DE1593334A1 - Process for the preparation of new steroids substituted in the 11-position - Google Patents

Process for the preparation of new steroids substituted in the 11-position

Info

Publication number
DE1593334A1
DE1593334A1 DE19661593334 DE1593334A DE1593334A1 DE 1593334 A1 DE1593334 A1 DE 1593334A1 DE 19661593334 DE19661593334 DE 19661593334 DE 1593334 A DE1593334 A DE 1593334A DE 1593334 A1 DE1593334 A1 DE 1593334A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diene
oxo
hydroxy
ethinyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19661593334
Other languages
German (de)
Other versions
DE1593334C3 (en
DE1593334B2 (en
Inventor
Daniel Dr-Chem Bertin
Jean-Claude Gasc
Lucien Nedelec
Andre Pierdet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1593334A1 publication Critical patent/DE1593334A1/en
Publication of DE1593334B2 publication Critical patent/DE1593334B2/en
Application granted granted Critical
Publication of DE1593334C3 publication Critical patent/DE1593334C3/en
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung neuer in 11-Stellung substituierter Steroide Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung substituierten Steroidderivasen. Process for the preparation of new steroids substituted in the 11-position The present invention relates to a method for producing in the 11-position substituted steroid derivatives.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Hers-tellung von in 11-Stellung substituierten Steroidderivaten der allgemeinen Formel in er R einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Thio-, Alkylthio-, Aralkyl-thio-oder Azidorest bedeutet, X' bedeutet den oder nicht substituierten/ substituierten Ring A des Steroidmoleküls und X" bedeutet die verbleibenden substituierten oder nicht substituierten Ringe B, C und D des Steroidmoleküls.The invention relates in particular to a process for the preparation of steroid derivatives of the general formula which are substituted in the 11-position in he R denotes an alkoxy, aralkoxy, thio, alkylthio, aralkyl-thio or azido radical, X 'denotes the or unsubstituted / substituted ring A of the steroid molecule and X "denotes the remaining substituted or unsubstituted rings B, C and D of the steroid molecule.

Es ist bekannt, daß in den Steroidderivaten der Alkohol in Stellung 11 verhältnismäßig wenig reaktiv ist, insbesondere wegen seiner sterischen Hinderung. Es gelingt jedoch unter bestimmten, genau festgelegten Bedingungen und durch starke Acylierungsagentien, ihn zu verestern.It is known that in the steroid derivatives the alcohol is in position 11 is relatively unreactive, especially because of its steric hindrance. However, it succeeds under certain, precisely defined conditions and through strong Acylating agents to esterify it.

Bis jetzt sind jedoch keine Äther dieses Alkohols, der unter den klassischen Verätherungsbedingungen inert bleibt, bekannt.So far, however, there are no ethers of this alcohol, which are among the classic Etherification conditions remain inert, known.

Ebenso ist dies bei den Thioäther-, Thio- und Azidofunktionen der Pall.This is also the case with the thioether, thio and azido functions Pall.

Es wurde nun gefunden, daß die 3-Oxo-11ß-hydroxy-gona-4,9-diensteroidderivate, von denen einige Vertreter in den belgischen Patentschriften 649 223 und 649 224 beschrieben sind, bei der Einwirkung eines Alkohols oder eines Mercaptans oder von Schwefelwasserstoff oder eines Alkalimetallazids und in Gegenwart einer starken Säure zu Produkten mit entsprechender Äther- oder Thioäther- oder Thio- oder Azidofunktion in 11ß-Stellung führen. Diese unerwartete Reaktion erlaubt die Durchführung eines neuen Verfahrens, das den Zugang zu unbeschriebenen Strukturen in der Steroidchemie schafft und die Herstellung von Derivaten mit interessanten physiologischen Eigenschaften ermöglicht.It has now been found that the 3-oxo-11ß-hydroxy-gona-4,9-diensteroid derivatives, some of which are represented in Belgian patents 649 223 and 649 224 are described in the action of an alcohol or a mercaptan or of Hydrogen sulfide or an alkali metal azide and in the presence of a strong one Acid to products with a corresponding ether or thioether or thio or azido function lead in 11ß-position. This unexpected reaction allows a new process that gives access to undescribed structures in steroid chemistry creates and the production of derivatives with interesting physiological properties enables.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen insbesondere endokrine und/oder metabolische Aktivität in einem im allgemeinen höheren Grad wie die 11-Hydroxylverbindungen derselben Struktur.The compounds of the general formula I show in particular endocrine disruptions and / or metabolic activity to a generally higher level than the 11-hydroxyl compounds same structure.

Sie besitzen insbesondere eine bedeutende hypocholesterolämische Aktivität sowie eine östrogene Aktivität und eine hinsichtlich der hypophysären Gonadotropine hemmende Wirkung. Das Verfahren zur Herstellung der in 11-Stellung substituierten Steroidderivate der allgemeinen Formel in der R einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Thio-, Alkylthio-, Aralkylthio- oder einen hzidorest bedeutet, X' den substituierten oder nicht substituierten Rest des Rings A des Steroidmoleküls und X" den substituierten oder nicht substituierten Rest der Ringe B, C und D des Steroidmoleküls bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 11 ß-Hydroxylst eroidderivat der allgemeinen Formel in der X' und X" die vorstehenden Bedeutungen haben, in Gegenwart einer starken Säure der Einwirkung eines Alkohols, eines Mercaptans, Schwefelwasserstoffs oder eines hlkalimetallazids unterwirft und das gewünschte Steroidderivat erhält.In particular, they have significant hypocholesterolemic activity, as well as estrogenic activity and an inhibitory effect on pituitary gonadotropins. The process for the preparation of the steroid derivatives of the general formula substituted in the 11-position in which R is an alkoxy, aralkoxy, thio, alkylthio, aralkylthio or a azido radical, X 'is the substituted or unsubstituted radical of ring A of the steroid molecule and X "is the substituted or unsubstituted radical of rings B, C and D of the steroid molecule denotes, is characterized in that an 11 ß-Hydroxylsteroidderivat of the general formula in which X 'and X "have the above meanings, subjected to the action of an alcohol, a mercaptan, hydrogen sulfide or a alkali metal azide in the presence of a strong acid and the desired steroid derivative is obtained.

Unter diesen Durchführungsbedingungen kann das erfindungsgemäße Verfahren noch durch folgende Punkte charakterisiert werden: Im Verhältnis zu dem Steroidmolekül wird die Reaktion mit Alkohol- oder ercaptan- oder Schwefelwasserstoff- oder Alkalimetallazidmengen zwischen einschließlich 1 und 25 Mol durchgeführt.Under these implementation conditions, the method according to the invention can still be characterized by the following points: In relation to the steroid molecule will react with amounts of alcohol or ercaptan or hydrogen sulfide or alkali metal azide between 1 and 25 moles inclusive.

Die starke Säure ist ausgewählt aus den Mineralsäuren, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder auch eine Lewissäure, wie Bortrifluorid etc., und man läßt diese Säuren in sehr geringen Mengen einwirken. Dagegen vermeidet man die Anwendung von Chlorwasserstoffsäure, die hauptsächlich zur Aromatisierung des Rings A führt.The strong acid is selected from the mineral acids, such as perchloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid or else a Lewis acid such as boron trifluoride, etc., and these acids are allowed to be very low Act quantities. On the other hand, the use of hydrochloric acid is avoided, which mainly leads to the aromatization of ring A.

Die Reaktion wird in der Nähe der Raumtemperatur durchgeführt.The reaction is carried out near room temperature.

Sie erfolgt gewöhnlich sehr schnell, praktisch augenblicklich, so daß nach einigen Minuten des Zusammenseins der betreffenden Reaktionspartner die Isolierung des gebildeten Produkts durchgeführt werden kann. Diese Isolierung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Zugabe von Wasser, Dekantieren der organischen Phase und Abdampfen im Vakuum zur Trockne, worauf die Reinigung des Produkts beispielsweise durch Chromatographie folgt.It usually happens very quickly, practically instantly, like that that after a few minutes of being together the respective reactants Isolation of the product formed can be carried out. This isolation can be carried out for example by adding water, decanting the organic Phase and evaporation to dryness in vacuo, followed by purification of the product, for example by chromatography follows.

