minuten bei . ; ———"The mixture is stirred for a further 30 minutes. ; ——— "
009 844/17 7 9009 844/17 7 9
0° und versetzt dann das Reaktionsgemisch mit Wasser. Aufarbeitung gemäss Beispiel 17 liefert 1,39 g optisch aktives J-Pentyl-oaß-methyl-l^^jSiöjoaa^e-octahydrocyclopentatf ] [I]-benzopyran-7-ol. 0 ° and then mixed the reaction mixture with water. Work-up according to Example 17, 1.39 g of optically active J-pentyl-oass-methyl-1 ^^ jSiöjoaa ^ e-octahydrocyclopentatf ] [I] -benzopyran-7-ol.
Dieses Reaktionsprodukt wird in 50 ml Toluol gelöst und wie in Beispiel 23 beschrieben mit 378 mg eines 5#-igen. Palladiumkohlekatalysators hydriert. Nach Aufnahme von 11ml Wasserstoff erhält man 1,39 g optisch aktives 6a,9a-trans-3-Pentyl-6aß-methyl-l,2,3,5,6,6aa,7,8,9*9a-decahydrocyclopenta-[f][l]benzopyran-7-ol. ·This reaction product is dissolved in 50 ml of toluene and, as described in Example 23, with 378 mg of a 5 #. Hydrogenated palladium carbon catalyst. After uptake of 11 ml of hydrogen, 1.39 g of optically active 6a, 9a-trans-3-pentyl-6ass-methyl-l, 2,3,5,6,6aa, 7 , 8.9 * 9a-decahydrocyclopenta- [ f] [l] benzopyran-7-ol. ·
1*25 g des rohen Hydrierungsproduktes werden in 25 ml Aceton gelöst und wie in Beispiel 35 beschrieben mit IN Schwefelsäure behandelt; Nach 45 Minuten Stehen bei 25° und Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man 1,2 g optisch aktives 6a,9a-trans-3-Pentyl-6aß-methylperhydrocyclopenta[f][1] ■ benzopyran-4a,7-diol als OeI.1 * 25 g of the crude hydrogenation product are in 25 ml Dissolved acetone and as described in Example 35 with IN Sulfuric acid treated; After 45 minutes of standing at 25 ° and Working up the reaction mixture gives 1.2 g of optically active 6a, 9a-trans-3-pentyl-6ass-methylperhydrocyclopenta [f] [1] ■ benzopyran-4a, 7-diol as an oil.
10 g 3,7-Dihydroxy-l-nonen werden in 300 ml Benzol und 20 ml Diäthylamin gelöst. Die Lösung wird unter starkem Rühren bei 25° mit 60 g aktiviertem Mangandioxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei 25° und 5 Stunden bei 45° gerührt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert, das Piltrat dreimal mit je 50 ml Benzol gewaschen und bei 45° zum Trocknen10 g of 3,7-dihydroxy-l-nonene are dissolved in 300 ml of benzene and 20 ml of diethylamine. The solution is mixed with 60 g of activated manganese dioxide with vigorous stirring at 25 °. The reaction mixture is stirred for 15 hours at 25 ° and 5 hours at 45 °. The manganese dioxide is filtered off, the piltrate washed three times with 50 ml of benzene each time and dried at 45 °
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eingedampft«. Das erhaltene Rohprodukt kann durch Dünnschicht Chromatographie ( Silicagel G-Platten, Lösungsmittel Benzoldiethylamin 9:1 Entwicklung mit 50$-iger wässriger p-Toluolsulfonsäurelösung bei 120° und anschliessende Behandlung mit Joddämpfen) als überwiegend aus l~Biäthylamino-7-hydroxynonan->-on und Spuren von nicht umgesetzten 3j7-Dihydroxy-lnonen bestehend identifiziert werden. Dieses Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden.evaporated «. The crude product obtained can be analyzed by thin layer chromatography (Silica gel G plates, benzene diethylamine solvent 9: 1 development with 50 $ aqueous p-toluenesulfonic acid solution at 120 ° and subsequent treatment with iodine vapors) as predominantly from 1 ~ bioethylamino-7-hydroxynonane -> - one and traces of unreacted 3j7-dihydroxy-ions existing to be identified. This crude product can be used for the next reaction step without further purification can be used.
6,4? g 2-Methylcyelopentan-l,j-dion, IJO ml Xylol und 65 ml Eisessig werden 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter Erhitzen zum Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten mit einer Lösung von 15*2-5 g des gemäss im vorstehenden Absatzt erhaltenen rohen l-Diäthylamino~7-hydroxy-nonan-3-on in 65 ml Xylol versetzt. Das Reaktionsgemisch,wird 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt, die erhaltene Lösung auf 25° gekühlt, zweimal mit je 100 ml Wasser, zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und noch einmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die Xylol-und Benzollösungen werden vereinigt, bei 55° im Vakuum eingedampft und mit 50 ml Hexan versetzt, Man filtriert und wäscht zweimal mit je 15 ml-Hexan. Das so erhaltene dl-3-Aethyl· 2,315 j 6,6Bl* 8-hexahydr o-6a-me thylcyclopent a [ f 3 [1 ] benz opyran-7-(lH>-on schmilzt bei 101-102,5°. Zusätzliches Produkt kann durch Eindampfen der Mutterlauge zum. Trocknen und Chromatographie6.4? g of 2-methylcyelopentane-l, j-dione, IJO ml of xylene and 65 ml of glacial acetic acid are refluxed for 5 minutes. The solution obtained is treated with a solution of 15 * 2-5 g of the crude 1-diethylamino-7-hydroxy-nonan-3-one in 65 ml of xylene in 65 ml of xylene while heating to reflux in a nitrogen atmosphere for 15 minutes. The reaction mixture is heated to reflux for 15 minutes, the solution obtained is cooled to 25 °, washed twice with 100 ml of water each time, twice with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time and once more with 100 ml of water. The aqueous phases are extracted twice with 200 ml of benzene each time. The xylene and benzene solutions are combined, evaporated at 55 ° in vacuo and mixed with 50 ml of hexane, it is filtered and washed twice with 15 ml of hexane each time. The thus obtained dl-3-ethyl · 2.3 1 5 j 6,6Bl * 8-hexahydr o-6a-methylcyclopent a [f 3 [1] benzoopyran-7- (1H> -one melts at 101-102 , 5 ° Additional product can be obtained by evaporation of the mother liquor for drying and chromatography
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an Aluminiumoxid mit Hexan erhalten werden.on alumina with hexane.
Eine Lösung von 6,88 g Chromsäure in 3*45 ml 6N Schwefelsaure wird während 20 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 3*5 S 6a,9a-trans-3-Aethyl-6aß-methyl-~perhydrocyclopentaff][ljbenzopyran-4a,7~diol (hergestellt gemäss Beispiel 35) in l43 ml Aceton bei 25° gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 l/4 Stunden gerührt und sodann aufgearbeitet. Man erhält 3 g 4-(3t-Ketopentyl)-7aß-methylperhydroinden-l,5-dion. Eine Lösung dieses Produktes in 172 ml Toluol wird mit 792 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt wobei das entstandene Wasser mittels eines Dean-Stark Wasserabscheiders entfernt wird. Aufarbeitung und Reinigung liefern 2,68 g A-Norandrost-9-en-5»17-dion, dass nach Kristallisation aus Aether/lsopropyläther bei 101-102,5° schmilzt.A solution of 6.88 g of chromic acid in 3 * 45 ml of 6N sulfuric acid is stirred for 20 minutes to a solution of 3 * 5 S 6a, 9a-trans-3-ethyl-6ass-methyl- ~ perhydrocyclopentaff] [ljbenzopyran-4a , 7 ~ diol (prepared according to Example 35) in 143 ml of acetone at 25 °. The reaction mixture is stirred for a further 2 1/4 hours and then worked up. 3 g of 4- (3 t -ketopentyl) -7ass-methylperhydroindene-1,5-dione are obtained. A solution of this product in 172 ml of toluene is mixed with 792 mg of p-toluenesulfonic acid and refluxed for 3 hours, the water formed being removed using a Dean-Stark water separator. Working up and purification yield 2.68 g of A-norandrost-9-en-5 »17-dione, which, after crystallization from ether / isopropyl ether, melts at 101-102.5 °.
Das gemäss Beispiel 48 erhaltene Produkt wird mit einem Gemisch von 2,O4 g Chromsäure,45 ml Aceton und 10,2 ml ON Schwefelsäure wie in Beispiel 50 beschrieben Oxydiert und liefert 900 mg 4-(3'-Ketooctyl)-7aß-methylperhydroinden-l,5-dion. Dieses Triketon wird mit 205 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Toluol wie in Beispiel 50 beschrieben behandelt und liefertThe product obtained according to Example 48 is treated with a mixture of 2.04 g of chromic acid, 45 ml of acetone and 10.2 ml ON sulfuric acid as described in Example 50 and oxidized provides 900 mg of 4- (3'-ketooctyl) -7ass-methylperhydroindene-1,5-dione. This triketone is with 205 mg of p-toluenesulfonic acid in Treated 50 ml of toluene as described in Example 50 and provides
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790 mg (-)-19-Propyl-A-norandrost-9-en-5,17-dion, Naeh
chromatographischer Reinigung an Silicagel zeigt das Produkt eine Drehung von [a]^ = -60,5° ( in j5O#~iger Chloroformlösung)
.790 mg (-) - 19-propyl-A-norandrost-9-en-5,17-dione, Naeh
Chromatographic purification on silica gel shows the product a rotation of [a] ^ = -60.5 ° (in 150 # iger chloroform solution).
Beispiel 52 ■ Example 52 ■
Ein Gemisch von 7 g Magnesium und 7 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird mit wenigen· Tropfen Aethylbromid und
einigen mg Jod versetzt. Man hält das Gemisch bei 45-48°\
und gibt dann im Verlaufe von 4 Stunden 120 ml einer 21,8-Gev/iehts-^-ig^iLösung
von Vinylchlorid in Tetrahydrofuran hinzu. Anschliessend werden Ij5 g 6-Aethyl-tetrahydropyran-2-ol in
40 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch bei
30° gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht
stehen und versetzt dann mit 25 g einer Mischung von Eis und
Ammoniumchlorid. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit drei 250 ml-Portionen Aether extrahiert und dreimal mit 400 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 45° eingedampft. Man erhält 16 g
3,7-Difrydroxy-l-nonen,das gemäss Gaschromatographie eine Reinheit
von 92$ aufweist.A mixture of 7 g of magnesium and 7 ml of anhydrous
Tetrahydrofuran is added with a few drops of ethyl bromide and
a few mg of iodine added. The mixture is kept at 45-48 ° \
and then, in the course of 4 hours, add 120 ml of a 21.8% solution of vinyl chloride in tetrahydrofuran. Ij5 g of 6-ethyl-tetrahydropyran-2-ol are then added in
40 ml of tetrahydrofuran were added, the reaction mixture being kept at 30 °. The reaction mixture is left to stand overnight and 25 g of a mixture of ice and ammonium chloride are then added. The reaction mixture obtained is extracted with three 250 ml portions of ether and washed three times with 400 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at 45 °. 16 g of 3,7-difrydroxy-l-nonene are obtained which, according to gas chromatography, has a purity of 92%.
Beispiel' 5"3Example '5 "3
Eine Lösung von 5 g optisch aktiven 6-Pentyl-2-hydroxytetrahydfopyran (erhalten durch Reduktion von D-5-Pentyl-5-A solution of 5 g of optically active 6-pentyl-2-hydroxytetrahydfopyran (obtained by reducing D-5-pentyl-5-
009844/1779'009844/1779 '
valeriansäurelacton mit Diisobutylaluminium-hydrid) in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei 300 zu einer gemäss Beispiel 52 hergestellten Lösung aus 3,5 g Magnesium und überschüssigem Vinylchlorid gegeben. Nach Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit Ammoniumchlorid-Eis und anschliessender Aetherextraktion erhält man 5*72 g 3,7-Dihydroxy-l-dodecen als OeI. Umkristalli sation aus Isopropyläther-Pentan liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 65,5-67,5°, [a]^5 = -5,9° ( in l#-iger Ghloroformlösung). -valeriansäurelacton with diisobutylaluminum hydride) in 20 ml tetrahydrofuran is added at 0 30 prepared according to Example 52 solution of 3.5 g of magnesium and excess vinyl chloride. After hydrolysis of the reaction mixture with ammonium chloride-ice and subsequent ether extraction, 5 * 72 g of 3,7-dihydroxy-1-dodecene are obtained as oil. Recrystallization from isopropyl ether-pentane gives a product with a melting point of 65.5-67.5 °, [a] ^ 5 = -5.9 ° (in 1 # -iger chloroform solution). -
Zu einer gemäss Beispiel 52 hergestellten Lösung von 25 g 3,7-Dihydroxy-l-nonen in I250 ml 1,2-Dichloräthan gibt man 0,25 g Hydrochinon und 3OO g Mangandioxid. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang kräftig gerührt wobei die Temperatur auf etwa 30° steigt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen von Mangandioxid gründlich mit insgesamt 500 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum bei hO° eingedampft und liefern 17,3 g 7-Hydroxy-l-nonen-3-on ..0.25 g of hydroquinone and 300 g of manganese dioxide are added to a solution of 25 g of 3,7-dihydroxy-l-nonene in 1250 ml of 1,2-dichloroethane prepared according to Example 52. The reaction mixture is stirred vigorously at room temperature for one hour, the temperature rising to about 30 °. The reaction mixture is filtered and the manganese dioxide filter cake is washed thoroughly with a total of 500 ml of 1,2-dichloroethane. The combined filtrates are evaporated in vacuo at hO ° and yield 17.3 g of 7-hydroxy-l-nonen-3-one ..