Die Umsetzung wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie chlorierten Lösungsmitteln, z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, wie aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. n-Hexan und Cyclohexan, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol und Toluol, wie Äthern, z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, wie stern organischer niedriger Säuren, z. B. Essigsäureäthylester etc., durchgeführt.The reaction is carried out in an aprotic solvent such as chlorinated Solvents such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride such as aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbons, e.g. n-hexane and cyclohexane, such as aromatic hydrocarbons, e.g. benzene and toluene, such as ethers, e.g. diethyl ether, Dioxane or tetrahydrofuran, such as stern organic lower acids, e.g. B. ethyl acetate etc., carried out.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.The following examples illustrate the invention without its application to restrict.

Beispiel 1 Herstellung von 3-Oxo-11α-methyl-17ß-17ß-hydroxy-äthylöstra-4' 9-dien Man führ 5 g 3-Oxo-11ß-17ß-dihydorxy-7α-äthinyl-östra-4,9-dien in 250 ccm mehtylenchlorid mit 3 %@ Methanolein, fügt dann unter heftigem Rühren 1 ccm 65%ige Perchlorsäure zu, setzt das Rühren während einigen Minuten nach der Zugabe fort und gießt in eine Mischung Eis/Wasser.Example 1 Preparation of 3-oxo-11α-methyl-17β-17β-hydroxy-ethylestra-4 ' 9-diene Introduce 5 g of 3-oxo-11ß-17ß-dihydroxy-7α-ethinyl-oestra-4,9-diene in 250 cc of methylene chloride with 3% @ methanol, then adds 1 cc with vigorous stirring 65% perchloric acid is added, stirring continues for a few minutes after the addition away and pour into an ice / water mixture.

Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ab.It is decanted, the organic phase is washed with water and filtered and evaporated to dryness in vacuo.

Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand auf Silicagel.The residue obtained is chromatographed on silica gel.

Man reinigt das erhaltene Produkt durch Auflösen in Methylenchlorid, Behandeln mit Tierkohle, Filtrieren und abdampfen zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert in Äther und man erhält 2,6 g 3-Oxo-11ß-methoxy-17ß-hydroxy-17 «-äthinyl-östra-4, 9-dien.The product obtained is purified by dissolving it in methylene chloride, Treat with animal charcoal, filter and evaporate to dryness. The residue crystallizes in ether and 2.6 g of 3-oxo-11ß-methoxy-17ß-hydroxy-17 "-äthinyl-oestra-4 are obtained, 9-dien.

F. = 162 - 163°C, [α]D20 = -93,5° (c = 1,1 % Methanol).M.p. = 162-163 ° C, [α] D20 = -93.5 ° (c = 1.1% methanol).

UV-Spektrum in Äthanol: #max. 210 mµ E1 cm 1 % = 167 #max 233 mµ E1 cm 1 % = 140 #max 293 mµ E1c m 1 % = 140 Analyse: C21H26O3 = 326,42 berechnet: C 77,27 H 8,03 % gefunden: 77,3 8,0 Das Produkt fällt in Form nadeliger Kristalle mit guter Stabilität an, die in Wasser unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich sind.UV spectrum in ethanol: #max. 210 mµ E1 cm 1% = 167 #max 233 mµ E1 cm 1% = 140 #max 293 mµ E1c m 1% = 140 Analysis: C21H26O3 = 326.42 calculated: C. 77.27 H 8.03% found: 77.3 8.0 The product falls in the form of needle-like crystals with good stability, insoluble in water and in most of the usual are soluble in organic solvents.

Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Herstellung Plethylenchlorid durch Cyclohexan, Benzol, Äther, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform ersetzt, erhält man ein identisches ProduKt mit ähnlichen Ausbeuten.If in the preparation described above, polyethylene chloride replaced by cyclohexane, benzene, ether, carbon tetrachloride, chloroform an identical product with similar yields.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Beispiel 2 Herstellung von 3-Oxo-11ß-äthoxy-17ß-hydroxy-17α-äthinylöstra-4,9-dien Man löst 1 g 3-Oxo-11ß-17ß-dihydroxy-17α-äthinyl-östr-4,9-dien in 50 ccm Chloroform mit 1 % Äthanol, fügt dann 0,2 ccm 65%ige Perchlorsäure zu und rührt die Reaktionsmischung während einigen Minuten bei Raumtemperatur.Example 2 Preparation of 3-oxo-11ß-ethoxy-17ß-hydroxy-17α-ethinylestra-4,9-diene 1 g of 3-oxo-11β-17β-dihydroxy-17α-ethinyl-oestr-4,9-diene is dissolved in 50 cc of chloroform with 1% ethanol, then add 0.2 cc of 65% perchloric acid and stir the reaction mixture for a few minutes at room temperature.

Man gießt sodann in Eiswasser, dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, vereinigt die organischen Lösungen, die man mit Wasser wäscht, trocknet und zur Trockne eindampft.It is then poured into ice water, the organic phase is decanted and extracted the aqueous phase with chloroform, the organic solutions combined with Water washes, dries and evaporates to dryness.

Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt.The residue is purified by chromatography on silica gel.

Man kristallisiert sodann den Rückstand aus warmem Äthanol um, behandelt mit Tierkohle, filtriert, bringt auf kleines Volumen und kühlt.The residue is then recrystallized from warm ethanol, treated with animal charcoal, filtered, brings to a small volume and cools.

Nach Absaugen und Trocknen erhält man 343 mg 3-Oxo-11ß-äthoxy-17ß-hydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien, P. = 100 - 11000.After suctioning off and drying, 343 mg of 3-oxo-11ß-ethoxy-17ß-hydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene are obtained, P. = 100 - 11,000.

Das Produkt fällt in Form farbloser tbchen an, die in Wasser unlöslich, in Äthanol und Chloroform löslich sind.The product is obtained in the form of colorless small particles which are insoluble in water, are soluble in ethanol and chloroform.

Analyse; C22H28O3 = 340,44 berechnet: C 77,61 H 8,29 % gefunden: 77,4 8,3 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.Analysis; C22H28O3 = 340.44 calcd: C 77.61, H 8.29% found: 77.4 8.3 As far as is known, this compound is not described in the literature.

Beispiel 3 herstellung von 3-Oxo-11ß-isopropyloxy-17ß-hydroxy-17α-äthinyl-östra-4 9-dien Man löst 3 g 3-Oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien in 150 ccm reinem (von Methanol freiem) Methylenchlorid, fügt 1,8 ccm Isopropylalkohol, dann 0,8 ccm 50ie Schwefelsäure zu, rührt während 5 Minuten, gießt dann in eine Eoiswassermischung und isoliert das gebildete Produkt, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben. Man erhält 1,8 g 3-Oxo-11ß-isopropylxoy-17ß-hydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien.Example 3 Preparation of 3-oxo-11β-isopropyloxy-17β-hydroxy-17α-ethinyl-estra-4 9-diene 3 g of 3-oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene are dissolved in 150 cc of pure (methanol-free) methylene chloride, adds 1.8 cc of isopropyl alcohol, then add 0.8 cc of 50% sulfuric acid, stir for 5 minutes, then pour into a Eois water mixture and isolate the product formed, as in the previous examples described. 1.8 g of 3-oxo-11β-isopropylxoy-17β-hydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene are obtained.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Beispiel 4 Herstellung von 3-Oxo-11ß-benzloxy-17ß-hydroxy-17α-äthinylöstra-4 19-dien IvIan suspendiert 100 mg 3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-17α-äthinylöstra-4,9-dien in 5 ccm Tetrachlorkohlenstoff, der 0,07 ccm Benzylalkohol enthält. Man fügt 0,02 ccm 65%ige Perchlorsäure zu, rührt bei Raumtemperatur während zwei Minuten, gießt dann in eine Mischung Eis/Wasser. Man isoliert das Produkt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und erhält 44 mg 3-Oxo-11ß-benzyloxy-17ß-hydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien, F. = 169 - 170°C.Example 4 Preparation of 3-oxo-11β-benzloxy-17β-hydroxy-17α-ethinylestra-4 19-diene IvIan suspended 100 mg of 3-oxo-11β, 17β-dihydroxy-17α-ethinylestra-4,9-diene in 5 cc of carbon tetrachloride containing 0.07 cc of benzyl alcohol. Add 0.02 ccm of 65% perchloric acid, stirred at room temperature for two minutes, poured then in an ice / water mixture. The product is isolated as described in Example 1, and receives 44 mg of 3-oxo-11ß-benzyloxy-17ß-hydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene, M.p. = 169-170 ° C.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Beispiel 5 Hestellung von 3-Oxo-11ß-methoxy-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien Man löst 0,5 g 3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-östra-4,9-dien in 25 ccm ethylenchlorid mit 2 Xo ethanol, fügt dann 0,1 ccm 65%ige Perc4jlorsäure zu und rührt während einigen Minuten bei Raumtemperatur.Example 5 Preparation of 3-oxo-11β-methoxy-17β-hydroxy-estra-4,9-diene 0.5 g of 3-oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-oestra-4,9-diene is dissolved in 25 cc of ethylene chloride 2 x ethanol, then add 0.1 cc of 65% perchloric acid and stir for some Minutes at room temperature.

Man gießt sodann die Reaktionsmischung in Eiswasser, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, destilliert im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um.The reaction mixture is then poured into ice water and washed with water until the washing water is neutral, distilled to dryness in a vacuum and crystallizes the residue from diethyl ether.

Man erhält 0,335 g 3-Oxo-11ß-17ß-methoxy-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien, F. = 14500.0.335 g of 3-oxo-11ß-17ß-methoxy-17ß-hydroxy-estra-4,9-diene is obtained, F. = 14500.

Das Produkt fällt in Form farbloser Nadeln an, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmitel löslich sind.The product is obtained in the form of colorless needles which are diluted in water aqueous acids and alkalis insoluble and in most of the usual are soluble in organic solvents.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Auf analoge Weise stellt man, ausgehend von 3-Oxo-11ß,17ßdihydroxh-17α-methyl-östra-4,9-dien, das 3-Oxo-11ß-methoxy-17α-methyl-17ß-hydorxy-östra-4,9-dien her.In an analogous manner, starting from 3-oxo-11ß, 17ßdihydroxh-17α-methyl-estra-4,9-diene, 3-oxo-11β-methoxy-17α-methyl-17β-hydorxy-oestra-4,9-diene.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Auf analoge Weise wird, ausgehend von 3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxyöstra-4,9-dien, das 3-Oxo-11ß-17ß-äthoxy-17ß-hydroxyh-östra-4,9-dien, F. = 12800, hergestellt.In an analogous manner, starting from 3-oxo-11ß, 17ß-dihydroxyöstra-4,9-diene, 3-oxo-11ß-17ß-ethoxy-17ß-hydroxyh-estra-4,9-diene, m.s. = 12800, prepared.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Beispiel 6 Herstellung von 3,17-Dioxo-11ß-methoxy-östra-4,9-dien man löst bei Raumtemperatur 0,5 g 3,17-Dioxo-11ß-hydroxyöstra-4,9-dien in 25 ccm Methylenchlorid mit 2 %@ Methanol, fügt d@unn 5 mg p-Toluosulofonsäure zu udn rührt die Reaktionsmischung während einigen Minuten.Example 6 Preparation of 3,17-Dioxo-11ß-methoxy-oestra-4,9-diene Dissolves 0.5 g of 3,17-dioxo-11ß-hydroxyestra-4,9-diene in 25 cc of methylene chloride at room temperature with 2% methanol, add less than 5 mg of p-toluosulophonic acid and stir the reaction mixture for a few minutes.

@@n giest sodiunn in Eiswasser, wäscht mit Wasser bie zur Neutralität der Waxchwässer, destilliert im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Diäthylther um.@@ n pour soda in ice water, wash with water to neutrality the wax water is distilled to dryness in vacuo and the residue crystallizes from diethyl ether.

Kan ernält 0,46 g 3,17-Dioxo-11ß-methoxy-östra-4,9-dien, F. = 140°c.Kan holds 0.46 g of 3,17-dioxo-11ß-methoxy-oestra-4,9-diene, m.p. = 140 ° C.

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser, veru@nnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der gewöhnlichen orgnaichen Lösungsmittel löslich sind.The product is obtained in the form of colorless prisms that dissolve in water aqueous acids and alkalis insoluble and in most of the ordinary organic solvents are soluble.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Analog wird, 3,17-Dioxo-11ß-hydroxy-östra-4,9-dien durch Einwirkung von Methylenchlorid mit 2 %# Äthanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in 3,1-Dioxo-11B-ätoxy-östra-4,9-dien überführt.3,17-Dioxo-11ß-hydroxy-estra-4,9-diene becomes analogous by action of methylene chloride with 2% ethanol in the presence of p-toluenesulfonic acid in 3,1-dioxo-11B-ethoxy-oestra-4,9-diene convicted.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Beispiel 7 Herstellung von 3-Oxo-11ß-methyl-thio-17α-äthinyl-17ßhydoxy-ostra-4,9-dien Man löst 10 g 3-Oxo-11ß-17ß-dihydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9 dien in 800 ccm Methylenchlorid2 das 10 ccm Methylmercaptan * enthält. Man fügt 5 ccm 32%ige Perchlorsäure zu. Nach einigen Minuten Rühren bei gewöhnlicher Temperatur fügt man ein gleiches Volumen Wasser zu. Die organische Phase wird a@netrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum ur Trockne gebracht.Example 7 Preparation of 3-oxo-11ß-methyl-thio-17α-ethinyl-17ßhydoxy-ostra-4,9-diene 10 g of 3-oxo-11ß-17ß-dihydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9 diene are dissolved in 800 ccm Methylene chloride2 the 10 ccm methyl mercaptan * contains. One adds 5 cc of 32% perchloric acid. After a few minutes of stirring at ordinary temperature add an equal volume of water. The organic phase is separated with Washed with water, dried and brought to dryness in vacuo.

Man reinigt durch Chromatographie auf Silicagel und erhalt so 1,2 g einer Verbindung, die beim Aufnehmen in Isopropylätner kristallisiert, F. = 136°C.Purify by chromatography on silica gel to give 1.2 g of a compound which crystallizes when taken up in isopropyl ether, m.p. = 136 ° C.

Analyse: C21H26O2S = 342,48 berechnet C 73,64 H 7,65 3 9,36 S0 gefunden: 73,5 7,6 9,1 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.Analysis: C21H26O2S = 342.48 calculated C 73.64 H 7.65 3 9.36 S0 found: 73.5 7.6 9.1 As far as is known, this compound is not described in the literature.

Ausgehend von folgenden Verbindungen: 3-Oxo-11ß-hydroxy-17α-benzoyloxy-östra-4,9-dien, 3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-17α-chlor-äthinyl-östra-4,o-dien, 3-Oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-170Wmethyl-östra-4, 9-dien, 3-Oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-17z-athyl-östra-4, 9-dien stellt man auf analoge Weise die entsprechenden 11ß-Metnoxy-, 11ß-Äthoxy-, 11ß-Isopropyloxh-, 11ß-Benzyloxy-, 11ß-Methylmercaptoderivate her.Starting from the following compounds: 3-oxo-11ß-hydroxy-17α-benzoyloxy-estra-4,9-diene, 3-Oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-17α-chloro-ethinyl-oestra-4, o-diene, 3-oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-170Wmethyl-oestra-4, 9-diene, 3-oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-17z-ethyl-oestra-4, 9-diene are set to analogs Way the corresponding 11ß-Metnoxy-, 11ß-Äthoxy-, 11ß-Isopropyloxh-, 11ß-Benzyloxy-, 11ß-methyl mercapto derivatives.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, these compounds are not described in the literature.

Beispiel 8 Herstellung von 3-Oxo-11ß-thio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien Man löst 3 g 3-Oxo-11ß, 17ß-dihydorxy-α-äthinyl-östra-4,9-dien in 30 ccm Methylenchlorid, das 1,5 g SchwefelwAsserstoff Auf 100 ccm Lösung enthält. Man fügt 1,5 ccm 65% ige Perchlorsäure zu und rührt die Mischung während zwei Minuten bei gewöhnlicher Temperatur. Die Lösung wird sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Man bringt zur Trockne.Example 8 Preparation of 3-oxo-11β-thio-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene 3 g of 3-oxo-11ß, 17ß-dihydorxy-α-ethinyl-oestra-4,9-diene are dissolved in 30 cc of methylene chloride, the 1.5 g hydrogen sulfide on Contains 100 cc of solution. One adds 1.5 cc of 65% perchloric acid are added and the mixture is stirred for two minutes ordinary temperature. The solution is then washed with water, dried and filtered. One brings to dryness.

Man reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie auf Silicagel und erhält 0,600 g eines Produkts, das beim Aufnehmen in Isopropyläther kristallisiert, F. = 190°C, [α]D20 = +184,50 (c = 0,5 ß Dioxan).The crude product is purified by chromatography on silica gel and receives 0.600 g of a product that crystallizes when taken up in isopropyl ether, M.p. = 190 ° C, [α] D20 = +184.50 (c = 0.5 β dioxane).