Eine Lösung von 5,22 g des gemäss Beispiel 53 hergestellten optisch aktiven Diols in 1,2-Dichloräthan wird in Gegenwart von 50 mg Hydrochinon und 63 g Mangandioxid eine StundeA solution of 5.22 g of that prepared according to Example 53 optically active diol in 1,2-dichloroethane is used in the presence of 50 mg of hydroquinone and 63 g of manganese dioxide for one hour
009844/17 79*'.-009844/17 79 * '.-
gerührt. Nach Abfiltrieren des Mangandioxids, Waschen mit Diehloräthan und Aether, und Eindampfen des Filtrats bei j50° erhält man 3*98 g optisch aktives 7-Hydroxy-l-dodecentouched. After filtering off the manganese dioxide, wash with diehlorethane and ether, and evaporation of the filtrate at 50 ° 3 * 98 g of optically active 7-hydroxy-1-dodecene are obtained
• Beispiel 56 • Example 56
Das gemäss Beispiel 5^ hergestellte 7-Hydroxy-l-nonen-3-on wird mit Salzsäure behandelt und liefert 1-ChIor-7-hydroxy■ nonan-3-on.The 7-hydroxy-l-nonen-3-one prepared according to Example 5 ^ is treated with hydrochloric acid and yields 1-chloro-7-hydroxy ■ nonane-3-one.
Das gemäss Beispiel 5^ erhaltene 7-Hydroxy-l-nonen-j5-on wird mit einer wässrigen Base behandelt, und liefert 1,7-Dihydroxynonan-3-on. The 7-hydroxy-l-nonen-j5-one obtained according to Example 5 ^ is treated with an aqueous base and gives 1,7-dihydroxynonan-3-one.
In analoger Weise erhält man bei Verwendlang eines methanolischen anstelle eines wässrigen Mediums l-Methoxy-7-hydroxynonan-3-on. In an analogous manner, 1-methoxy-7-hydroxynonan-3-one is obtained when a methanolic medium is used instead of an aqueous one.
Das gemäss Beispiel 54 erhaltene 7-Hydroxy-l-nonen-3-on wirci mit Diäthylamin behandelt und liefert l-(N,N-diäthylamlrio) ^7'-The 7-hydroxy-l-nonen-3-one obtained according to Example 54 wirci treated with diethylamine and provides l- (N, N-diethylamine) ^ 7'-
a) Ein Gemisch von 38 g 2-Methylcyclohexan-l,3~dion, 51 g Natriumhydroxid und 450 ml Wasser wird bei einer maximalen Temperatur von 1.4.0° und einem maximalem Druck von etwa 52,5 atm. über Raney-Nickel hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und filtriert, und das. Filtrat mit drei 1 Liter-Portionen Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefern 26 g 5-Aethyl-5-hydroxyvaleriansäurelacton. a) A mixture of 38 g of 2-methylcyclohexane-1,3-dione, 51 g of sodium hydroxide and 450 ml of water is used at a maximum Temperature of 1.4.0 ° and a maximum pressure of about 52.5 atm. hydrogenated over Raney nickel. The reaction mixture is filtered, the filtrate is washed with concentrated hydrochloric acid acidified to pH 1 and then heated to reflux for 30 minutes. The resulting solution is cooled and filtered, and the filtrate is extracted with three 1 liter portions of benzene. the combined benzene extracts are washed with water, over Sodium sulfate dried and evaporated to give 26 g of 5-ethyl-5-hydroxyvaleric acid lactone.
b) Eine Suspension von 5#2 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml wasserfreiem Aether wird während einer Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 64 g 5-Aethyl-5-hydroxyvaleriansäurelacton in 500 ml wasserfreiem Aether bei 0-5° und unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Zugabe von 250 ml 3N Schwefelsäure wird das Reaktionsgemisch mit drei 100 ml-Portionen Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit zwei 100 ml-Portionen Natriumbicarbonatlösurig und zwei 100 ml-Portionen Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der ätherischen Lösung bei 45° Im Vakuum erhält man 57*1 S o-Aethyl^-hydroxytetrahydropyran.b) A suspension of 5 # 2 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of anhydrous ether is under for one hour Stir to a solution of 64 g of 5-ethyl-5-hydroxyvaleric acid lactone given in 500 ml of anhydrous ether at 0-5 ° and under a nitrogen atmosphere. After adding 250 ml of 3N Sulfuric acid, the reaction mixture is extracted with three 100 ml portions of ether. The combined ether extracts are with two 100 ml servings of sodium bicarbonate solution and two 100 ml servings Water washed. After drying over sodium sulfate and evaporation of the ethereal solution at 45 ° in vacuo, one obtains 57 * 1 S o -ethyl ^ -hydroxytetrahydropyran.
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esit
c)Zu 7,6 g Magnesium in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran das einige Tropfen Aethylbromid und einige mg Jod enthält, werden bei 45 - 48° im Verlaufe von 4 Stunden 120 ml einer 20,8-Gewichtsprozentigen Lösung von Vinylchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 50° gekühlt und mit einer Lösung von lj> g 6-Aethyl-2-hydroxytetrahydropyran in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Stehen über Nacht wird mit Eis und Ammoniumchlorid versetzt. Extraktion des Reaktionsgemisches mit drei" 250 ml-Portionen Aether, Waschen mit drei 100 ml-Portionen Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen liefert 16 g Nonen-3>7-diol·c) To 7.6 g of magnesium in 7 ml of anhydrous tetrahydrofuran containing a few drops of ethyl bromide and a few mg of iodine, 120 ml of a 20.8 percent by weight solution of vinyl chloride in tetrahydrofuran are added at 45-48 ° over the course of 4 hours. The reaction mixture is cooled to 50 ° and treated with a solution of lj> g of 6-ethyl-2-hydroxytetrahydropyran in 40 ml of tetrahydrofuran. After standing overnight, ice and ammonium chloride are added. Extraction of the reaction mixture with three "250 ml portions of ether, washing with three 100 ml portions of sodium chloride solution, drying over sodium sulfate and evaporation yields 16 g of nonene-3> 7-diol
d) Zu einer Lösung von 25 g Nonen-j5,7-diol in 1250 ml 1,2-Dichloräthan werden 0,25 S Hydrochinon und ;500 g Mangandioxid gegeben. Man rührt 1 Stunde kräftig ohne äussere Wärmezufuhr wobei die Temperatur auf etwa 30° steigt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Mangandioxidfilterkuchen gründlich mit 500 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und liefern 17*3 g 7-Hydroxynonen-3-on. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Chlorwasserstoff erhält man l-Chlor-^-hydroxynonan-^-on, mit Dimethylamin l-(N,N-Dimethylamino)-7-hydroxy-nonan-3-on, mit Wasser l,7-Di.hydroxynona->-on und mit Aethanol l-Aethoxy-7-hydroxynonan-3-on. · d ) 0.25 S hydroquinone and 500 g manganese dioxide are added to a solution of 25 g of Nonen-j5,7-diol in 1250 ml of 1,2-dichloroethane. The mixture is stirred vigorously for 1 hour without external supply of heat, the temperature rising to about 30 °. The reaction mixture is filtered and the manganese dioxide filter cake is washed thoroughly with 500 ml of 1,2-dichloroethane. The combined filtrates are evaporated and yield 17 * 3 g of 7-hydroxynonen-3-one. By reacting this compound with hydrogen chloride one obtains l-chloro - ^ - hydroxynonan - ^ - one, with dimethylamine l- (N, N-dimethylamino) -7-hydroxy-nonan-3-one, with water l, 7-di. hydroxynona -> - on and with ethanol l-ethoxy-7-hydroxynonan-3-one. ·
e)ln Analogie zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von Cyclohexan-l^-dion anstelle e ) In analogy to the process described above, using cyclohexane-l ^ -dione instead
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von 2-Methyl-cyclohexan-l,j5-dion das 7-Hydroxyocten-j5-on. Analog erhält man mit 2-Aethylcyclohexan-l,;3-dion anstelle von 2-Methylcyclohexan-l,3-dion das 7-Hydroxydecen-j5-on.of 2-methyl-cyclohexane-l, j5-dione, the 7-hydroxyocten-j5-one. Analogously, 2-ethylcyclohexane-1,3-dione is obtained instead of 2-methylcyclohexane-1,3-dione 7-hydroxydecen-j5-one.
Eine 20$-ige Lösung von Diisobutylaluminiiimhydrid in 31t4 ml Toluol wird während JO Minuten zu einer Lösung von 5g D(+)-5-Pentyl-5-valeriansäurelacton in 50 ml Toluol bei -..70° gegeben. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in Analogie zu Beispiel 59* Absatz b liefert 5 g praktisch reines, optisch aktives 6-Pentyl-2-hydroxytetrahydropyran.A 20 $ solution of Diisobutylaluminiiimhydrid in 31 ml of toluene is t 4 during JO minutes to a solution of 5 g of D (+) - added .. 70 ° - 5-pentyl-5-valeriansäurelacton in 50 ml of toluene at. Working up the reaction mixture in analogy to Example 59 * paragraph b gives 5 g of practically pure, optically active 6-pentyl-2-hydroxytetrahydropyran.
Zu einer Lösung dieser Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei J>0° eine gemäss Beispiel 59* Absatz c aus J5*5 g Magnesium und überschüssigem Vinylchlorid hergestellte Lösung gegeben. Nach Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit Ammoniumchlorid und" Eis und anschliessender Extraktion mit Aether erhält man 5,72 g 3(R,S),7(S)-I>ihydroxy-l-dodecen als OeI. Kristallisation aus Isopropyläther-Pentan liefert ein Pro-To a solution of this compound in 20 ml of tetrahydrofuran, at J> 0 °, a solution prepared according to Example 59 * paragraph c from J5 * 5 g of magnesium and excess vinyl chloride is added. After hydrolysis of the reaction mixture with ammonium chloride and ice and subsequent extraction with ether, 5.72 g of 3 (R, S), 7 (S) -Ihydroxy-1-dodecene are obtained as an oil. Crystallization from isopropyl ether-pentane gives a product -
dukt vom Schmelzpunkt 65,5-67*5° und einer-Drehung von = -5*9° (in l#-iger Chloroformlösung).duct with a melting point of 65.5-67 * 5 ° and a rotation of = -5 * 9 ° (in 1 # chloroform solution).
Eine Lösung von 5*22 g Dadecen-j5,7-diol in 1,2-Dichloräthan wird mit 63 g Mangandioxid wad 50 mg Hydrochinon 1 Stunde gerührt. Nach Filtration und Waschen des Mangandioxids mitA solution of 5 * 22 g of dadecene-j5,7-diol in 1,2-dichloroethane is stirred with 63 g of manganese dioxide wad 50 mg of hydroquinone for 1 hour. After filtering and washing the manganese dioxide with
Dichloräthan und Aether erhält man beim Eindampfen des FiltratesDichloroethane and ether are obtained by evaporating the filtrate
bei 30° 3,98 optisch aktives Y-Hydroxy-l-dodecen-jJ-on.at 30 ° 3.98 optically active Y-hydroxy-1-dodecen-jJ-one.
00 9844/1779 "00 9844/1779 "
eiegg
·":"■" Eine Lösung von 21,3 S razemisehen 7-Hydroxy-l-nonen-3-on in 200 ml Hexan wird 15 Stunden bei 25° mit einer Lösung von 11,5 S (-)-a-Phenyläthylamin In 115 nal Hexan, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird durcii Chromatographie an 660 g Aluminiumoxid gereinigt. Elution Biit·Hexan liefert zunächst 'unpolare Nebenprodukte. Elution mit Hexan-Aether (4:1), (1:1), und reinem Aether liefert dann 2-i2-(l-Piienyläthylamino)-äthyl]· o-äthyl-^-tetrahydropyranol, dass nach Abdampfen der Lösungsmittel in fester Form erhalten wird. · ":" ■ "A solution of 21.3 S racemisehen 7-hydroxy-l-nonen-3-one in 200 ml of hexane is 15 hours at 25 ° with a solution of 11.5 S (-) - a-phenylethylamine in 115 nal hexane, treated. The reaction mixture is chromatographed on 660 g Cleaned alumina. Elution Biit · Hexane delivers first 'non-polar by-products. Elution with hexane-ether (4: 1), (1: 1), and pure ether then gives 2-i2- (l-Piienyläthylamino) -äthyl] · o-ethyl - ^ - tetrahydropyranol that is obtained in solid form after evaporation of the solvent.
Zu einer Lösung von 13*8? g 2-f2~{l-Phenyläthylamino) ätHyl]-6-äthyl-2-tetrahydropyranol in 200 ml Dioxan wird eine Lösung von 4,55 S 99$-ige:r Oxalsäure in 215 nil Dioxan gegeben. Man lässt 6$ Stunden bei 25° stehen, filtriert und wäscht die weissen Kristalle-mit 20 ml kaltem Dioxan. Das so erhaltene - [2- (1-Phenyläthylan3ino)äthyl]-6(S) -äthyl -2- te tr ahydropyranol-oxalat schmilzt bei 123-128O 3 M^ = -28,2° (c = 1 in Methanol)To a solution of 13 * 8? g of 2-f2 ~ {l-phenylethylamino) ethyl] -6-ethyl-2-tetrahydropyranol in 200 ml of dioxane is owned, a solution of 4.55 S 99 $: r oxalic acid in 215 nil of dioxane. The mixture is left to stand at 25 ° for 6 hours, filtered and the white crystals are washed with 20 ml of cold dioxane. The - [2- (1-phenylethylan3ino) ethyl] -6 (S) -ethyl -2-te tr ahydropyranol oxalate thus obtained melts at 123-128 O 3 M ^ = -28.2 ° (c = 1 in methanol )
Zu 20 g Magnesiumspänen gibt man 30 ml Tetrahydrofuran und anschiIessend tropfenweise eine 26$-ige Lösung von Vinylchlorid in 2Ö0 ml Tetrahydrofuran,' wobei das Reaktionsgemisch 30 ml of tetrahydrofuran are added to 20 g of magnesium turnings, followed by a dropwise addition of a 26% solution of vinyl chloride in 20 ml of tetrahydrofuran, the reaction mixture being added
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
00S844/1779 BA 00S844 / 1779 BA
auf 70° erwärmt wird (Badtemperatur). Die Temperatur des Reaktionsgemisches selbst wird durch Regulierung der Vinyl-. Chloridzugabe bei 46-52° gehalten. Die Reaktion wird durch Joddämpfe und Methyljodid in Gang ,gebracht.is heated to 70 ° (bath temperature). The temperature of the Reaction mixture itself is made by regulating the vinyl. Chloride addition kept at 46-52 °. The reaction will go through Iodine vapors and methyl iodide started.