Analyse: C20H2402S = 328,45 berechnet: C 73,12 H 7,37 ffi gefunden: 73,20 7,4 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.Analysis: C20H2402S = 328.45 calculated: C 73.12 H 7.37 ffi found: 73.20 7.4 As far as is known, this compound is not described in the literature.

Beispiel 9 Herstellung von 3-Oxo-11ß-n-butylthio-17α@@@@inyl-17ßhydroxy-östra-4'9-dien Man löst 500 mg 3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien in 50 ccm Methylenchlorid. Man fügt 1,6 ccm n-Butylmercaptan, dann 0,25 ccm 32%ige Perchlorsäure zu. Man rührt zwei Minuten bei Raumtemperatur. Man fügt sodann ein gleiches Volumen Wasser zu. Nach Rühren wird die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne gebracht.Example 9 Preparation of 3-oxo-11β-n-butylthio-17α @@@@ inyl-17β-hydroxy-oestra-4'9-diene 500 mg of 3-oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene are dissolved in 50 cc Methylene chloride. 1.6 cc of n-butyl mercaptan are added, then 0.25 cc of 32% perchloric acid to. The mixture is stirred for two minutes at room temperature. An equal volume is then added Water too. After stirring, the organic phase is decanted, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and brought to dryness in vacuo.

Der trockene Rückstand wiegt 667 mg und wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt0 Man trennt so 210 mg eines reinen Produkts ab, das aus Isopropyläther kristallisiert, S. = 14000.The dry residue weighs 667 mg and is analyzed by chromatography Purified on silica gel. 210 mg of a pure product are thus separated off Isopropyl ether crystallized, S. = 14000.

Soweit bekannt, ist @iese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Man stellt auf analoge Weise, ausgehend von -Oxo-11ß,17ßdihydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien, das 3-Oxo-11ß-tert.-butyloxy-17α-äthinyl-17ß-hydroyx-östra-4,9-dien her, F. = ungefähr 1000C.It is prepared in an analogous manner, starting from -Oxo-11ß, 17ßdihydroxy-17α-äthinyl-oestra-4,9-diene, das 3-Oxo-11ß-tert.-butyloxy-17α-ethinyl-17ß-hydrox-oestra-4,9-diene, F. = about 1000C.

UV-Spektrum (Äthanol) : #max. 231 - 232 mµ E1 cm 1 % = 134 302 mµ E1 cm 1 % = 42 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.UV spectrum (ethanol): #max. 231 - 232 mµ E1 cm 1% = 134 302 mµ E1 cm 1% = 42 As far as is known, this compound is not described in the literature.

Beispiel 10 Herstellung von 3-Oxo-7α-mehtyl-11ß-methoxy-17α-äthinyl-17ßhydoxy-östra-4,9-dien Man löst 760 mg 3-Oxo-7α-methyl-11ß,17ß-dihydroxy-17α-äthinyl östra-4,9-dien in 38 ccm Methylenchlorid mit 0,5 o/o Methanol und 0,16 ccm 32%iger Perchlorsäure, rührt während 7 Minuten, fügt eine Eis/Wassermischung zu und macht durch Triäthylamin alkalisch; man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein; man chromatographiert das Rohprodukt auf Magnesiumsilikat, kristallisiert dann aus Essigsäureäthy] ester in der Wärme und in der Kälte um; man erhält 520 mg 3-Oxo-7α-methyl-11ß-methoxy-17α-thinyl-17ß-hydorxy-östra-4,9-dien, F. = 196°c.Example 10 Preparation of 3-oxo-7α-methyl-11β-methoxy-17α-ethinyl-17β-hydroxy-oestra-4,9-diene 760 mg of 3-oxo-7α-methyl-11β, 17β-dihydroxy-17α-äthinylöstra-4,9-diene are dissolved in 38 cc of methylene chloride with 0.5 o / o methanol and 0.16 cc of 32% perchloric acid, stir for 7 minutes, add an ice / water mixture and make through triethylamine alkaline; the organic phase is washed with water until the washing water is neutral, dries, filtered and evaporated to dryness; the crude product is chromatographed on magnesium silicate, then crystallizes from ethyl acetate in the warmth and in the cold around; 520 mg of 3-oxo-7α-methyl-11β-methoxy-17α-thynyl-17β-hydorxy-oestra-4,9-diene are obtained, M.p. = 196 ° C.

Analyse: C22H28O3 = 34C,44 berechnet: C 77,61 I1 8,29 ozh gefunden: 77,9 8,) IR-Spektrum - Chloroform: Anwesenheit von OH bei 3 590 cm-1 Anwesenheit von C=CH bie 3 300 cm-1 Anwesenheit von konjugiertem Keton UV-Spektrum - Äthanol: #max. . 212 mr E11 % m = 147 #max. 240 mµ E1 cm 1 % = 139 # max. 297 - 298 mr E1 cm = 574 Soweit be%anrit, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.Analysis: C22H28O3 = 34C, 44 calculated: C 77.61 I1 8.29 ozh found: 77.9 8,) IR spectrum - chloroform: presence of OH at 3,590 cm-1 presence of C = CH at 3300 cm-1 presence of conjugated ketone UV spectrum - Ethanol: #max. . 212 mr E11% m = 147 #max. 240 mµ E1 cm 1% = 139 # max. 297 - 298 mr E1 cm = 574 As far as be% anrit, this connection is not in the literature described.

Wenn man das Methanol durch Äthanol oder Isopropanol ersetzt, erhlält man auf analoge Weise 3-Oxo-7α-methyl-11ß-äthoxy-17α-äthiryl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien und 3-Oxo-7α-mehtyl-11ßisopropoxy-17α-äthinyl-17ß-hydorxy-östra-4,9-dien.If you replace the methanol with ethanol or isopropanol, you get 3-oxo-7α-methyl-11β-ethoxy-17α-ethiryl-17β-hydroxy-oestra-4,9-diene is carried out in an analogous manner and 3-oxo-7α-methyl-11β-isopropoxy-17α-ethinyl-17β-hydroxy-oestra-4,9-diene.

Soweit bekannt, sind diese Produkte in der Literatur nicht beschrieben. lierstllung des Ausgangsprodukts 3-Oxo-7α-methyl-11,17ßdinhdyroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien Stufe A: Herstellung von 3,3-dimethoxy-7α-methyl-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10),9(11)-dien man kühlt auf -50°C 105 ccm Ammoniak, fügt unter Rühren und Durchspül en vorn intertem Gas 1,750 g Kalium zu, leitet dann während 30 Minuten einen Acetylenstrom durch. Man verdünnt den Miederschlag mit 28 ccm Äther, fügt dann 28 com Äther und 7 g 3,3-Dimethoxy-7α-mehtyl-17-oxo-östra-5A(10),9(11)-dien zu, wobei die Temperatur bei -50°C gehalten wird und das Rühren und Duchspülen des inerten Cases fortgesetzt wird, rührt noch 4 Stunden bei 4000 unter dem Acetylenstrom. Man führt sodann 3,5 g Ammoniumchlorid ein, bringt die Temperatur auf 000 und treibt den Ammoniak ab; man fügt 30 ccm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, filtriert und campft zur Trockne ein; man erhält 7,7 g des rohen Äthinylderivits, das man durch Chromatographie auf magnesiumsilikat und Umkristallisieren aus Isopropyläther reinigt; man erhält 5,2 g 3,3-Dimethoxy-7α-mehtyl-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10),9(110-dien (Ausbeute 69 zu in Form eines festen farblosen Produkts, das 11 den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich ist, F. = ungefähr 130°c.As far as is known, these products are not described in the literature. Production of the starting product 3-oxo-7α-methyl-11,17ßdinhdyroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene Stage A: Preparation of 3,3-dimethoxy-7α-methyl-17α-ethinyl-17β-hydroxy-oestra-5 (10), 9 (11) -diene one cools to -50 ° C 105 ccm ammonia, adds with stirring and rinsing en the front of the inert 1.750 g of potassium are added to the gas, then a stream of acetylene is passed through for 30 minutes. The bodice is diluted with 28 cc of ether, then 28 com of ether and 7 g of 3,3-dimethoxy-7α-methyl-17-oxo-oestra-5A (10), 9 (11) -diene are added to, keeping the temperature at -50 ° C and stirring and rinsing the inert cases is continued, stir 4 hours at 4000 under the acetylene stream. 3.5 g of ammonium chloride are then introduced and the temperature is raised to 000 and drives off the ammonia; 30 ccm of water are added, the mixture is extracted with methylene chloride, washes the organic phase with water until the washing water is neutral, dries, filtered and camped to dryness; 7.7 g of the crude ethynyl derivative are obtained, which can be obtained by chromatography on magnesium silicate and recrystallization from isopropyl ether cleans; 5.2 g of 3,3-dimethoxy-7α-methyl-17α-ethinyl-17β-hydroxy-oestra-5 (10), 9 (110-diene (Yield 69 to in the form of a solid colorless product, the 11 the usual organic Solvents soluble in water and dilute aqueous acids and alkaline solutions is insoluble, m.p. = approximately 130 ° C.

IR-Spektrum: Abwesenheit von 0=0 Anwesenheit von OH bei 3 590 cm Anwesenheit von C-CH bei 3 300 cm-Anwesenheit von 2 Banden des konjugierten C=C-Typs bei 1 643 cm 1 und 1 612 cm 1 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.IR spectrum: absence of 0 = 0 presence of OH with 3 590 cm presence of C-CH at 3,300 cm presence of 2 bands of the conjugated C = C type at 1,643 cm 1 and 1 612 cm 1 As far as is known, this connection is not in the literature described.

Das, 3,3-Dimethoxy-7α-methyl-17-oxo-östra-5(10),9(11)-dien,das Ausgangsprodukt dieser Herstellung, kann erhalten werden nach dem belgischen Patent 674 178.Das, 3,3-Dimethoxy-7α-methyl-17-oxo-oestra-5 (10), 9 (11) -diene, das The starting product of this production can be obtained according to the Belgian patent 674 178.

Stufe B: Herstellung von 3-Oxo-7α-methyl-17α-äthinyl-17ßhydroxy-östra-5(10),9(11)-dien Man suspendiert 6,1 g 3,3-Dimethoxy-7α-methyl-17α-äthinyl-17ßhydroxy-östra-5(10),9(11)-dien in 30 ccm Essigsäure mit 5 % Wasser, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur unter inerter Amosphäre, fügt dann zu der Lösung 15 ccm Wasser und rührt 15 Minuten. Man fügt langsam immer noch bei Raumtemperatur und unter inerter atmosphäre 300 ccm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, kühlt t 30 Minuten bei Eistemperatur, filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,2 g 3-Oxo-7α-methyl-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5( 10) 9(11)-dien, F. = 226 0C. Diese Verbindung fällt in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierten Produkts an, das in den gewöhnlich en organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich ist.Stage B: Preparation of 3-oxo-7α-methyl-17α-ethinyl-17β-hydroxy-oestra-5 (10), 9 (11) -diene 6.1 g of 3,3-dimethoxy-7α-methyl-17α-ethinyl-17β-hydroxy-oestra-5 (10), 9 (11) -diene are suspended in 30 cc acetic acid with 5% water, stirred for 15 minutes at room temperature under inert Amosphere, then add 15 cc of water to the solution and stir for 15 minutes. One adds slowly still at room temperature and under an inert atmosphere 300 ccm one aqueous saturated Add sodium bicarbonate solution, cool for 30 minutes at ice temperature, filtered, sucks off the precipitate, washed with water until Neutrality of the washing water and dries in a vacuum. 5.2 g of 3-oxo-7α-methyl-17α-ethinyl-17β-hydroxy-oestra-5 are obtained ( 10) 9 (11) -diene, F. = 226 0C. This compound falls in the form of one in colorless needles crystallized product in the common organic solvents soluble and insoluble in water and dilute aqueous acids and alkaline solutions is.

UV-Spektrum - Äthanol: Inflexion bei 237 mµ E1 cm 1 % = 610 # max. 241 - 242 mµ E1 cm 1 % = 630 Inflexion bei 250 mµ E1 cm 1 % = 440 Inflexon bei 290 mµ E1 cm 1 % = 4,7 Dieses spektrum charakterisiert ein heteroannulares Dien.UV spectrum - ethanol: inflexion at 237 mµ E1 cm 1% = 610 # max. 241 - 242 mµ E1 cm 1% = 630 inflexion at 250 mµ E1 cm 1% = 440 inflexons at 290 mµ E1 cm 1% = 4.7 this spectrum characterizes a heteroannular diene.

IR-Spektrium - Chloroform: Anwesenheit von OH bei 3 590 cm 1 Anwesenheit von C-CH bei 3 300 cm 1 anwesenheit von nicht konjugiertem keton Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.IR spectrum - chloroform: presence of OH at 3 590 cm 1 presence of C-CH at 3 300 cm 1 presence of unconjugated ketone As far as known, this connection is not described in the literature.

Stufe C: herstellung von 3-Oxo-7α-methyl-11ß,17ß-dihydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien 1. Einführung der Hydroperoxydgruppe Man suspendiert 1,2 g 3-Oxo-7α-methyl-17α-äthinyl-17ß-hydroxyöstra-5(10),9(11)-dien in 30 ccm Äthanol mit 1 % Triäthylamin.Stage C: production of 3-oxo-7α-methyl-11β, 17β-dihydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene 1. Introduction of the hydroperoxide group 1.2 g of 3-oxo-7α-methyl-17α-ethinyl-17β-hydroxyöstra-5 (10), 9 (11) -diene are suspended in 30 cc of ethanol with 1% triethylamine.

Man leitet einen Sauerstoffstrom während 24 Stunden bei Raumt eirperIur durch; man dampft zur Trockne ein und erhält 1,87 g des Derivats mit einer Hydroperoxydgruppe in 11-Ste]]ung, das man als solches im weiteren Verlauf der Synthese verwendet.A stream of oxygen is passed at room temperature for 24 hours by; it is evaporated to dryness and obtained 1.87 g of the derivative with a hydroperoxide group in 11-Ste]] ung, which one as such in the further course used in synthesis.

2. Reduktion Man führt das vorstehend erhaltene Derivat mit einer Hydroperoxydgruppe in 11-Stellung in 6,5 ccm Äthanol ein, fügt 0,65 ccm Triäthylphosphit zu und rührt während einer Stunde unter Rückfluß; man bringt auf Raumtemperatur und fügt 1,3 ccm 30%iges Wasserstoffperoxyd und 1,3 ccm destilliertes Wasser zu, man rührt während einer Stunde und fügt 35 ccm Wasser zu; man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein; der Rückstand wird mit Isopropyläther in der Wärme angerührt, man kühlt sodann, filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn; man erhält 0,79 g 3-Oxo-7α-methyl-11ß,17ß-dihydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien in Form eines festen Produkts, das in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln wenig löslich, in Wasser und verdünnten Wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich ist, F. = bei 195°C. tR-Spektrum - Chloroform: Anwesenheit von C=CH bei 3 300 cm-1 Anwesenheit von konjugiertem Keton UV-Spektrum - Äthanol : #max. 213 - 214 mµ E1 cm 1 % = 149 #max. 234 mµ E1cm 1% = 141 Inflexoin bei etwa 239- 240 mµ 1 cm 1 % = 138 # max. 299 mµ E1 cm 1 % = 556 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.2. Reduction The derivative obtained above is carried out with a Hydroperoxide group in 11-position in 6.5 cc of ethanol, adds 0.65 cc of triethyl phosphite and stirred under reflux for one hour; one brings to room temperature and adds 1.3 cc of 30% hydrogen peroxide and 1.3 cc of distilled water, the mixture is stirred for one hour and 35 cc of water are added; it is extracted with methylene chloride, the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness; the residue is stirred with isopropyl ether in the warm, man then cools, filtered, sucks off the precipitate, washes it with water and dries him; 0.79 g of 3-oxo-7α-methyl-11β, 17β-dihydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene are obtained in the form of a solid product that resides in common organic solvents Slightly soluble, insoluble in water and dilute aqueous acids and alkaline solutions is, m.p. = at 195 ° C. tR spectrum - chloroform: presence of C = CH at 3,300 cm-1 Presence of conjugated ketone UV spectrum - ethanol: #max. 213 - 214 mµ E1 cm 1% = 149 #max. 234 mµ E1cm 1% = 141 inflexoin at about 239-240 mµ 1 cm 1% = 138 # max. 299 mµ E1 cm 1% = 556 As far as known, this connection is in the Literature not described.