Das Reaktionsgemisch wird auf -5° gekühlt und mit einer Lösung von 44,63 S 6-[4,4-(Aethylendioxy)pentyl]-tetrahydrofuran-2-ol in 150 ml Tetrahydrofuran bei -5° bis 0° versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt ' - The reaction mixture is cooled to -5 ° and a solution of 44.63 S 6- [4,4- (ethylenedioxy) pentyl] tetrahydrofuran-2-ol in 150 ml of tetrahydrofuran at -5 ° to 0 ° is added. The reaction mixture is then stirred overnight at room temperature '-
Die Lösung-wird dann mit Eis und 200 ml Ammoniumchloridlösung behandelt und darauf dreimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die organis ehe Phase wird einmal mit Ammoniumchloridlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und darauf über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert rohes lljll-Aethylendioxy-^T-dinydroxy-l-dodecen als hellgelbe Flüssigkeit, die bei Kühlung fest wird.The solution-is then with ice and 200 ml of ammonium chloride solution treated and then extracted three times with 500 ml of chloroform each time. The organis before phase is once with ammonium chloride solution and washed twice with water and then dried over sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo supplies crude lljll-ethylenedioxy- ^ T-dinydroxy-l-dodecene as a light yellow liquid that solidifies when cooled.
Eine Probe des Rohproduktes liefert bei mehrfachem Umkristallisieren aus Isopropyläther-Hexan ein Präparat,das bei 52-54° schmilzt.A sample of the crude product, when recrystallized several times from isopropyl ether-hexane, yields a preparation which melts at 52-54 °.
Eine Lösung von 22 g ll,ll-Aethylendioxy-l-dodecen~>,7-diol in 600 ml Benzol und 40 ml Diathylamin wird unter kräftigem Rühren bei 25° mit 108 g Mangandioxid versetzt. Man rührt 18 Stunden bei Zimmertemperatür, filtriert und wäscht mit Benzol*A solution of 22 g of ll, ll-ethylenedioxy-l-dodecene ~, 7-diol in 600 ml of benzene and 40 ml of dietamine is under vigorous 108 g of manganese dioxide are added to stirring at 25 °. The mixture is stirred for 18 hours at room temperature, filtered and washed with benzene *
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Beim Eindampfen des Filtrats erhält man 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-(4,4-äthylendioxypentyl)-2-tetrahydropyranol. Evaporation of the filtrate gives 2- (2-diethylaminoethyl) -6- (4,4-ethylenedioxypentyl) -2-tetrahydropyranol.
10 g 11 rohes ll,ll-Aethylendioxy-;>,7-dihydroxy-l-dodecen werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit βθ g Mangandioxid versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und der Filterkuchen dreimal mit je 250 ml Methylenchlorid gewaschen. Einengen der vereinigten Filtrate liefert rohes llyll-Aethylendioxy-7-hydroxy-l-dodecen-35-on. 10 g of 11 crude ll, ll-ethylenedioxy -;>, 7-dihydroxy-l-dodecene are dissolved in 250 ml of methylene chloride. The solution βθ g of manganese dioxide is added for one hour at room temperature stirred, filtered, and the filter cake three times washed with 250 ml of methylene chloride each time. Narrow the combined filtrates yields crude III-ethylenedioxy-7-hydroxy-1-dodecen-35-one.
Ein Gemisch von 2,24 g 2-Methyl-cyclopentan-l,j3-dion, 100 ml Xylol und 25 ml Eisessig wird unter Stickstoff 2 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man setzt dann 6,4 g optisch aktives 2T[2-(l-Phenyläthylamino)äthyl]-6-äthyl-2-tetrahydropyranoloxalat zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde zum Rückfluss. Die Reaktionslösung wird dann zweimal mit 50 ml Wasser, zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit I50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzol- und Xylolfraktionen werden eingedampft und liefern 2,4 g Rückstand der an I60 g Aluminiumoxid chromatographiert wird. Mit Hexan und Hexan-Aether (19:l) (13 Fraktionen zu 160 ml) wird reines 3- A mixture of 2.24 g of 2-methyl-cyclopentane-1,3-dione, 100 ml of xylene and 25 ml of glacial acetic acid is refluxed under nitrogen for 2 minutes. 6.4 g of optically active 2T [2- (1-phenylethylamino) ethyl] -6-ethyl-2-tetrahydropyranol oxalate are then added and the reaction mixture is refluxed for 1 hour. The reaction solution is then washed twice with 50 ml of water, twice with 50 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 50 ml of water. The aqueous phases are extracted twice with 150 ml of benzene. The combined benzene and xylene fractions are evaporated and give 2.4 g of residue which is chromatographed on 160 g of aluminum oxide. With hexane and hexane ether (19: l) (13 fractions of 160 ml) pure 3-
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hydro-cyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-on eluiert. Eindampfen der gemäss DUnnschichtchromatographie reinen Fraktionen 3-11 liefert gelbe Kristalle. Dieses Produkt zeigt eine Drehung von [oc]^ = -145,3° (c = 1 in Chloroform). Umkristallisation aus Pentan liefert 3-Äethyl-6aß-methyl-2,3,5,6, 6a,8-hexahydro-cyclopenta[f][ljbenzopyran-7(lH)-on als beige Kristalle, Schmelzpunkt 97-1000, [es]^5 = -l45,7° (c = 1 in Chloroform).hydro-cyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -one eluted. Evaporation of the fractions 3-11, which are pure according to thin layer chromatography, gives yellow crystals. This product shows a rotation of [oc] ^ = -145.3 ° (c = 1 in chloroform). Recrystallization from pentane gives 3-ethyl-6ass-methyl-2,3,5,6,6, 6a, 8-hexahydro-cyclopenta [f] [ljbenzopyran-7 (lH) -one as beige crystals, melting point 97-100 0 , [ es] ^ 5 = -145.7 ° (c = 1 in chloroform).
Ein Gemisch von 8,6 g 2^Methyl-cyclopentan-l,3~dion, 157 ml Xylol und 78,5 ml Eisessig wird unter Stickstoff 2 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man gibt dann eine Lösung von 25 g rohem 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-(4,4-äthylendioxypentyl)-2-tetrahydropyranol in 7β,5 ml Xylol im Verlauf von 15 Minuten zu und erhitzt noch 15 Minuten zum Rückfluss. Das Gemisch wird dann mit Aether extrahiert, die Extrakte werden mit Natriumhydrogenkarbonatlösung . und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 50° eingedampft. Man erhält ein rohes Gemisch von 3-(4>4-Äethylendioxypentyl)-6aß-methyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta[f]{l]benzopyran-7-(IH)-on, 4-(3-Hydroxy-7-oxooctyl)-7ap-methyl-2,3,5/6,7,7ahexahydroinden-l,6(lH)-dion und 3-(4-Oxopentyl)-6aß-methyl-A mixture of 8.6 g of 2 ^ methyl-cyclopentane-1,3-dione, 157 ml of xylene and 78.5 ml of glacial acetic acid is refluxed under nitrogen for 2 minutes. A solution of 25 g of crude 2- (2-diethylaminoethyl) -6- (4,4-ethylenedioxypentyl) -2-tetrahydropyranol in 7.5 ml of xylene is then added over the course of 15 minutes and the mixture is refluxed for a further 15 minutes. The mixture is then extracted with ether and the extracts are washed with sodium hydrogen carbonate solution. and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo at 50 °. A crude mixture of 3- (4 > 4-ethylenedioxypentyl) -6ass-methyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta [f] {l] benzopyran-7- (IH) -one, 4 is obtained - (3-Hydroxy-7-oxooctyl) -7ap-methyl-2,3,5 / 6,7,7ahexahydroinden-1,6 (1H) -dione and 3- (4-oxopentyl) -6ass-methyl-
Das Gemisch wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd ge-The mixture is obtained by chromatography on aluminum oxide
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trennt, iSlution mit Hexan liefert 3-(4,4-Aethylendioxypentyl)-. 6aß-methyl-2,3,5,6,6a,8-hexal3ydrocyclopenta[f J [ijbenzopyran-7(lH)-on, Elution !alt Hexan-Aether (9:1) liefert 3-(4-Oxopentyl)-6aß-methy1-2,3*5^6,6a,8-hexahydrocyGlopenta[f][I]-benzopyran-7(lH)-on und Eintion mit Chloroform liefert 4-(3~ Hydroxy-7-oxooctyl) -Taß-iaethyl-SiJ, 5,6,7,7a-hexahydroinden-l, 5-(lH)-dion, ein OeI.separates, iSlution with hexane gives 3- (4,4-ethylenedioxypentyl) -. 6ass-methyl-2,3,5,6,6a, 8-hexal3ydrocyclopenta [f J [ijbenzopyran-7 (1H) -one, Elution! Alt hexane ether (9: 1) gives 3- (4-oxopentyl) -6ass-methy1-2.3 * 5 ^ 6,6a, 8-hexahydrocyGlopenta [f] [I] -benzopyran-7 (lH) -on and treatment with chloroform gives 4- (3 ~ Hydroxy-7-oxooctyl) -Tass-iaethyl-SiJ, 5,6,7,7a-hexahydroinden-l, 5- (1H) -dione, an OeI.
Ein Gemisch von 2,86 g reinem 3-(4*4-Aethylendioxypentyl)· 6aß-methyl-2,3,5>6,6a,8-hexahydrocy.clopenta[f3 [l jbenzopyran-7-(IH)-on, 56 ml Aceton Und 5,6 ml IN Schwefelsäure wird 18 Stunden bei"Raumtemperatur-stehen gelassen» Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet dwrch Extraktion mit Aether, Waschen der vereinigten Extrakte iait Matriumhydrogerikarbonatlösung und Wasser, trocknen über Matriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Piltr at s bei 50° Im Vakuum. i)as so erhaltene rohe Gemisch wird an 52 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Hexan-Aether (1ϊ) und Aether"allein liefert reines 3-(4-0xopehtyl)-6aß-methyl-2,3,5,6,6aa8-hexahydrocyclopenta[fJ [1 ]benzopyran-7(IH)-on ^rom Schraelspünkt 74-85°, (ein Fleck im Dünnschichtchromatogramm), Elution mit Methanol liefert 4-(3-Hydroxy-7-oxooctyl5-7aßrniefciiyl-2,3,5,6,7J,7a-hexahydroinden-l,5(lH)-dion als OeI (ein Pleöfc-Im Dünnschichtehromatogramm).A mixture of 2.86 g of pure 3- (4 * 4-ethylenedioxypentyl). 6ass-methyl-2,3,5> 6,6a, 8-hexahydrocy.clopenta [f3 [l benzopyran-7- (IH) -one , 56 ml acetone and 5.6 ml IN sulfuric acid is left to stand for 18 hours at "room temperature" The reaction mixture is worked up by extraction with ether, washing the combined extracts with sodium hydrogen carbonate solution and water, drying over sodium sulfate, filtering and evaporating the piltrate at 50 ° in vacuo. i) The crude mixture obtained in this way is chromatographed on 52 g of silica gel. Elution with hexane-ether (1ϊ) and ether "alone gives pure 3- (4-0xopethyl) -6ass-methyl-2,3, 5,6,6a a 8-hexahydrocyclopenta [fJ [1] benzopyran-7 (IH) -on ^ rom Schraelspünkt 74-85 °, (one spot in the thin layer chromatogram), elution with methanol gives 4- (3-hydroxy-7- oxooctyl5-7ass r niefciiyl-2,3,5,6,7 J , 7a-hexahydroinden-1,5 (1H) -dione as OeI (a Pleöfc-im thin-layer chromatogram).
Ein Gemisch von 1,7 & ^-(3-Hydroxy-7-oxoDCtyl)-7a-ß'~inethyl-2,3,5i6,7>7a-hexahydroinden~l,5(lH)-dion, 50 ml Benzol und 170 mg p-Toiuölsuifonsäure wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt.A mixture of 1,7 & ^ - (3-Hydroxy-7-oxoDCtyl) -7a-β '~ ynethyl-2,3,5i6,7> 7a-hexahydroindene ~ 1,5 (1H) -dione, 50 ml benzene and 170 mg of p-tolosulfonic acid is refluxed for 2 hours.
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Man arbeitet durch Extraktion mit Aether, Waschen des Aetherextrakts mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren, und Eindampfen des Filtrats bei 50° im-Vakuum auf. Das so erhaltene Rohprodukt wird an 46,5 S Aluminiumoxidochromatographiert., Elution mit Hexan-Benzol (9:1), (4:1), (1:1) und (J.:2) liefert reines 3-(4-0xopentyl)-6aß-methyl-2,3*5i6r6a,8-hexahydrocyclopenta[f][I]-benzopyran-7(IH)-on (ein Fleck im Dünnschichtehromatogramm).One works by extraction with ether, washing of the ether extract with sodium hydrogen carbonate solution and water, drying over sodium sulfate, filtering, and evaporating the filtrate at 50 ° in a vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on aluminum oxide 46.5 S, elution with hexane-benzene (9: 1), (4: 1), (1: 1) and (J.:2) give pure 3- (4-0xopentyl) -6ass-methyl-2,3 * 5i6r6a, 8-hexahydrocyclopenta [f] [I] -benzopyran-7 (IH) -one (a spot in the thin-layer chromatogram).
Eine Lösung von 1,36 g 3-(4-Oxopentyl)-6aß-methyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-on in 60 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 15 Minuten bei 0° zu einem Gemisch von 262 mg Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0° gerührt und dann durch vorsichtigen Zusatz von Wasser, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum bei 380 aufgearbeitet. Man erhält rohes 3-(^-Hydroxypentyl)-6aß-methyl-2,3j5i6,6a,8-hexahydrocyclopentaff][l]benzopyran-7(lH)-ol (ein Fleck im Dünnsehichtchromatogrammm). A solution of 1.36 g of 3- (4-oxopentyl) -6ass-methyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -one in 60 ml of tetrahydrofuran is added within 15 minutes at 0 ° to a mixture of 262 mg of lithium aluminum hydride in 40 ml of tetrahydrofuran with stirring and under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred for another 30 minutes at 0 ° and then by careful addition of water, filtration and evaporation of the filtrate worked-up in a vacuum at 38 0th Crude 3 - (^ - hydroxypentyl) -6ass-methyl-2,3j5i6,6a, 8-hexahydrocyclopentaff] [1] benzopyran-7 (1H) -ol (one spot in the thin-layer chromatogram) is obtained.