Beispiel 11 Herstellung von 3-Oxo-11ß-azido-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien Man löst 2 g 3-Oxo-11ß,17ß-dihdyroxy-17α-äthinyl-1östra-4,9-dien in 100 ccm reinem Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Man fügt unter Stickstoff 2 g Natriumazid zu, rührt während einer Minute, fügt 2 ccm 65%ige Perchlorsäure zu und rührt während drei Minuten. Man gießt die Reaktionsmischung in 200 ccm Eis-Wassermischung, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ccm Äther, filtriert, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Äther. Man erhält 1,40 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie auf Magnesiumsilikat reinigt. Man erhält 3-Oxo-11ß-azido-17α-äthinyl-17ßhydroxy-östra-4,9-dien, F. = 152°C.Example 11 Preparation of 3-oxo-11β-azido-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene Dissolve 2 g of 3-oxo-11ß, 17ß-dihdyroxy-17α-ethinyl-1östra-4,9-diene in 100 ccm pure methylene chloride at room temperature. 2 g of sodium azide are added under nitrogen to, stir for one minute, add 2 cc of 65% perchloric acid and stir during three minutes. The reaction mixture is poured into 200 cc of an ice-water mixture and washed the organic phase with water, with a sodium bicarbonate solution and water and distilled to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 10 ccm of ether, filtered, sucks off the precipitate and washes with ether. 1.40 g of crude product are obtained purified by chromatography on magnesium silicate. 3-Oxo-11ß-azido-17α-ethinyl-17ßhydroxy-oestra-4,9-diene is obtained, M.p. = 152 ° C.

Analyse: C20H23O2N3 = 337,40 berechnet: C 71,19 H 6,87 N 12,45 % gefunden: 71,1 7,0 12,4 IR-pektrum - Chloroform: anwesenheit von N3 bei 2 090 cm 1 Anwesenheit von 0=0 bei 1 660 cm 1 Anwesenheit von C=C bei 1 612 cm 1 Anwesenheit von OH bei 3 590 cm 1 Anwesenheit von C=CH bei 3 300 cm 1 UV-Spektrum - Äthanol : #max. 214 mµ E1 cm 1 % = 151 Inflexion bei etwa 228 mµ E1 cm 1 % = 141 1 milx. 292-2 293 mp E1 cm Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.Analysis: C20H23O2N3 = 337.40 calculated: C 71.19 H 6.87 N 12.45% found: 71.1 7.0 12.4 IR spectrum - chloroform: presence of N3 at 2,090 cm-1 presence from 0 = 0 at 1 660 cm 1 presence of C = C at 1 612 cm 1 presence of OH 3 590 cm 1 presence of C = CH at 3 300 cm 1 UV spectrum - ethanol: #max. 214 mµ E1 cm 1% = 151 inflection at about 228 mµ E1 cm 1% = 141 1 milx. 292-2 293 mp E1 cm As far as is known, this connection is not described in the literature.

Beispiel 12 Herstellung von 3-Oxo-7α-methyl-11ß-benzyloxy-17ß-hydroxy-17α-äthinyl-östra-4 , 9-dien In 250 ccm Tetrachlorkohlenstoff führt man 5 g 3-Oxo-7α-methyl-11ß,17ß-dihydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien, hergestelle wie in Beispiel 10, und 5,2 ccm Benzylalkohol ein. Man fügt 2 ccm 32%ige Perchlorsäure zu und rührt diese Mischung während einigen Minuten. Man verdünnt sodann mit Wasser, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.Example 12 Preparation of 3-oxo-7α-methyl-11β-benzyloxy-17β-hydroxy-17α-ethinyl-oestra-4 , 9-diene 5 g of 3-oxo-7α-methyl-11β, 17β-dihydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene are introduced into 250 cc of carbon tetrachloride, prepared as in Example 10, and 5.2 cc of benzyl alcohol. Add 2 cc of 32% strength Perchloric acid and stir this mixture for a few minutes. One dilutes then with water, the organic phase is separated off by decantation and washed with water, dry it over sodium sulfate and evaporate to dryness.

Dieses Rohprodukt wird auf Silicagel chromatographiert} und man erhält 7-0xo-70(-methyl-1iß-benzloxy-17B-hydro östra-4,9-dien.This crude product is chromatographed on silica gel} and one obtains 7-0xo-70 (-methyl-1iss-benzloxy-17B-hydro estra-4,9-diene.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this product is not described in the literature.

Beispiel 13 3-Oxo-7α-methyl-11ß-thio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien In 40 ccm Methylenchlorid, das 0,60 g Schwefelwasserstoff enthält, führt man 4 g 3-Oxo-7α-methyl-11ß,17ß-dihydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien, hergestellt wie in Beispiel 10, ein, fügt 2 ccm 65%ige Perchlorsäure zu und rührt die Mischung während einigen Minuten bei gewöhnlicher Temperatur. Nach Verdünnen mit Wasser wird die organische Phase durch Dekantieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und man erhält 3-oxo-7qmethyl-11ß-thio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien.Example 13 3-Oxo-7α-methyl-11β-thio-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene 4 g are introduced into 40 cc of methylene chloride containing 0.60 g of hydrogen sulfide 3-Oxo-7α-methyl-11β, 17β-dihydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene as in Example 10, add 2 cc of 65% perchloric acid and stir the mixture for a few minutes at ordinary temperature. After diluting with water it becomes the organic phase separated by decanting, washed with water, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product is through Purified by chromatography on silica gel and 3-oxo-7qmethyl-11β-thio-17α-ethinyl-17β-hydroxy-oestra-4,9-diene is obtained.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this product is not described in the literature.

Beispiel 14 3-Oxo-7α-methyl-11ß-methyl-thio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien In 400 ccm 11ethylenchlorid, das 5 ccm Methylmercaptan enthält, führt man 5 g 3-Oxo-7α-methyl-11ß,17ß-dihydroxy-17α-äthinyl-1 östra-4,9-dien, hergestellt wie in Beispiel 10, ein, fügt 2,5 ccm 32%ige Perchlorsäure zu; rührt während einigen Minuten bei gewöhnlicher Temperatur, verdünnt mit Wasser, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt1 und man erhält 3-Oxo-7o<-methyl-1 1 ß-methylthio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien. @@@@ Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.Example 14 3-Oxo-7α-methyl-11β-methyl-thio-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene 5 g of 3-oxo-7α-methyl-11β, 17β-dihydroxy-17α-ethinyl-1 are introduced into 400 cc of 11ethylene chloride containing 5 cc of methyl mercaptan Oestra-4,9-diene, prepared as in Example 10, adds 2.5 cc of 32% perchloric acid to; stirs for a few minutes at ordinary temperature, diluted with water, separates the organic phase by decanting, washing it with water, drying it them and concentrates them to dryness under reduced pressure. The raw product will Purified by chromatography on silica gel1 and 3-oxo-70 <-methyl-1 is obtained 1 ß-methylthio-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-estra-4,9-diene. @@@@ As far as known, this product is not described in the literature.

Auf analoge Weise erhält man, wenn man Methylmercaptan durch Äthylmercaptan, Propylmercaptan oder Butylmercaptan ersetzt, 3-Oxo-7α-methyl-11ß-äthyl-thio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien, 3-Oxo-7α-methyl-11ß-propyl-thio-17α-äthinyl-17ßhydroxy-östra-4,9-dien und 3-Oxo-7α-methyl-11ß-butyl-thio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien.In an analogous way, if methyl mercaptan is replaced by ethyl mercaptan, Replaces propyl mercaptan or butyl mercaptan, 3-oxo-7α-methyl-11ß-ethyl-thio-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-estra-4,9-diene, 3-Oxo-7α-methyl-11β-propyl-thio-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene and 3-oxo-7α-methyl-11β-butyl-thio-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene.

Soweit bekannt, sind diese Produkte in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, these products are not described in the literature.