Eine Lösung von 1,52 g rohem 3-(4-Hydroxypentyl)-6aß-A solution of 1.52 g of crude 3- (4-hydroxypentyl) -6ass-
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methyl-2,3,5i6,6a,8-hexahydroeyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-ol in. 15 ml Pyrldin wird bei Zimmertemperatur mit 7,5 ml Acetanhydrid behandelt. Man lässt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen und versetzt dann das Reaktionsgemisch mit 23 ml Methanol bei 0°. Nach weiteren 30 Minuten wird mit Benzol extrahiert, die benzolischen Extrakte werden mit Wasser, IN Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser gewaschen, und eingedampft. Der Rückstand wird an 53,4 g Aluminium oxid chromatographiert. Elut±on-mit Hexan und Hexan-Aether (9*1') liefert reines 7ß-Acetoxy-3-(4-acetoxypentyl)-6aß-methyl-2,3>5i6*6a,8-hexahydro-lH-cyclopenta[f][ljbenzopyran (ein Fleck im Dünnschichtchromatogramm).methyl-2,3,5i6,6a, 8-hexahydroeyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -ol in. 15 ml pyrldine is at room temperature with 7.5 ml Treated acetic anhydride. It is left at room temperature for 20 hours stand and then add 23 ml of methanol to the reaction mixture at 0 °. After a further 30 minutes, it is extracted with benzene, the benzene extracts are washed with water, IN hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, and evaporated. The residue is on 53.4 g of aluminum oxide chromatographed. Elut ± on-with hexane and hexane-ether (9 * 1 ') gives pure 7ß-acetoxy-3- (4-acetoxypentyl) -6ass-methyl-2,3> 56 * 6a, 8-hexahydro-1H-cyclopenta [f] [ljbenzopyran (a spot in the thin layer chromatogram).
Ein Gemisch von 5 g !!,ll
diol, 100 ml Aceton und 25 ml IN Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur
6 Stunden gerührt. Man arbeitet durch Extraktion mit Aether, Waschen der ätherischen Extrakte mit Natriumhydrogenkarbonatlösung
und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats bei 500 auf und erhält rohes 11-Oxo-l-dodecen-3,7-diol,das
in dieser Form im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.A mixture of 5 g !!, ll
diol, 100 ml acetone and 25 ml IN sulfuric acid is stirred at room temperature for 6 hours. One works by extraction with ether, washing the ethereal extracts with sodium hydrogen carbonate solution and water, drying over sodium sulfate, filtering and evaporating the filtrate at 50 0 and gets crude 11-oxo-1-dodecen-3,7-diol, which in this form is used in the next reaction step.
Eine Losung von 3,3 g rohem ll-0xo-l-dodecen-3,7-rdiol in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird unter kräftigem Rühren beiA solution of 3.3 g of crude ll-0xo-l-dodecene-3,7-rdiol in 100 ml of 1,2-dichloroethane is added with vigorous stirring
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Raumtemperatur mit 20 g Mangandioxid behandelt. Man rührt eine Stunde, filtriert und wäscht mit 1,2-Dichloräthan. Eindampfen der vereinigten, organischen Filtrate liefert rohes 7-Hydroxy-l-dodecen-3»H-dion.Treated room temperature with 20 g of manganese dioxide. The mixture is stirred for one hour, filtered and washed with 1,2-dichloroethane. Evaporation the combined, organic filtrates give crude 7-hydroxy-1-dodecene-3 »H-dione.
Ein Gemisch von 2,6 g rohem 7-Hydroxy-l-dodecen-3,lldion, 1,6 g^-Methylcyclopentan-ljJ-dion, 35 ml Toluol, 3,5 ml Pyridin und 60 mg Hydrochinon wird unter Rühren 2 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Extraktion mit Aether, Waschen der vereinigten ätherischen Extrakte mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats bei 50° im Vakuum erhält man ein Rohprodukt,das an 90 g Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Man sammelt 90ral-Fraktionen. Die Fraktionen 1-4 werden mit Hexan-Benzol (4:1), die Fraktionen 5- 8 mit Hexan-Benzol (2:1) und die Fraktionen 9-12 mit Hexan-Benzol (1:1) eluiert. Die Fraktionen 3:1 liefern 3-(4-0xopentyl)-6aß-methyl-2,3>5*6,6a, 8-hexahydrocyclopenta[f][1]-7(IH)-on.A mixture of 2.6 g of crude 7-hydroxy-1-dodecene-3, lldione, 1.6 g of ^ -methylcyclopentane-ljJ-dione, 35 ml of toluene, 3.5 ml Pyridine and 60 mg hydroquinone are refluxed for 2 1/2 hours with stirring. After extraction with ether, washing the combined essential extracts with sodium hydrogen carbonate solution and water, drying over sodium sulfate, filtering and evaporation of the filtrate at 50 ° in vacuo gives a Crude product which is chromatographed on 90 g of aluminum oxide. You collect 90ral fractions. The fractions 1-4 are with Hexane-benzene (4: 1), fractions 5-8 with hexane-benzene (2: 1) and fractions 9-12 with hexane-benzene (1: 1) eluted. the Fractions 3: 1 provide 3- (4-0xopentyl) -6ass-methyl-2,3> 5 * 6,6a, 8-hexahydrocyclopenta [f] [1] -7 (IH) -one.
Zu einer frisch hergestellten Lösung von 0,2 g Me thyI-lithium in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 20° innerhalb 20 Minuten unter Rühren unter Stickstoff eine Lösung von 1 g 3-Aethyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydro-6aß-methylcyelopenta[f][ 1 !benzopyrane (IH)-on in 20 ml Tetrahydropyran. Das ReaktionsgemischTo a freshly prepared solution of 0.2 g of methylene lithium a solution of 1 g in 50 ml of tetrahydrofuran is added at 20 ° over the course of 20 minutes with stirring under nitrogen 3-ethyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydro-6ass-methylcyelopenta [f] [1-benzopyrans (IH) -one in 20 ml of tetrahydropyran. The reaction mixture
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ffff
wird eine Stunde bei 50° gerührt, und darauf in ein Gemisch von 50 g Eis und 5 g Ammoniumchlorid gegeossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Aether extrahiert und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 3-Aethyl-7ocJ6aß-dimethyl-2,3,5J6J 6a,8-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-ol,das durch ; präparative DünnschichtChromatographie auf Silicagelplatten weiter.gereinigt wird«is stirred for one hour at 50 °, and then poured into a mixture of 50 g of ice and 5 g of ammonium chloride. The mixture obtained is extracted with ether and worked up as described above. To give 3-ethyl-7oC J 6aß-dimethyl-2,3,5 J 6 J 6a, 8-hexahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -ol obtained by; preparative thin-layer chromatography on silica gel plates is further purified «
Beispiel 69 i Example 69 i
..·■■-■ . ι-.. · ■■ - ■. ι-
Ε ine Lösung von 1,5 g 6a,9a-trans-3-Aethyl-2,j!>j5.»6.,6a,8,Ε a solution of 1.5 g 6a, 9a-trans-3-ethyl-2, j!> J5. »6., 6a, 8,
9,9a-oetahydro-6aß-methylcyclopenta[f}[l]benzopyran-7(lH)-öl in ; 15 ml Dimethylformamid wird innerhalb 30 Minuten bei 25° unter Rühren zu einem Gemisch von 0,3 S Chromsäure, JO ml Dimethyl- ; .formamid und 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Man rührt weitere J5-Stunden, extrahiert mit Benzol und arbeitet die benzolische Lösung auf. Man erhält 6a,9a-trans-'5'-Aethyl-2,3i5j6j6a,8,9*9a-octahydro-6aß-methycyclopenta[f3[ijbenzopyran~7(lH)-on als OeI. Fach Reinigung an einer Aluminiumoxidsäule wird das Keton in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb 25 Minuten zu einer aus 0,11 g Lithiumdraht und Acetylen in 50 ml flüssigen Ammoniak hergestellten Lösung von Lithiumacetylid bei -35° unter Rühren gegeben. Man rührt noch 15 Stunden bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Nach Zusatz von 3 g trockenem Ammoniumchlorid und 50 ml Aether lässt man das Ammoniak verdampfen. Die ätherische Phase wird9,9a-oetahydro-6ass-methylcyclopenta [f} [l] benzopyran-7 (lH) -oil in; 15 ml of dimethylformamide is added within 30 minutes at 25 ° with stirring to a mixture of 0.3 S chromic acid, JO ml of dimethyl ; .formamide and 1 drop of concentrated sulfuric acid added. The mixture is stirred for a further J5 hours, extracted with benzene and the benzene solution is worked up. 6a, 9a-trans-'5'-ethyl-2,3,5j6j6a, 8,9 * 9a-octahydro-6ass-methycyclopenta [f3 [ijbenzopyran-7 (1H) -one as an oil. Subject cleaning on an aluminum oxide column, the ketone is dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran and added within 25 minutes to a solution of lithium acetylide prepared from 0.11 g of lithium wire and acetylene in 50 ml of liquid ammonia at -35 ° with stirring. The mixture is stirred for a further 15 hours at the reflux temperature of the reaction mixture. After adding 3 g of dry ammonium chloride and 50 ml of ether, the ammonia is allowed to evaporate. The ethereal phase will
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mit Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei.6a,9a-trans-7a-Aethinyl~3-äthyl-2,3j5i6j6a,8,9,9aoctahydro-6aß-methylcyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-ol als OeI erhalten wird. Die Reinigung erfolgt durch Dickschichtchromatographie auf Silicagelplatten.Washed with water, filtered and evaporated in vacuo, whereby.6a, 9a-trans-7a-ethynyl-3-ethyl-2,3j5i6j6a, 8,9,9aoctahydro-6ass-methylcyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH )-oil as OeI is obtained. The purification is carried out by thick layer chromatography on silica gel plates.
Eine Lösung von 1,31 g 7ß-Acetoxy-3-(4-acetoxypentyl)-6aß-methyl-2,3i5i6>6a,8-hexahydro-lH-cyclopenta[f][l]benzopyran in 50 ml Toluol wird mit 2β2 mg 5%-lgem Palladiumkohlekatalysator unter Normalbedingungen hydriert. Nach 5 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme (88 ml) beendet. Man extrahiert mit Aether und arbeitet die ätherische Lösung auf. Man erhält rohes 6a,9a-trans-7ß-Acetoxy-j5-(^-acetoxypentyl)-6aßmethyl-2,3,5,6,6a,8,9i9a-octahydro-lH-cyclopenta[f][l]benzopyran als OeI.A solution of 1.31 g of 7β-acetoxy-3- (4-acetoxypentyl) -6ass-methyl-2,3i5i6> 6a, 8-hexahydro-1H-cyclopenta [f] [l] benzopyran in 50 ml of toluene is treated with 2β2 mg 5% -lgem palladium-carbon catalyst hydrogenated under normal conditions. After 5 hours, the uptake of hydrogen (88 ml) has ended. Extract with ether and work up the ethereal solution. Crude 6a, 9a-trans-7ß-acetoxy-j5 - (^ - acetoxypentyl) -6assmethyl-2,3,5,6,6a, 8,9i9a-octahydro-1H-cyclopenta [f] [l] benzopyran is obtained as OeI.
Eine Lösung von 6,7 g ll,ll-Aethylendioxy-7-hydroxy-ldodecen-3-on in 25 ml Toluol wird mit einem Gemisch von 3*5 S 2-Methyl-l,3-cyclopentandion, 2,7 ml Pyridin und l40 mg Hydrochinon 8 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders zum Rückfluss erhitzt.A solution of 6.7 g of ll, ll-ethylenedioxy-7-hydroxy-ldodecen-3-one in 25 ml of toluene is mixed with a mixture of 3 * 5 S 2-methyl-1,3-cyclopentanedione, 2.7 ml of pyridine and 140 mg of hydroquinone Heated to reflux for 8 hours using a Dean-Stark trap.
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Darauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt, nicht umgesetztes 2-Methyl-l,3-cyclopentandion abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt (8,15g) wird an 82g Aluminiumoxyd (neutral Aktivität III) chromatographiert. Man eluiert mit Hexan, das 10$ Aether enthält. Die Fraktionen 2 - 10 enthalten das Reaktionsprodukt, das einmal aus Isopropyläther-Hexan umkristallisiert wird und fast farblose Kristalle von 3-[4,4-(Aethylendioxy} pentyl]-2,3j5j6,6a,8-hexahydro-6aß-rnethylcyclopenta{f 3[l]benzopyran-7(lH)-on liefert. Eine Probe wird aus Hexan-Aether umkristallisiert und schmilzt bei 69-72°.The reaction mixture is then cooled, unreacted 2-Methyl-1,3-cyclopentanedione is filtered off, and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product thus obtained (8.15g) is added to 82g aluminum oxide (neutral activity III) chromatographed. One elutes with hexane, the 10 $ ether contains. Fractions 2-10 contain the reaction product which has been recrystallized once from isopropyl ether-hexane becomes and almost colorless crystals of 3- [4,4- (ethylenedioxy) pentyl] -2,3j5j6,6a, 8-hexahydro-6ass-methylcyclopenta {f 3 [l] benzopyran-7 (lH) -one supplies. A sample is recrystallized from hexane-ether and melts at 69-72 °.
Eine Lösung von 3,7 g 3-[4,4-(Aethylendioxy)pentyl3-2, 3,5,6,6a,8-hexaJiydro-6aß-methylcyclopenta[f][I]benzopyran-7(1H)-on in 75 ml Tetrahydrofuran wird während 15 Minuten zu 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml Tetrahydrofuran bei 0° gegeben.A solution of 3.7 g of 3- [4,4- (ethylenedioxy) pentyl3-2, 3,5,6,6a, 8-hexaJiydro-6ass-methylcyclopenta [f] [I] benzopyran-7 (1H) -one in 75 ml of tetrahydrofuran becomes 0.38 g over 15 minutes Given lithium aluminum hydride in 90 ml of tetrahydrofuran at 0 °.
Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0°' gerührt und dann mit etwas Wasser versetzt. Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum gibt eine gelbe Flüssigkeit die beim Stehen kristallisiert. Das 3-i4,4-(Aethylendioxy)pentyl]-2,3,5»6,6a,8-hexahydro-6aß-methylcyclopenta[f]fl]benzopyran-7(lH)-ol schmilzt nach mehrfachem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol und Aether-Hexan bei 91-93°.The reaction mixture is stirred for one hour at 0 ° and then added a little water. Concentration of the reaction mixture in vacuo gives a yellow liquid which on standing crystallized. 3-14,4- (ethylenedioxy) pentyl] -2,3,5 »6,6a, 8-hexahydro-6ass-methylcyclopenta [f] fl] benzopyran-7 (lH) -ol after repeated recrystallization from dilute methanol and melts Ether-hexane at 91-93 °.
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■ ■ Beispiel 73Example 73
Eine Lösung von IO g J5- [4,4-(Aethylendioxy)pentyl]-2,3,5, 6,6a,8-hexahydro-6aß-methylcyclopenta[f][1]benzopyran-7(IH)-öl in 250 ml Toluol wird in Gegenwart von 1,7 g 5Jo-igem Palladiumkohlekatalysator hydriert. Während etwa 9 Stunden werden 710 ml Wasserstoff aufgenommen.A solution of 10 g of I5- [4,4- (ethylenedioxy) pentyl] -2,3,5, 6,6a, 8-hexahydro-6ass-methylcyclopenta [f] [1] benzopyran-7 (IH) oil in 250 ml of toluene in the presence of 1.7 g of 5% palladium-carbon catalyst hydrogenated. 710 ml of hydrogen are taken up over a period of about 9 hours.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird an 100 g neutralem Aluminiumoxid ( Aktivität III) unter Elution mit Hexan-Aether (l:2)gere±iLgt und liefert 6a,9a-trans-3- [4,4- (Aethylendioxy)-pentyl]-2,3j5>6,6a,8,9,9a-octahydro-6aß-methylcyclopenta[f][I]-benzopyran-7(IH)-öl. The catalyst is filtered off and the solvent is removed in vacuo. The crude product becomes neutral on 100 g Aluminum oxide (activity III) eluting with hexane-ether (l: 2) re ± iLgt and provides 6a, 9a-trans-3- [4,4- (ethylenedioxy) pentyl] -2,3j5> 6,6a, 8,9,9a-octahydro-6ass-methylcyclopenta [ f] [I] benzopyran-7 (IH) oil.
Beispiel 72I-Example 7 2 I-
Eine Lösung von 5 S 6-[4-(-t-Butoxy)pentyl]-tetrahydropyran-2-ol in 50 ml Tetrahydrofuran wird während J>0 Minuten bei 5° zu einer aus 2 g Magnesium und 4 g Vinylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran hergestellten Vinyl-Magnesiumchloridlösung gegeben. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, behandelt das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid-Eis und extrahiert· dreimal mit je 100 ml Chloroform. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefern rohes 3,7-Dihydroxy-ll-(t-butoxy)-dodecen(l).A solution of 5 S 6- [4 - (- t-butoxy) pentyl] -tetrahydropyran-2-ol in 50 ml of tetrahydrofuran becomes one of 2 g of magnesium and 4 g of vinyl chloride in 50 ml for J> 0 minutes at 5 ° Tetrahydrofuran prepared vinyl magnesium chloride solution given. The mixture is stirred overnight at room temperature, the reaction mixture is treated with ammonium chloride-ice and extracted three times with 100 ml of chloroform each time. The organic phases are washed with water, dried and evaporated and yield crude 3,7-dihydroxy-II- (t-butoxy) -dodecene (I).
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Das Rohprodukt (5*8 g) wird in 200 ml Benzol gelöst, und mit 58 g Mangandioxyd 2 Stunden bei .25° gerührt. Filtration und Eindampfen des Filtrats bei j5Q° im Vakuum liefert rohes 7-Hydroxy-11-(t-butoxy)-dodecen-l-on-^·The crude product (5 * 8 g) is dissolved in 200 ml of benzene, and stirred with 58 g of manganese dioxide for 2 hours at .25 °. Filtration and evaporating the filtrate at 150 ° in vacuo gives crude 7-Hydroxy-11- (t-butoxy) -dodecen-l-one- ^ ·
Ein Gemisch von 1,3 g rohem 6ä,9a-trans-7ß-Acetoxy-3- ^-aeetoxypentyl^-öaß-methyl^, jSiSiöjoajS^^a-octahydro-lH-cyclopentaff ] [iJbenzopyran, 30 ml Aceton und I5 ml IN Schwefelsäure wird eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Aether extrahiert, die ätherischen Lösungen werden'aufgearbeitet. Das so erhaltene Rohprodukt wird an 67*5 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei 68 ml-Fraktionen gesammelt werden. Die Fraktionen 1-3 werden mit Hexan-Aether (9:1)* die Fraktionen 4 - 6 mit Hexan-Aether (4:1), die Fraktionen 7 - 9 mit Hexan-Aether (2:1) und die Fraktionen 10 - 12 mit Hexan-Aether (l:l) eluiert. Die Fraktionen 4 —: 10 enthalten 1,02 g 6a,9a-trans-j5-(4-Acetoxypentyl)-7ßacetoxy-6aß-methylperhydrocyclopenta[f][1]benzopyran-4a-ol. A mixture of 1.3 g of crude 6ä, 9a-trans-7ß-acetoxy-3- ^ -aeetoxypentyl ^ -öaß-methyl ^, jSiSiöjoajS ^^ a-octahydro-lH-cyclopentaff ] [iJbenzopyran, 30 ml acetone and 15 ml IN sulfuric acid is left to stand for one hour at room temperature. The reaction mixture is extracted with ether, the ethereal solutions are worked up. The crude product thus obtained is chromatographed on 67 * 5 g of aluminum oxide, whereby 68 ml fractions are collected. The fractions 1-3 will be with hexane-ether (9: 1) * the fractions 4 - 6 with hexane-ether (4: 1), the fractions 7 - 9 with hexane-ether (2: 1) and the Fractions 10-12 eluted with hexane-ether (l: l). Fractions 4-: 10 contain 1.02 g of 6a, 9a-trans-j5- (4-acetoxypentyl) -7ßacetoxy-6ass-methylperhydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-4a-ol.
Eine Lösung von 9*04 g 6a,9a-trans-3-f4,4-(Aethylendioxy)-pentyl]-2,3,5,6,6a,8,9,9a-octahydro-6aß-methylcyclopenta[f][I]-benzopyran-7(lH)-ol in l80 ml Aceton wird mit 90 ml IN Schwefelsäure versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 4 Stunden. A solution of 9 * 04 g of 6a, 9a-trans-3-f4,4- (ethylenedioxy) pentyl] -2,3,5,6,6a, 8,9,9a-octahydro-6ass-methylcyclopenta [f] [I] -benzopyran-7 (1H) -ol 90 ml of 1N sulfuric acid are added to 180 ml of acetone. The reaction mixture is left for 4 hours.
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...... BAD ORIGINAL...... BATHROOM ORIGINAL
SOSO
bei Zimmertemperatur stehen, neutralisiert mit Natriumhydrogenkarbonatlosung., verdünnt mit etwa l80 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 200 ml Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefert eine schwach rosa gefärbte viskose Flüssigkeit.stand at room temperature, neutralized with sodium hydrogen carbonate solution., diluted with about 180 ml of water and extracted three times with 200 ml of chloroform each time. The extract comes with Washed with water, dried and evaporated to give a pale pink colored viscous liquid.
Dieses Rohprodukt wird an 240 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert. Man eluiert mit Hexan-Aether (1:2 und 1:9) und anschliessend mit Chloroform-Aether (l:l). Einige der Fraktionen enthalten 6a,9a-trans-j5- [4,4-(äthylendioxy)pentylj-öaß-methylperhydrocyclopentaff][l]-benzopyran-4a,7ß-diol. This crude product is chromatographed on 240 g of neutral aluminum oxide (activity III). It is eluted with hexane ether (1: 2 and 1: 9) and then with chloroform-ether (l: l). Some of the fractions contain 6a, 9a-trans-j5- [4,4- (ethylenedioxy) pentylj-öass-methylperhydrocyclopentaff] [l] -benzopyran-4a, 7ß-diol.
4,6 g rohes 7-Hydroxy-ll-(t-butoxy)-dodecen-l-on-j5 werden in 46 ml Toluol gelöst und darauf mit 3 S 2-Methylcyclopentan-l,j5-dion, 4,6 ml Pyridin und 100 mg Hydrochinon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Verwendung eines Dean-Stark Wasserabscheiders 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung und chromatographische Reinigung gemäss Beispiel 1 liefern 3-[4-(t-Butoxy)-pentyl]~6aß-methyl-2,3*5>6,6a,8-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-on. 4.6 g of crude 7-hydroxy-II- (t-butoxy) -dodecen-l-one-j5 are dissolved in 46 ml of toluene and then with 3 S 2-methylcyclopentane-l, j5-dione, 4.6 ml of pyridine and 100 mg of hydroquinone were added. The reaction mixture is made using a Dean-Stark water separator heated to reflux for 8 hours. Work-up and chromatographic purification according to Example 1 yield 3- [4- (t-butoxy) pentyl] ~ 6ass-methyl-2,3 * 5> 6,6a, 8-hexahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -one.
Zur Entfernung der t-Butyläther-Schutzgruppe wird eine Pro . von Ig des vorstehend erhaltenen Produktes 5 Stunden unter Stickstoff in 50 ml Tetrahydrofuran die 10 ml IN SalzsäureTo remove the t-butyl ether protecting group, a Pro. of Ig of the product obtained above for 5 hours under nitrogen in 50 ml of tetrahydrofuran the 10 ml of IN hydrochloric acid
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SiSi
enthalten* zum Rückfluss erhitzt. Man arbeitet durch Extraktion mit Aether, Waschen- mit Wasser und Eindampfen zum Trocknen bei 60° auf und erhält 3-(4-Hydroxypentyl)-6aß-methyl-2,5,5,included * heated to reflux. You work by extraction with ether, washing with water and evaporation to dry at 60 ° and receives 3- (4-hydroxypentyl) -6ass-methyl-2,5,5,
[l]benzopyran-7(lH)-on.[l] benzopyran-7 (lH) -one.
Eine Probe von 0,5 ß des so erhaltenen Produktes wird in 10 ml Aether gelöst und eine Stund bei 0° mit einer Lösung von 0,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Aether gerührte Nach Zusatz von 10 Tropfen Wasser wird das Reaktionsgemisch filtriert, und das Piltrat eingedampft. Man erhält 3-(4-Hydroxypentyl)-6aß-methyl-2,3,5,oiöaiS-hexahydrocyclopentaff][l]benzopyran-7(1H)-Ol. A sample of 0.5 ß of the product thus obtained is dissolved in 10 ml of ether and one hour at 0 ° with a solution After stirred by 0.1 g of lithium aluminum hydride in 10 ml of ether 10 drops of water are added, the reaction mixture is filtered and the piltrate is evaporated. 3- (4-Hydroxypentyl) -6ass-methyl-2,3,5, oilaiS-hexahydrocyclopentaff] [1] benzopyran-7 (1H) -Ol is obtained.
' Beispiel 78 ' Example 78
Ein Gemisch von Ig Chromsäure und 5>3 ml βΝ Schwefelsäure wird bei 20° unter Eiskühlung innerhalb von 5 Minuten zu einer Lösung von Ig 6a,9a-trans-3-(4-Acetoxy-pentyl)-7ßacetoxy-oaß-methylperhydrocyclopentaff][llbenzopyran-^a-ol in 30 ml Aceton gegeben. Anschliessend wird das Reaktionsgeinisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Aether extrahiert, die Extrakte werden mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält'rohes 3a,7atrans-4- ^-Acetoxy-^-oxooctyl) -lß-acetoxy^aß-methyl-perhydroindan-5-on als OeI.A mixture of Ig chromic acid and 5> 3 ml βΝ sulfuric acid is at 20 ° with ice cooling within 5 minutes to a solution of Ig 6a, 9a-trans-3- (4-acetoxypentyl) -7ßacetoxy-oass-methylperhydrocyclopentaff] [llbenzopyran- ^ a-ol given in 30 ml of acetone. Then the reaction mixture is Stirred for 2 hours at room temperature. For work-up, extraction is carried out with ether, and the extracts are mixed with sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. One obtains crude 3a, 7atrans-4- ^ -Acetoxy - ^ - oxooctyl) -lß-acetoxy ^ aß-methyl-perhydroindan-5-one as OeI.
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940mg des vorstehend beschriebenen Rohproduktes werden mit 94 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man extrahiert mit Aether und arbeitet die ätherischen Extrakte auf. Das so erhaltene Rohprodukt (870 mg) wird durch Chromatographie an 87 g Silicagel gereinigt. Man sammelt 87 ml-Fraktionen. Die Fraktionen 1-3 werden mit Hexan-Aether (4:1), die Fraktionen 4-6 mit Hexan-Aether (2:1), die Fraktionen 7-9 mit Hexan-Aether (l:l>, * die Fraktionen 10 - 12 mit Hexan-Aether. (1:2) und die Fraktionen 13 - 15 mit Hexan-Aether (1:4) eluiert. Gemäss dünnsohichtchromatographischer Analyse enthalten die Fraktionen 9-13 nahezu reines 17ß-Acetoxy-10-(3-acetoxybutyl)-19-nor-desA-androst-9-en-5-on (583 mg nach Eindampfen).940mg of the crude product described above with 94 mg of p-toluenesulfonic acid in 20 ml of benzene for 3 hours Heated to reflux. Extract with ether and work up the essential extracts. The crude product thus obtained (870 mg) is purified by chromatography on 87 g of silica gel. 87 ml fractions are collected. Fractions 1-3 are with hexane-ether (4: 1), the fractions 4-6 with hexane-ether (2: 1), the fractions 7-9 with hexane-ether (1: 1>, * fractions 10-12 with hexane-ether. (1: 2) and fractions 13-15 eluted with hexane-ether (1: 4). According to thin layer chromatography Analysis contained fractions 9-13 almost pure 17β-acetoxy-10- (3-acetoxybutyl) -19-nor-desA-androst-9-en-5-one (583 mg after evaporation).