Beispiel 15 Herstellung von 3-Oxo-7α-methyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-17α-äthinyl-gona-4,9-dien Man löst 0,5 g 3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-13ß-äthyl-17α-äthylgona-4,9-dien in 25 ccm Methylenchlorid mit 0,15 % Methanol und fügt X, 1 ccm 64;oige Perchlorsäure hinzu. Man rührt einige minuten bei Raumtemperatur, wäscht die Lösung mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert das Rohprodukt an Silicagel, eluiert mit einer Mischung von Benzol und Essigsäureäthylester und reinigt das Produkt durch Umkristallisieren aus Äther. Man erhält 0,2 g 3-Oxl-11ß-methoxy-13ß-äthyl-17ßhydroxy-17α-äthyinyl-gona-4,9-dien, F. = 164°C; [α]D20 = -110° buis # 2,5° (c = 0,58 %, methanol).Example 15 Preparation of 3-oxo-7α-methyl-13β-ethyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-gona-4,9-diene 0.5 g of 3-oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-13ß-ethyl-17α-ethylgona-4,9-diene is dissolved in 25 cc of methylene chloride with 0.15% methanol and adds X, 1 cc of 64% perchloric acid added. The mixture is stirred for a few minutes at room temperature and the solution is washed with water until the washing water is neutral and evaporates to dryness under reduced pressure a. The crude product is chromatographed Silica gel, eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate and cleans the product through Recrystallize from ether. 0.2 g of 3-Oxl-11ß-methoxy-13ß-ethyl-17ßhydroxy-17α-ethyinyl-gona-4,9-diene is obtained, Mp = 164 ° C; [α] 20 D = -110 ° to # 2.5 ° (c = 0.58%, methanol).

UV-Spektrum - Äthanol: Rmax, 231 mp 1 cm = 137 cm #max. 295 mµ E1 cm 1% = 573 Analyse C22H2803 = 340,44 berechnet: C 77,60 H 8,29 % gefunden: 77,5 8,6 Das Produkt ist in Alkoholen, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.UV spectrum - ethanol: Rmax, 231 mp 1 cm = 137 cm #max. 295 mµ E1 cm 1% = 573 analysis C22H2803 = 340.44 calcd: C 77.60 H 8.29% found: 77.5 8.6 The product is soluble in alcohols, acetone, benzene and chloroform.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Die in der Literatur, soweit bekannt, nicht beschriebene Ausgangsverbindung, das 3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-13ß-äthyl-17α-äthinyl-gona-4,9-dien (F. 2000C) kann, ausgehend von dem in der belgischen Patentschrift 663 534 beschriebenen 3-Oxo-13ßäthyl-17ß-hydroxy-17o(-äthinyl-gona-5( 10) 9(11 )-dien durch Anwendung der in den belgischen Patentschriften 649 223 und 649 224 beschriebenen Verfahren gewonnen werden.The starting compound not described in the literature, if known, 3-oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-13ß-ethyl-17α-ethinyl-gona-4,9-diene (F. 2000C) can, starting from the 3-oxo-13ßäthyl-17ß-hydroxy-17o (-äthinyl-gona-5 ( 10) 9 (11) -dien by applying those in Belgian patents 649 223 and 649 224 described method can be obtained.

Wie vorstehend angegeben, weisen die neuen Produkte der allgemeinen Formel I interessante physiologische Eigenschaften auf Sie besitzen insbesondere eine bedeutende hypocholesterolämische Aktivität und eine hinsichtlich der hypophysären Gonadotropine hemmende Wirkung.As indicated above, the new products have the general Formula I possess interesting physiological properties on you in particular one significant hypocholesterolemic activity and one relating to the pituitary Gonadotropin inhibitory effect.

Sie können zur Behandlung von Hypercholesterolämie und als vorbeugende oder heilende Mittel bei Arterienerkrankungen, Aortitis, Kranzgefäßentzündungen, Cerebralarteriitis, Angina pectoris und Atheromatose verwendet werden. Sie können ferner zur Behandlung pathologischer Leiden aufgrund von Hypoöstrogenie oder aufgrund eines Übergehalts an hypophysären Hormonen bei der Kastration oder menopause verwendet werden.They can be used to treat hypercholesterolemia and as a preventative or healing agents for arterial diseases, aortitis, coronary artery inflammation, Cerebral arteritis, angina and atheromatosis can be used. You can also for the treatment of pathological conditions due to hypoestrogenia or due to an excess of pituitary hormones used in castration or menopause will.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf buccalem, perlingualem, transkutanem oder rektalem Weg verabreicht.The compounds of general formula I are based on buccal, perlingual, administered by the transcutaneous or rectal route.

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Ampullen, Fläschchen zur mehrmaligen Einnahme abgefüllt, Tabletten, Dragéetabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Kapseln oder Suppositorien angeboten werden.They can be in the form of injectable solutions or suspensions, in Ampoules, vials filled for repeated use, tablets, dragee tablets, Dragees, sublingual tablets, capsules or suppositories are offered.

Je nach den in Betracht kommenden Verbindungen und dem in Betracht kommenden Verabreichungsweg staffelt sich die tägliche nutzbringende Dosis bei Erwachsenen zwischen 0,5 und 20 mg für: 3-Oxo-11ß-methoxy-17 «-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4, 9-dien, 3-Oxo-11ß-äthoxy-17 «-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4, 9-dien, 3-QxQ-t1ß-methylthio-17 «-äthinyl-17B-hydroxy-östra-4, 9-dien, 7-0xo-llß-tert,-butyloxy-17h-äthinyl-i7 3-Oxo-11ß-benzyloxy-17ß-hydroxy-17o-äthinyl-östra-4, 9-dien, 3-Oxo-11ß0methoxy-17ß-dihydroxy-östra-4,9-dien, 3-Oxo-11ß-thio-17ß-hydroxy-17α-äthyinyl-östra-4,9-dien, und 3-Oxo-11ß-n-butyl-thio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien; die Dosis des 3-Oxo-7α-methyl-11ß-mehtoxy-17α-äthinyl-17ßhydroxy-östra-4, 9-diens staffelt sich zwischen 0,1 und 2 bis 5 mg pro Tag; die Dosis des 3-Oxo-11ß-azido-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-diens staffelt sich zwischen 0,5 und 10 mg pro Tag.Depending on the compounds in question and the one in question The next route of administration staggered the beneficial daily dose in adults between 0.5 and 20 mg for: 3-oxo-11ß-methoxy-17 "-äthinyl-17ß-hydroxy-estra-4, 9-diene, 3-oxo-11ß-ethoxy-17 "-ethinyl-17ß-hydroxy-estra-4, 9-diene, 3-QxQ-t1ß-methylthio-17 «-Äthinyl-17B-hydroxy-estra-4, 9-diene, 7-0xo-11ß-tert, -butyloxy-17h-ethinyl-17 3-oxo-11ß-benzyloxy-17ß-hydroxy-17o-ethinyl-estra- 4, 9-diene, 3-oxo-11ß0methoxy-17ß-dihydroxy-oestra-4,9-diene, 3-oxo-11ß-thio-17ß-hydroxy-17α-ethyinyl-oestra-4,9-diene, and 3-oxo-11β-n-butyl-thio-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene; the dose des 3-oxo-7α-methyl-11β-methoxy-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4, 9-diene staggered between 0.1 and 2 to 5 mg per day; the dose of 3-oxo-11ß-azido-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-estra-4,9-diene staggered between 0.5 and 10 mg per day.

Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragéetabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Kapseln und Suppositorien, werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.The pharmaceutical forms, such as injectable solutions or suspensions, Tablets, dragee tablets, dragees, sublingual tablets, capsules and suppositories, are produced according to the usual methods.