-Beispiel 79 - Example 79
Eine Lösung von 535 mg 17ß-Acetoxy-10-(3-aeetoxybutyl)-19-nor-desA~androst-9-en-5-on, 30 ml absolutem Aethanol und 0,15 ml Triäthylamin wird mit 55 mg 5^-igem Palladiumkohlekatalysator unter Normalbedingungen hydriert. Nach etwa 5 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme (3I ml) beendet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert 535 mg 17ß-Acetoxy-10-(3-acetoxy~ butyl)-19-nor-desÄ-androstan-5-on als OeI.A solution of 535 mg of 17ß-acetoxy-10- (3-aeetoxybutyl) -19-nor-desA ~ androst-9-en-5-one, 30 ml of absolute ethanol and 0.15 ml of triethylamine is combined with 55 mg of 5 ^ -igem palladium-carbon catalyst hydrogenated under normal conditions. After about 5 hours, the uptake of hydrogen (3I ml) has ended. The work-up of the reaction mixture gives 535 mg of 17β-acetoxy-10- (3-acetoxy ~ butyl) -19-nor-desÄ-androstan-5-one as an oil.
Ein Gemisch von 535 mg rohem 17ß-Acetoxy-10-(3-acetoxybutyl)-19-nor-desA-androstan-5-on, 20 ml Aethanol und 2 ml 20$- ige Natriumhydroxidlösung wird 20 Stunden bei ZimmertemperaturA mixture of 535 mg of crude 17ß-acetoxy-10- (3-acetoxybutyl) -19-nor-desA-androstan-5-one, 20 ml of ethanol and 2 ml of 20% sodium hydroxide solution are used for 20 hours at room temperature
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SiSi
stehen gelassen. Aufarbeitung des Reaktiorag emisches liefert 373 mß rohes 17ß-Hydroxy-10-(3-hydroxybutyl)-19-nor-desA-androstan-5-on. ditched. Processing of the Reaktiorag emisches supplies 373 m crude 17β-hydroxy-10- (3-hydroxybutyl) -19-nor-desA-androstan-5-one.
Zu einer Lösung von 373 mg dieses Rohproduktes in 15 ml Aceton wird ein Gemisch von 634 mg Chromsäure in 3*2 ml β Ν Schwefelsäure im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren und Eiskühlung hinzugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch nach eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert 307 mg rohes 10-(3-Oxobutyl)-19-nor~desA-androstan-5,17-dion. Die dünnschiohtchromatographIsehe Analyse des Produktes zeigt zwei grössere Flecke und drei kleinere Flecke'. Die beiden grösseren, Flecke werden durch Chromatographie an 30 S Silicagel getrennt. Elution mit Benzol-Aether (2:l) liefert ein Nebenprodukt«, Elution mit Benzol-Aet.ter (1:1) liefert 10-(3-Oxobutyl)-19-nor-desA-androstan-5J17-dion. To a solution of 373 mg of this crude product in 15 ml of acetone, a mixture of 634 mg of chromic acid in 3 * 2 ml of β sulfuric acid is added over the course of 10 minutes while stirring and cooling with ice. The reaction mixture is then stirred at room temperature after a further hour. Working up the reaction mixture yields 307 mg of crude 10- (3-oxobutyl) -19-nor ~ desA-androstane-5,17-dione. Thin-layer chromatography analysis of the product shows two larger spots and three smaller spots . The two larger spots are separated by chromatography on 30 S silica gel. Elution with benzene-ether (2: l) provides a by-product, "Elution with benzene-Aet.ter (1: 1) yields 10- (3-oxobutyl) -19-nor-desA-androstan-5 J 17-dione.
Ein Gemisch von 96,7 mg 10-(3-Oxobutyl)-19-nor-desA-androstan-5,17-dion,"4 ml Toluol und 9,7 mg p-Toluolsulfonsäure wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt«. Aufarbeitung des Reaktionsgemisehes liefert rohes 19-nor-Androst—4-en-3ii7-dion* Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 8,5 S Silicage.l gereinigt. Elufcion mit Benzol-Aether (l;l) liefert 67,2 mgA mixture of 96.7 mg of 10- (3-oxobutyl) -19-nor-desA-androstane-5,17-dione, "4 ml of toluene and 9.7 mg of p-toluenesulfonic acid is refluxed for 3 hours «. Processing of the Reaction mixture provides crude 19-nor-androst-4-en-3ii7-dione * The crude product is chromatographed on 8.5 S Silicage.l cleaned. Elufcion with benzene ether (l; l) gives 67.2 mg
t-^-en^i^-dion, das nach Umkristallisation aust - ^ - en ^ i ^ -dione, which after recrystallization from
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Aether-Hexan bei 156,5-1580C schmilzt.Ether-hexane melts at 156.5 to 158 0 C.
Zu einer Lösung von 56,8 mg des vorstehend beschriebenen Produktes in 2,5 rnl Tetrahydrofuran v/erden I05 mg tri-tert.-Butoxy-Lithium-aluminiumhydrid bei 0° gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0° gerührt und dann aufgearbeitet. Man erhält razemisches 19-Nortestosteron als OeI, das. an 5jT E SiIicagel chrornatographiert wird. Elution mit Benzol-Aether (-1:1) und Benzol-Aether (1:2) und Umkristallisation aus Aether-Hexan liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 116,5-120°.To a solution of 56.8 mg of the above Of the product in 2.5 ml of tetrahydrofuran ground 105 mg of tri-tert-butoxy-lithium aluminum hydride given at 0 °. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° and then worked up. You get 19-nortestosterone racemic as OeI, the. at 5jT E SiIicagel is chromatographed. Elution with benzene-ether (-1: 1) and benzene-ether (1: 2) and recrystallization from ether-hexane provides a product with a melting point of 116.5-120 °.
31*05 g öa^a-trans-J-Aethyl-öaP-methylperhydrocyclopenta[f][l]benzopyran-4a,7-diol werden in 490 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei· 20° unter Rühren im Verlaufe von 20 Minuten eine Lösung von 32,4 g Chromtrioxyd in Ιβ2 ml 6n Schwefelsäure. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20° gerührt und darauf mit 100 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit 400 ml und zweimal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 450 zur Trockene verdampft und liefern 29,5 g 4-(3*-Ketopentyl)-7aß-methyl-j5aa-perhydroinden-l,5-dion als gelbes OeI. Dieses OeI wird in 295 ml Benzol gelöst' und die Lösung mit 2,95 g P-Toluolsulfpnsäüre versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden.31 * 05 g of öa ^ a-trans-J-ethyl-öaP-methylperhydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-4a, 7-diol are dissolved in 490 ml of acetone. A solution of 32.4 g of chromium trioxide in Ιβ2 ml of 6N sulfuric acid is added to this solution at 20 ° with stirring over the course of 20 minutes. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 20 ° and then treated with 100 ml of water. The reaction mixture is extracted once with 400 ml and twice with 300 ml of benzene each time. The benzene extracts are washed with water, dried over sodium sulfate is evaporated at 45 to dryness and 0 provide 29.5 g of 4- (3 * -Ketopentyl) -7aß-methyl-j5aa-perhydroindene-l, 5-dione as a yellow oil. This oil is dissolved in 295 ml of benzene, and 2.95 g of p-toluenesulfonic acid are added to the solution. The reaction mixture is 3 hours.
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esit
zum Rückfluss erhitzt, darauf gekühlt, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogen-Carbonatlösung und Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Benzol reextrahiert, die benaolischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 45° zum Trocknen eingedampft. Man erhält rohes des-A-Androst-9-en-5,17-diori als braunes OeI. Das Rohprodukt wird an 265 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) gereinigt. Die ersten drei Fraktionen werden mit Hexan-Benzol (4:1) eluiert und enthalten überwiegend desA-Androst-9-en -5il7-dion; die Fraktionen 4 - β werden mit Hexan-Benzol (1:1) und die Fraktionen 7 - 9.mit? Benzol eluiert. Diese Fraktionen, enthalten gereinigtes de-sA-Androst--9-en-5»17-dion. Die Fraktionen 4 werden bei 45° im Vakuum zur Trockene verdampft, der so erhaltene Rückstand wird in 5 ml Isopropyläther gelöst und die Lösung mit Hexan'bis zur Trübung versetzt. Nach Animpfen mit desA-Androst-9-en~5,17-dion fallen hellbeige Kristalle aus, die abfiltriert und mit der gleichen Menge Hexan-Isopropyläther (2:1) gewaschen werden. Man erhält so d,l-desA-Androst-9-en-'5i17-dion als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 100,5-102°. .heated to reflux, then cooled, washed with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. The aqueous phases are re-extracted with benzene, the Benaolian extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness at 45 °. Crude des-A-Androst-9-en-5,17-diori is obtained as a brown oil. The crude product is purified on 265 g of aluminum oxide (activity III). The first three fractions are eluted with hexane-benzene (4: 1) and contain predominantly desA-androst-9-en-5il7-dione; fractions 4 - β are treated with hexane-benzene (1: 1) and fractions 7 - 9 with? Benzene eluted. These fractions contain purified de-sA-androst - 9-en-5 »17-dione. Fractions 4 are evaporated to dryness at 45 ° in vacuo, the residue obtained in this way is dissolved in 5 ml of isopropyl ether and the solution is treated with hexane until it becomes cloudy. After inoculation with desA-Androst-9-en ~ 5,17-dione, light beige crystals precipitate, which are filtered off and washed with the same amount of hexane-isopropyl ether (2: 1). Is obtained as d, l-desA-androst-9-en-'5 i 17-dione as yellow crystals of melting point 100.5 to 102 °. .
: In Analogie zu dem im Bei'spiel I7 beschriebenen Verfahren erhält man ^- : In analogy to the procedure described in Example I7, one obtains ^ -
cyclopentaffJ[l]benzopyran-7(lH)-ol.cyclopentaffJ [1] benzopyran-7 (1H) -ol.
BADBATH
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In Analogie zu dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren erhält man 6ai9a-trans-3-methyl-6aß-äthyl-2,3,5,6,6a, 8,9i9a-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-ol und 6a, 9a-trans-3-äthyl-6aß,7a-dimethyl-2,3,5J6,6a,8,9,9a-octahydro cyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-ol.·In analogy to the process described in Example 23, 6a i 9a-trans-3-methyl-6ass-ethyl-2,3,5,6,6a, 8,9i9a-octahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7 ( lH) -ol and 6a, 9a-trans-3-ethyl-6ass, 7a-dimethyl-2,3,5 J 6,6a, 8,9,9a-octahydro cyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH )-oil.·
In Analogie zu dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren erhält man 6a,9a-trans-3-äthyl-7a-äthinyl-6aß-methylperhydrocyclopenta[f J [l]benzopyran-2l-aJ7-diol; 6a,9a-trans-6aß-Aethyl-3-methylperhydrocyclopenta[f][l]benzopyran-4a,7-diol und 6a,9a-trans-6aßi7cc-Dinie'thyl-3-äthylperhydrocyclopenta[f ] [ljbenzopyran-4a,7-diol. In analogy to the procedure described in Example 35 to obtain 6a, 9a-trans-3-ethyl-7a-ethynyl-6aß-methylperhydrocyclopenta [fJ [l] benzopyran-2 la J 7-diol; 6a, 9a-trans-6ass-ethyl-3-methylperhydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-4a, 7-diol and 6a, 9a-trans-6ass i 7cc-Diniethyl-3-ethylperhydrocyclopenta [f] [ljbenzopyran- 4a, 7-diol.
In Analogie zu dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren erhält man 3a,7a-trans-4-(3'-0xopentyl.)-7aß-äthylperhydroinden-l,5-dion/ das in l8-nor-13ß-Aethyl-desA-androst-9-βη-5,17-αΐοη übergeführt wird; 3a,7a-trans-4-(3t-0xobutyl)-6aß-methylperhydroinden-l,5-dion, das in 19-nor-desA-Androst-9-en-5,17-dion übergeführt wird; 3a,7a-trans-1l-(3l-0xohexyl)-7aß-methylperhydroinden-lJ5-dion, das in 19-rfor-lO-Aethyl-In analogy to the process described in Example 50, 3a, 7a-trans-4- (3'-oxopentyl.) - 7ass-ethylperhydroindene-1,5-dione / that in 18-nor-13β-ethyl-desA-androst is obtained -9-βη-5,17-αΐοη is converted; 3a, 7a-trans-4- (3 t -0xobutyl) -6aß-methylperhydroinden-l, 5-dione, which is in 19-nor-androst-desA-9-en-5,17-dione converted; 3a, 7a-trans- 1 l- (3 l -oxohexyl) -7ass-methylperhydroindene-l J 5-dione, which in 19-rfor-10-ethyl-
0 0 9 8 4 4 /1 7 7 9 bad original0 0 9 8 4 4/1 7 7 9 bad original
desA-androGt-9-en-5il7-dion übergeführt wird; 4a,8a-trans-5-(3'-Oxopentyl)-Saß-methylperhydronaphthalin-l,6-dion, das in desA-D-homo-9-en-5il7-dion übergeführt wird? '4a,8a-tFans-5-(3' -Oxopentyl) ^aß-äthylperhydronaphthalin-l, 6-dion., das in l8-nor-13ß-Aethyl-desA-D-homoandrost-9-en-5jl7-dion übergeführt wird; 3a,7a-trans-4-(3'-Oxobutyl)-7aß-äthylperhydroinden-1,5-di-on, das in l8-nor-19^nor-13ß-Aethyl-desA-androst-9-en-5,17-dion übergeführt wird und 3a,7a-trans-lß-Hydroxy-4-(3toxopentyl)-l>7aß-dimethylperhydroinden-5-on, das in 17ß-Hydroxy-17oc-methyl-desA-androst-9-en-5-on übergeführt wird.desA-androGt-9-en-5il7-dione is converted; 4a, 8a-trans-5- (3'-oxopentyl) -Sass-methylperhydronaphthalene-l, 6-dione, which is converted into desA-D-homo-9-en-5 i l7-dione? '4a, 8a-tFans-5- (3' -oxopentyl) ^ aß-ethylperhydronaphthalene-1,6-dione., Which in 18-nor-13ß-ethyl-desA-D-homoandrost-9-en-5jl7-dione is convicted; 3a, 7a-trans-4- (3'-oxobutyl) -7ass-ethylperhydroinden-1,5-di-one, which in 18-nor-19 ^ nor-13ß-ethyl-desA-androst-9-en-5 , 17-dione is converted, and 3a, 7a-trans-LSS-hydroxy-4- (3 t oxopentyl) -l> 7aß-dimethylperhydroinden-5-one, in 17-hydroxy-17oc-methyl-desA-androst-9 -en-5-on is transferred.
Beispiel 86 . Example 86 .
12 g 3-(4-.0xopentyl)-2J3,5,6,6aJ8-hexahydro-oaß-methylcyclopentaff] [l]benzopyran-7(lH)-on iverden in 300 ml Toluol gelöst und in Gegenwart von 2 g 5$-iSein Palladiumkohlekatalysator bei Zimmertemperatur hydriert. Im Verlaufe von 9 Stunden werden 850 ml Viasserstoff aufgenommen.12 g of 3- (4-.0xopentyl) -2 J J 3,5,6,6a-hexahydro-8-oaß methylcyclopentaff] [l] benzopyran-7 (lH) -one iverden dissolved in 300 ml of toluene and in the presence of 2 g of 5 $ -iS a palladium-carbon catalyst hydrogenated at room temperature. 850 ml of hydrogen are absorbed in the course of 9 hours.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird an 120 g neutralem Äluminiumoxyd (Aktivität Hl) chromatographiert wobei mit Hexan-Aether (1:2) gereinigtes 6a,9arcis-3-(4-0xopentyl)-2,3a5,6,6a, 8,9i9a-octahydro-6aß-methylcyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-on eluiert wird.The catalyst is filtered off and the solvent is removed in vacuo. The crude product is chromatographed on 120 g of neutral aluminum oxide (activity Hl), with 6a, 9a r cis-3- (4-0xopentyl) -2.3 a 5,6,6a, 8, purified with hexane-ether (1: 2) 9i9a-octahydro-6ass-methylcyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -one is eluted.
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
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Eine Lösung von 680 mg 6a,9a-cis-3-(4-Oxopentyl)-6aßa^^^iöjöaiS^^a-octahydrocyclopentaf-f] [ljbenzopyran-7(lH)-on in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 0° innerhalb 15 Minuten zu einem Gemisch von Ij51 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und in einer Stickstoff atmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0° gerührt und dann durch vorsichtigen Zusatz von Wasser, Filtrieren und Eindampfen des Filtrates bei im Vakuum aufgearbeitet. Man erhält rohes 6a,9a-"Cis-35-(4— Hydroxypentyl)-6aß-methyl-2,3, 5>6,6a,8,9,9a-octahydrocyclopentaff][l]benzopyran-7(lH)-ol. A solution of 680 mg of 6a, 9a-cis-3- (4-oxopentyl) -6assa ^^^ iöjöaiS ^^ a-octahydrocyclopentaf-f] [ljbenzopyran-7 (lH) -one in 30 ml of tetrahydrofuran is at 0 ° within Added 15 minutes to a mixture of Ij51 mg of lithium aluminum hydride in 20 ml of tetrahydrofuran with stirring and in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at 0 ° and then worked up by carefully adding water, filtering and evaporating the filtrate in vacuo. Crude 6a, 9a- "Cis-35- (4- hydroxypentyl) -6ass-methyl-2,3, 5 > 6,6a, 8, 9, 9a-octahydrocyclopentaff] [l] benzopyran-7 (lH) - is obtained oil.
' Eine Lösung von 76O mg rohem 6a,9a-cis-3-(^-hydroxypentyl)-6aß-methyl-2,3,5,6,6a,8,9>9a-octahydrocyclopenta(f][1] benzopyran-7(lH)-ol in 7,5 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 3i75 ml Acetanhydrid behandelt. Man lässt das Reaktionsgernisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, und setzt dann 12 ml Methanol bei 0° zu. Nach weiteren 30 Minuten wird mit Benzol extrahiert, die benzolischen Extrakte werden mit Wasser, IN Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der benzolische Extrakt wird ein gedampft', der Rückstand an 26,7 g Aluminiumoxyd chromato-'A solution of 76O mg of crude 6a, 9a-cis-3 - (^ - hydroxypentyl) -6ass-methyl-2,3,5,6,6a, 8,9> 9a-octahydrocyclopenta (f] [1] benzopyran- 7 (1H) -ol in 7.5 ml of pyridine is treated with 3175 ml of acetic anhydride at room temperature, the reaction mixture is left to stand for 20 hours at room temperature, and 12 ml of methanol are then added at 0 °. After a further 30 minutes, extraction is carried out with benzene The benzene extracts are washed with water, IN hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. The benzene extract is evaporated , the residue is chromatographed on 26.7 g of aluminum oxide
.009844/17 79 bad original.009844 / 17 79 bad original
graphiert. Elution mit Hexan und Hexan-Aether (9:1) liefert 6a,9a-cis-7ß-AGetoxy-3-(4-acetoxypentyl)-6aß-methyl-2,3,5,6,6a, 8,9,9a-OGtahydro-lH-cyclopenta[f}{l]benzopyran.graphed. Elution with hexane and hexane-ether (9: 1) provides 6a, 9a-cis-7ß-AGetoxy-3- (4-acetoxypentyl) -6ass-methyl-2,3,5,6,6a, 8,9,9a-OGtahydro-1H-cyclopenta [f} {l] benzopyran.
Ein Gemisch von 650 mg rohem 6aJ9a-cis-7ß-Acetoxy-3-(4-acetoxypentyl)-6aß-methyl-2,3,5,6,6a,8,9i9a-octahydro-lH-cyclopenta-[f][ljbenzopyran, 15 ml Aceton und 7,5 ml IN Schwefelsäure wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung liefert ein Rohprodukt das an 33,7 g Aluminiumoxid ehromatographiert wird. Man sammelt 34 ml-Fraktionen. Die Fraktionen 1-3 werden mit Hexan-Aether (9:1), die Fraktionen 4-6 mit Hexan-Aether (4:1), die Fraktionen 7 mit Hexan-Aether (2:1), die Fraktionen 10 - 12 mit Hexan-Aether (1:1) eluiert. Die das 6a,9a-cis-3-(4-Acetoxypentyl)-7ß-acetoxy-6aß-methylperhydrocyclopenta[f][l]benzopyran-4a-ol enthaltende B'r^ktionen werden durch dünnschicht chromatographische Analyse identifiziert. .A mixture of 650 mg of crude 6a J 9a-cis-7β-acetoxy-3- (4-acetoxypentyl) -6ass-methyl-2,3,5,6,6a, 8,9i9a-octahydro-1H-cyclopenta- [f ] [ljbenzopyran, 15 ml of acetone and 7.5 ml of 1N sulfuric acid are left to stand for one hour at room temperature. Work-up yields a crude product which is chromatographed on 33.7 g of aluminum oxide. 34 ml fractions are collected. Fractions 1-3 with hexane-ether (9: 1), fractions 4-6 with hexane-ether (4: 1), fractions 7 with hexane-ether (2: 1), fractions 10-12 with Hexane ether (1: 1) eluted. The 6a, 9a-cis-3- (4-acetoxypentyl) -7ß-acetoxy-6ass-methylperhydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-4a-ol containing B'r ^ ctions are identified by thin-layer chromatographic analysis. .
Zu einer Lösung von 500 mg 6a<,9a-cis-3-(4-Acetoxyperityl)-7ß-acetoxy-6aß-methylperhydrocyclopenta[f] [l]benzopyran-4a-ol in 15 ml Aceton wird während 5 Minuten bei 20° (Eiskuhlung) ein Gemisch von 500 mg Chromsäure in 2,65 ml 6N Schv/e fei säure gegeben. Danach wird das Gemisch weitereTo a solution of 500 mg 6a < , 9a-cis-3- (4-acetoxyperityl) -7ß-acetoxy-6ass-methylperhydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-4a-ol in 15 ml acetone is added for 5 minutes at 20 ° (Ice cooling) a mixture of 500 mg chromic acid in 2.65 ml 6N Schv / e fei acid added. After that, the mixture becomes more
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2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung liefert rohes 3a,7a-cis-4-(7-Acetoxy-3-oxooctyl)-lß-acetoxy-7aß-rnethylperhydroindan-5-on als OeI.Stirred for 2 hours at room temperature. Work-up gives crude 3a, 7a-cis-4- (7-acetoxy-3-oxooctyl) -lß-acetoxy-7ass-methylperhydroindan-5-one as OeI.
Ein Gemisch von 470 mg des vorstehend beschriebenen Rohproduktes, 10 ml Benzol und 47 mg p-Toluolsulfonsäure wirdA mixture of 470 mg of the above Crude product, 10 ml of benzene and 47 mg of p-toluenesulfonic acid
3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert rohes 17ß-Acetoxy-10-(3-acetoxybutyl)-l,9-nor-l4ß-desA-androst-9-en-5-on das durch Chromatographie an 4j535 S Silicagel gereinigt wird. Man sammelt 44 ml-Fraktionen. Die Fraktionen 1-5 werden mit Hexan-Aether (4:1), die Fraktionen 4-6 werden mit Hexan-Aether (2:1), die Fraktionen 7-9 mit Hexan-Aether (1:1), die Fraktionen 10 - 12 mit Hexan-Aether (1:2) und die Fraktionen 13 - 15 mit Hexan-Aether (1:4) eluiert. Die das 17ß-Ac.etoxy-10(3-acetoxybutyl)-19-nor-l4ß-desA-androst-9-en-5-on enthalt enden Fraktionen werden durch dünnschichtchromatographische Analyse' identifiziert. Die Gesamtausbeute beträgt 242 mg.Heated to reflux for 3 hours. Working up of the reaction mixture gives crude 17β-acetoxy-10- (3-acetoxybutyl) -l, 9-nor-14β-desA-androst-9-en-5-one which is purified by chromatography on 4j5 3 5S silica gel. 44 ml fractions are collected. Fractions 1-5 with hexane-ether (4: 1), fractions 4-6 with hexane-ether (2: 1), fractions 7-9 with hexane-ether (1: 1), fractions 10 - 12 eluted with hexane-ether (1: 2) and fractions 13-15 with hexane-ether (1: 4). The fractions containing the 17β-Acetoxy-10 (3-acetoxybutyl) -19-nor-14β-desA-androst-9-en-5-one are identified by analysis by thin layer chromatography. The total yield is 242 mg.
Beispiel 91 ' Example 91 '
Eine Lösung von 217 mg 17ß~Acetoxy-10-(j5-acetoxybutyl)-19-nor-l4ß-desA-androst.-9-en-5-on in 15 ml absolutem Aethanol und 0,075 ml Triäthylamin wird mit 27,5 mg 5^-igem Palladiumkohlekatalysator unter Normalbedingungen hydriert. Nach etwa 5 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme (ΐβ ml) beendet. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert 17ß-Acetoxy-A solution of 217 mg of 17β-acetoxy-10- (j5-acetoxybutyl) -19-nor-14β-desA-androst.-9-en-5-one in 15 ml of absolute ethanol and 0.075 ml of triethylamine is mixed with 27.5 mg of 5 ^ -igem Palladium-carbon catalyst hydrogenated under normal conditions. After about 5 hours, the uptake of hydrogen (ΐβ ml) has ended. Work-up of the reaction mixture yields 17ß-acetoxy
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. 15938g7 . 15938g7
lG-(3-a(3etoxybutyl)-19-nor-l4ß-desA-androstan-5-on als OeI. Ein Gemisch von 217 mg des vorstehend beschriebenen Rohproduktes , IQ ml Aethanol und 1 ml 20#-iger Natriumhydroxydlösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert rohes 17ß-HydroxylQ-(3~hydroxybutyl)-19-nor-l4ß-desA-ajndrostan-5-on. Ig- (3-a (3etoxybutyl) -19-nor-14β-desA-androstan-5-one as OeI. A mixture of 217 mg of the crude product described above, IQ ml of ethanol and 1 ml of 20 # sodium hydroxide solution is left to stand at room temperature for 20 hours. Working up the reaction mixture yields crude 17β-hydroxylQ- (3-hydroxybutyl) -19-nor-14β-desA-ajndrostan-5-one.
Eine Lösung von l88 mg dieses Rohproduktes in -. 7*5 ml Aceton wird während 10 Minuten unter Rühren und Eiskühlung ein Gemisch von 317 mg Chromsäure und 1,6 ml 6N-Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 15 g Silicagel chroma-tographiert. Elution. mit Benzol-Aether (2:1) und Benzoläther (1:1) liefert 10-(3-0xobutyl)- .A solution of 188 mg of this crude product in -. 7 * 5 ml of acetone is added for 10 minutes while stirring and cooling with ice a mixture of 317 mg of chromic acid and 1.6 ml of 6N sulfuric acid given. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at room temperature and worked up. The raw product is chroma-tographed on 15 g of silica gel. Elution. with benzene ether (2: 1) and benzene ether (1: 1) provide 10- (3-0xobutyl) -.
Ein Gemisch von 48,3 mg 10-(3-Oxobutyl)-19-nor-l4ßdesA-androstan-5,17-dion, 2 ml Toluol und 4,8 mg p-Toluonsulfonsäure wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene Rohprodukt wird ein 4,4 g Silicagel chromatographiert und liefert nach Elution mit Benzol-Aether (1:1) 33,6 mg 19-nor-l4ß-Androst-4-en-3,17-dion. A mixture of 48.3 mg of 10- (3-oxobutyl) -19-nor-14ßdesA-androstane-5,17-dione, 2 ml of toluene and 4.8 mg of p-toluenesulfonic acid is refluxed for 3 hours. That after Working up of the reaction mixture obtained crude product is chromatographed on 4.4 g of silica gel and gives after elution with benzene ether (1: 1) 33.6 mg 19-nor-14ß-androst-4-en-3,17-dione.
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Zu einer Lösung von 28,4 mg 19-nor-l4ß-Androst-4-en-3,17-dion in 1,3 ml Tetrahydrofuran werden bei 0° auf einmal unter Rühren 53 mg tri-tert.-ButOxy-Lithium-aluminiumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten bei 0° gerührt und dann aufgearbeitet. Das Ölige Rohprodukt wird an 2,8 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Benzol-Aether (1:1) und Benzol-Aether (1:2) liefert razemisches 19-nor-l4ß-Testosteron. ·>To a solution of 28.4 mg of 19-nor-14ß-androst-4-en-3,17-dione in 1.3 ml of tetrahydrofuran are at 0 ° at once 53 mg of tri-tert-butoxy-lithium aluminum hydride with stirring given. The reaction mixture is still 30 minutes at 0 ° stirred and then worked up. The oily crude product is chromatographed on 2.8 g of silica gel. Elution with benzene ether (1: 1) and benzene ether (1: 2) provide racemic 19-nor-14ß-testosterone. ·>
Zu einer Lösung von 1,2 g 6a,9a-trans-3-[4,4-(Aethylendioxy)pentyl]-6aß-methylperhydrocyclopenta[f][Ijbenzopyran-4a,7ß-diol in 12 ml Aceton wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 1 g Chromsäure in 20 ml Dimethylformamid und 2 ml IN Schwefelsäure gegeben; Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert. Aufarbeitung des Extraktes liefert rohes 3a,7atrans-4- [7*7- (Ae thy 1 en di oxy) -3-oxooctyl] -1J aß-me thy 1-perhydroindan-1,5-dion. A solution of 1.2 g of 6a, 9a-trans-3- [4,4- (ethylenedioxy) pentyl] -6ass-methylperhydrocyclopenta [f] [Ijbenzopyran-4a, 7ß-diol in 12 ml of acetone is added within 15 minutes Solution of 1 g of chromic acid in 20 ml of dimethylformamide and 2 ml of IN sulfuric acid; The reaction mixture is stirred for 5 hours at room temperature, poured onto ice and extracted with ether. Working up the extract yields crude 3a, 7atrans-4- [7 * 7- (Ae thy 1 en di oxy) -3-oxooctyl] - 1 J aß-me thy 1-perhydroindane-1,5-dione.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in einer Lösung von 50 ml Methanol und 5 ml 3N Natriumhydroxid zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird aufgearbeitet und liefertThe crude product thus obtained is in a solution of 50 ml of methanol and 5 ml of 3N sodium hydroxide were heated to reflux. The reaction mixture is then stirred for a further 5 hours at room temperature, poured onto ice and extracted with ether. The ether extract is processed and delivered
rohes 10- D,3- (Aethylendioxy) -butyll-^-nor-desA-androst-^-en-5,17-dion.Das-Produkt zeigt eine U.V.-Absorption bei 248 m/i (in Aethanol) und wird duroh Säulenchromatographie an Aluminium .OX gereinigt. - - -Crude 10- D, 3- (ethylenedioxy) -butyl - ^ - nor-desA-androst - ^ - en-5,17-dione. The product shows a U.V. absorption at 248 m / i (in ethanol) and is duroh column chromatography on aluminum .OX cleaned. - - -
- Beispiel 94 - Example 94
Eine Lösung von 1,05^g optisch aktivem j5-Aethyl-6aßmethyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-on in 25 ml Tetrahydrofuran, dass durch Aluminiumoxyd filtriert wurde, wird während 15 Minuten unter Rühren und in Stick-; Stoffatmosphäre bei 0° zu einem Gemisch von 105,j5 rag Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran das über Aluminiumoxyd filtriert wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 30 Minuten bei 0° gerührt, vorsichtig mit Wasser versetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1 g rohes optisch aktives 3-Aethyl-6aß-methyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta[f]fljbenzopyran-7(lH)-ol. Dünnschichtchromatographische Analyse [ Silicagelplatten , Benzol-Aethylacetat (lsi), Sichtbarmachung mit 50^-iger wässriger p-Toluolsulfonsäure (15 Minuten bei 120°), darauf Jod bei Zimmertemperatur] zeigt einen gro'sseren Fleck Neben-spur en von Ausgangsmaterial. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Aluminiumoxid gereinigt. Elution mit Hexan-Aether (9:1) und Hexan-Äether (4:1) liefert insgesamdt mg reines optisch aktives 3-Aethyl-6aß-methyl-2,3,5i6,6a, 8-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-ol. Die besteA solution of 1.05 g of optically active j5-ethyl-6assmethyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -one in 25 ml of tetrahydrofuran that filtered through aluminum oxide was, is for 15 minutes with stirring and in stick; Substance atmosphere at 0 ° to a mixture of 105.5% lithium aluminum hydride in 30 ml of tetrahydrofuran over aluminum oxide was filtered, given. The reaction mixture is then Stirred for a further 30 minutes at 0 °, carefully mixed with water and worked up. 1 g of crude optically active 3-ethyl-6ass-methyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta [f] fljbenzopyran-7 (1H) -ol is obtained. Thin-layer chromatographic analysis [silica gel plates, benzene-ethyl acetate (lsi), visualization with 50 ^ aqueous p-toluenesulfonic acid (15 minutes at 120 °), then iodine at room temperature] shows a greater one Spot minor traces of starting material. The raw product will purified by chromatography on alumina. Elution with hexane-ether (9: 1) and hexane-ether (4: 1) gives a total of mg of pure optically active 3-ethyl-6ass-methyl-2,3,5i6,6a, 8-hexahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-7 (lH) -ol. The best
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Fraktion (No. 9) zeigt eine Drehung von [α]'. ( c = "1 in Chloroform)» 'Fraction (No. 9) shows a rotation of [α] '. (c = "1 in chloroform)» '
Eine Lösung von 700 mg optisch aktiven 3-Aethyl-6aß-2,3i5i6i6a,8-hexahydrocyclopenta[f.][I3benzopyran-7(1H)-ol in 30 ml Toluol wird mit 70 mg 5^-igem Palladlumkohlekatalysator unter Normalbedingungen hydriert. Nach etwa 10 Stunden kommt die Wasserstoffaufnähme (80 ml) zum Stillstand, Der Katalysator wird abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Nach Eindampfen erhält man rohes, optisch aktives 6a,9a-trans-3-Aethyl-6aß-methyl~2,3,5i6>6a,8,9.>9a-octahydrocyolopentaff][l]benzopyran-7(lH)-ol (700 mg). Dünnschichtchromatographische Analyse zeigt einen grösseren Fleck neben mehreren kleinen.A solution of 700 mg of optically active 3-ethyl-6ass-2,3i5i6i6a, 8-hexahydrocyclopenta [f.] [13benzopyran-7 (1H) -ol in 30 ml of toluene is hydrogenated with 70 mg of 5 ^ palladium charcoal catalyst under normal conditions. After about 10 hours, the uptake of hydrogen (80 ml) comes to a standstill. The catalyst is filtered off and washed with toluene. After evaporation, crude, optically active 6a, 9a-trans-3-ethyl-6ass-methyl ~ 2,3,5i6 > 6a, 8,9.> 9a-octahydrocyolopentaff] [l] benzopyran-7 (lH) -ol is obtained (700 mg). Thin-layer chromatographic analysis shows a larger spot next to several small ones.
Eine Mischung von 700 mg des vorstehend beschriebenen optisch aktiven Rohproduktes,. 14 ml Aceton und 7 ml IN Schwefelsäure wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Extraktion mit Aether und Aufarbeitung der ätherischen Extrakte liefert 672 mg rohes optisch aktives 6a,9a-trans-3-Aethyl-6aß-methylperhydroGyclopenta[f3[l]benzopyran-4a,7-ol. Dünnschicht chromatographische Analyse [Silicagelplatten , Benzol-Aethylacetat (l:l), Behandlung mit 50^-iger wässriger p-Toluolsulfonsäurelösung, 15 Minuten Erhitzen auf 120° und an-A mixture of 700 mg of the optically active crude product described above. 14 ml acetone and 7 ml IN sulfuric acid is left to stand for one hour at room temperature. Extraction with ether and processing of the ethereal extracts yields 672 mg of crude optically active 6a, 9a-trans-3-ethyl-6ass-methylperhydroGyclopenta [f3 [l] benzopyran-4a, 7-ol. Thin-layer chromatographic analysis [silica gel plates, benzene-ethyl acetate (l: l), treatment with 50 ^ aqueous p-toluenesulfonic acid solution, 15 minutes heating to 120 ° and then
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schliessende Behandlung mit Jod bei Zimmertemperatur ] zeigt einen grösseren Flecken neben mehreren kleinen.final treatment with iodine at room temperature] shows a larger spot next to several small ones.
Zu einer Lösung von 672 mg des vorstehend beschriebenen optisch aktiven Rohproduktes in 30 ml Aceton wird unter Rühren während 10 Minuten ein Gemisch von 1,32 g Chromsäure in 6,6 ml oN Schwefelsäure gegeben. Anschliessend wird das Gemisch noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches Ijsfert-52'5 g 4i(3t~0xopentyl)-7aß~methyl-3aa-perhydroinden-l,5-dion. Dünnschichtchromatographische Analyse zeigt einen grösseren Flecken neben zwei kleineren.To a solution of 672 mg of the optically active crude product described above in 30 ml of acetone, a mixture of 1.32 g of chromic acid in 6.6 ml of ON sulfuric acid is added with stirring over a period of 10 minutes. The mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature. Working up the reaction mixture Ijsfert-52'5 g of 4 i (3 t ~ oxopentyl) -7ass ~ methyl-3aa-perhydroindene-1,5-dione. Thin-layer chromatographic analysis shows one larger spot next to two smaller ones.
Ein Gemisch von 525 mg des vorstehend beschriebenen optisch aktiven rohen, Oxidationsproduktes, 30 ml Toluol und 139 mg p-Toluolsulfonsäure wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Aufarbeiten des Reaktionsgemisches liefert 433 mg Rohprodukt das an 13,0 g Silicagel chromatographiert wird. Es werden 13 ml-Fraktionen-gesammelt. Die Fraktionen 1 - 5 '-werden mit Hexan-Aether (1:1), die Fraktionen 6 - 10 mit Hexan-Aether (1:2), die Fraktionen 11 - 15 mit Hexan-Aether (1:4) und die Fraktionen Io - l8 mit reinem Aether eluiert. Die Fraktionen 9 - 16 geben insgesammt 320 mg optisch aktives desA-Androst-9-en-5,17-dion» Die Fraktionen 9 und 10 (159mg) werden aus Aether-Hexan umkristallisiert und liefern optisch aktives desA-Androst-A mixture of 525 mg of the above optically active crude, oxidation product, 30 ml of toluene and 139 mg of p-toluenesulfonic acid is refluxed for 3 hours. Working up the reaction mixture gives 433 mg Crude product which is chromatographed on 13.0 g of silica gel. 13 ml fractions are collected. Fractions 1-5 'will be with hexane-ether (1: 1), fractions 6-10 with hexane-ether (1: 2), the fractions 11-15 with hexane-ether (1: 4) and the Fractions Io-18 eluted with pure ether. The factions 9 - 16 give a total of 320 mg of optically active desA-Androst-9-en-5,17-dione » Fractions 9 and 10 (159 mg) are made from ether-hexane recrystallized and provide optically active desA-Androst-
9-en-5,17-dion, Schmelzpunkt 100-102° MZr = +27,3 (c = 1 in Chloroform).9-en-5,17-dione, melting point 100-102 ° MZr = +27.3 (c = 1 in chloroform).
0098 4.4/1 779-_ . 0R1G,nal0098 4.4 / 1 779-_. 0R1G , n al
Zu einer Losung von 320 mg optisch aktiven desA-Androst-9-en-5,17-dion in l4 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 0° auf einmal 63I mg tri-tert.-Butoxy-Lithium-aluminiumhydrid gegeben. Man rührt 45 Minuten bei 0° und arbeitet das Reaktionsgemisch auf. Das-so erhaltene optisch aktive Rohprodukt (320 mg) wird durch Chromatographie an 32 g Aluminiumoxid gereinigt. Es werden 32 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-3 werden mit Hexan-Benzol(1:1), die Fraktionen 4-6 mit Hexan-Benzol (1:4), die Fraktionen 7-9 mit reinem Benzol, die Fraktionen 10 - 11 mit Benzol-Aether (9:1), die Fraktionen 13 - 15 mit Benzol-Aether (4:1) und die Fraktionen 16 - 18 mit reinem Aether eluiert. Die Fraktionen 10 - 15 enthalten optisch aktives 17ß-Hydroxy-desA-androst~9-en-5-on, dass in 10 ml Methanol gelöst wird und bei 25° mit 2 ml 20$-iger wässriger Natriumhydroxädlösung 15 Stunden behandelt wird. Man extrahiert das"Reaktionsgemisch mit Aether und arbeitet die ätherische Lösung auf. Das so erhaltene optisch aktive Rohprodukt wird wie oben beschrieben an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Die Fraktionen 8 - 11 liefern optisch, aktives l7ß-Hydroxy-desA-androst-9-en-5-on, das nach Umkristallisieren aus Benzol-Hexan und Benzol bei I65-I680 schmilzt. [a]^5 =. -44,2 (c = 0,5 in Chloroform).To a solution of 320 mg of optically active desA-androst-9-en-5,17-dione in 14 ml of tetrahydrofuran, 63I mg of tri-tert-butoxy-lithium aluminum hydride are added all at once with stirring at 0 °. The mixture is stirred for 45 minutes at 0 ° and the reaction mixture is worked up. The optically active crude product obtained in this way (320 mg) is purified by chromatography on 32 g of aluminum oxide. 32 ml fractions are collected. Fractions 1-3 with hexane-benzene (1: 1), fractions 4-6 with hexane-benzene (1: 4), fractions 7-9 with pure benzene, fractions 10-11 with benzene-ether ( 9: 1), fractions 13-15 with benzene ether (4: 1) and fractions 16-18 with pure ether. Fractions 10-15 contain optically active 17β-hydroxy-desA-androst ~ 9-en-5-one that is dissolved in 10 ml of methanol and treated at 25 ° with 2 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution for 15 hours. The reaction mixture is extracted with ether and the ethereal solution is worked up. The optically active crude product thus obtained is purified by chromatography on aluminum oxide as described above. Fractions 8-11 yield optically active 17β-hydroxy-desA-androst-9-ene- 5-one, which melts after recrystallization from benzene-hexane and benzene at I65-I68 0th [a] ^ = 5. -44.2 (c = 0.5 in chloroform).
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Claims (1)
Einfachbindung darstellt, die Zahl 1 bedeuten; und s falls U eine Doppelbindung darstellt, die Zahl 0 und, falls U eine Einfachbindung darstellt, die Zahl 1
bedeutet.Represent double bonds, where U represents a single bond, when T also represents a single bond; m 1 or 2j η and r, if T represents a double bond, the number 0 and, if T, one
Represents single bond, denote the number 1; and s if U represents a double bond, the number 0 and, if U represents a single bond, the number 1
means.
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