Claims (1)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellugn von in 11-Stellung substituierten Steroidderivaten der allgemeinen Fomrel in der R einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Thio-, Älkylthio-, Aralkylthio- oder Azidorest bedeutet, X1 den substituierten oder nicht substituierten Rest des Rings A des Steroidmoleküls und X" den substituierten oder nicht substituierten Rest der Ringe B, C und D des Steroidmoleküls bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 11ß-Bydroxylsteroidderivat der allge- meinen FormelEOax"0 in der X' und X" die vorstehenden Bedeutungen haben, in Gegenwart einer starken Säure der Einwirkung eines Alkohols, Mercaptans, Schwefelwasserstoffes oder hlkalimetallazids unterwirft und das gewünschte Steroidderivat erhält. 2. Verfahren zur Heritellung von Äther und Thioäthersteroidderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-llßhydroxy-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel I in der R1 einen Niedrigalkylrest und insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet und X den substituierten oder nicht substituierten Rest des Steroidmoleküls und insbesondere den 5-Ring D bedeutet, der in Stellung 15 und/oder 16 undoder 17 einen oder mehrere Substituenten, wie hidroxyl-, Ketori-, Hydroxy-und Alkyl-, Hydroxy- und Alkyinyl-, Hydroxy- und Chloralkinylreste, Hydroxy- und Alkenylreste, zwei alkylreste, einen Acyl-, einen Acyl-und einen alkylrect, ein oder zwei Halogenatome etc. enthalten kann, der Einwirkung des ausgewählten Alkohols oder Mercaptans unterwirft, wobei die Umsetzung iieinem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird und das entsprechende 11ß-Äther- oder 11ß-Thioätbersteroidderivat der allgemeinen Formel II erhält, in der Z = OR" oder SR" ist und R" einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet und R' und X die vorstehende.r Bedeutungen. haben. 3. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-11ß-R4-östra-4,9-dienen der allgemeinen Formel in der R4 einen Alkoxy-, Alkylthioi-, Aralkoxy-, Azldo- oder Thiorest, R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, R2 Wasserstoff oder eilen substituierten oder nicht substituierten Alkinylrest oder einen substituierten oder nicht substituierten Alkenylrest, R3 Wasserstoff oder einen von einer Carbonsäure stammenden acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-11ß=-hydroxy-östra-4,9-dien der allgemeinen Formel wobei R1, R2 und R3 die vorstehenden Bedeutungen haben, in Gegenwart einer starken säure und mit Hilfe eines aprotischen Lösungsmittels der Einwirkung eines aliphatischen oder araliphatisohen Alkohols, Alkylmercaptans, Alkalimetallazids oder Schwefelwasserstoffes unterwirft und das gewünschte Derivat erhält. 4. Verfhauren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Menge an Alkohol oder Mercaptan oder Schwefelwasserstoff oder alkalimetallazid zwischen einschließlich 1 und 25 Mol pro Mol Steroid ensetzt. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure ausgewählt ist aus Perchlorsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-oluolsulfonsäure und einer Lewissäure, wie Bortrifluorid, und daß man die ausgewählte Säure in sehr geringen Mengen einsetzt. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der Nähe von Raumtemperatur durchführt. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel, in dem man die Reaktion durchführt, ein chloriertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoff, wie n-IIexan und Cyclohexan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, ein Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, oder ein Ester einer niedrigen organischen Säure, wie Essigsäureäthylester, ist. 8. In 11-Stellung substituierte Steroidderivate der allgemeinen Formel in der X', X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 9. 3-Oxo-11ß-methoxy-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-östra-4, 9-dien.'/ 1U. 3-Oxo-11ß-äthoxy-17ß-hydroxy-176-äthinyl-ostra-4, v 11. 3-Oxo-11ß-isopropyloxy-17ß-hydroxy-17α-äthyl-östra-4 J v dien. 12. 3-Oxo-11ß-benzyloxh-17ß-hydroxy-17α-äthinyl-östra-4,9-dien. @ 13. 3-Oxo-11ß-methylthio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien. 14. 3-Oxo-11ß-methoxy-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien. 15. 3,17-Dioxo-11ß-methoxy-östra-4,9-dien. 16. 3-Oxo-11ß-methoxy-17α-methoyl-17ß-hydroxy--östra-4,9-dien. 17. 3-OxQ-11B-thio-17M-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4, 9-dien. 18. 3-Oxo-11ß-n-butylthio-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4, 9-dien.Patent claims 1. Process for the preparation of steroid derivatives substituted in the 11-position of the general formula in which R is an alkoxy, aralkoxy, thio, alkylthio, aralkylthio or azido radical, X1 is the substituted or unsubstituted radical of the ring A of the steroid molecule and X "denote the substituted or unsubstituted radical of the rings B, C and D of the steroid molecule, characterized in that a 11β-hydroxylsteroid derivative of the general formula EOax" 0 in which X 'and X "have the above meanings , subjected to the action of an alcohol, mercaptan, hydrogen sulfide or alkali metal azide in the presence of a strong acid and the desired steroid derivative is obtained -diene of the general formula I in which R1 is a lower alkyl radical and in particular methyl, ethyl, propyl or butyl and X d en substituted or unsubstituted radical of the steroid molecule and in particular the 5-ring D, which in position 15 and / or 16 and or 17 has one or more substituents, such as hydroxyl, ketori, hydroxy and alkyl, hydroxy and alkyinyl , Hydroxy and chloroalkynyl radicals, hydroxy and alkenyl radicals, two alkyl radicals, one acyl, one acyl and one alkyl, one or two halogen atoms, etc. may be subjected to the action of the selected alcohol or mercaptan, the reaction iiean aprotic solvent and is carried out in the presence of a strong acid and the corresponding 11ß-ether or 11ß-thioether steroid derivative of the general formula II is obtained in which Z = OR "or SR" and R "is an alkyl or aralkyl radical and R 'and X are the above .r meanings. to have. 3. Process for the preparation of 3-oxo-11β-R4-oestra-4,9-serve the general formula in which R4 is an alkoxy, alkylthio, aralkoxy, azido or thio radical, R1 is hydrogen or an alkyl radical, R2 is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkynyl radical or a substituted or unsubstituted alkenyl radical, R3 is hydrogen or an acyl radical derived from a carboxylic acid, characterized in that a 3-oxo-11β = -hydroxy-estra-4,9-diene of the general Formula where R1, R2 and R3 have the above meanings, subjected in the presence of a strong acid and with the aid of an aprotic solvent to the action of an aliphatic or araliphatic alcohol, alkyl mercaptan, alkali metal azide or hydrogen sulfide and obtained the desired derivative. 4. Process according to claim 1, 2 or 3, characterized in that an amount of alcohol or mercaptan or hydrogen sulfide or alkali metal azide between 1 and 25 moles per mole of steroid is set. 5. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the strong acid is selected from perchloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-oluenesulfonic acid and a Lewis acid such as boron trifluoride, and that the selected acid is used in very small amounts. 6. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the reaction is carried out near room temperature. 7. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the solvent in which the reaction is carried out is a chlorinated solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon such as n-IIexane and cyclohexane aromatic hydrocarbon such as benzene and toluene, an ether such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, or an ester of a lower organic acid such as ethyl acetate. 8. In the 11-position substituted steroid derivatives of the general formula in which X ', X and R have the meanings given in claim 1. 9. 3-Oxo-11β-methoxy-17β-hydroxy-17α-ethinyl-oestra-4, 9-diene. '/ 1U. 3-Oxo-11ß-ethoxy-17ß-hydroxy-176-ethinyl-ostra-4, v 11. 3-Oxo-11ß-isopropyloxy-17ß-hydroxy-17α-ethyl-estra-4 J v diene. 12. 3-Oxo-11β-benzyloxh-17β-hydroxy-17α-ethinyl-oestra-4,9-diene. @ 13. 3-Oxo-11β-methylthio-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene. 14. 3-Oxo-11β-methoxy-17β-hydroxy-estra-4,9-diene. 15. 3,17-Dioxo-11β-methoxy-oestra-4,9-diene. 16. 3-Oxo-11β-methoxy-17α-methoyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene. 17. 3-OxQ-11B-thio-17M-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4, 9-diene. 18. 3-Oxo-11ß-n-butylthio-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-estra-4, 9-diene. 1. 3-Oxo-11ß-tert.-butyloxy-176-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4, 9-dien.1. 3-Oxo-11β-tert-butyloxy-176-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4, 9-diene. 20. 3-Oxo-7α-methyl-11ß-methoxy-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,-dien.20. 3-Oxo-7α-methyl-11β-methoxy-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4, -diene. 21. 3-Oxo-7a-methyl-11ß-ithoxy-17d-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien.21. 3-Oxo-7a-methyl-11ß-ithoxy-17d-ethinyl-17ß-hydroxy-estra-4,9-diene. 22. 3-Oxo-7α-methyl-11ß-isopropyloxy-17α-äthinyl-17ß-hydoxyöstra-4,9-dien.22. 3-Oxo-7α-methyl-11β-isopropyloxy-17α-ethinyl-17β-hydroxyestra-4,9-diene. 23. 3-Oxo-11ß-azido-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien. / 24. 3-Oxo-7α-methyl-11ß-benzyloxh-17α-äthinyl-17ß-hydroxycstra-4, 9-dien.23. 3-Oxo-11β-azido-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene. / 24. 3-Oxo-7α-methyl-11ß-benzyloxh-17α-ethinyl-17ß-hydroxycstra-4, 9-dien. 25. 3-Oxo-7α-methyl-11ß-thio-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,-dien.25. 3-Oxo-7α-methyl-11β-thio-17α-ethinyl-17β-hydroxy-estra-4, -diene. 2-Oxo-7t-methyl-11ß-methyAthio-17q-äthinyl-17B-hydroxyöstra-4,9-dien.2-Oxo-7t-methyl-11ß-methyAthio-17q-ethinyl-17B-hydroxyestra-4,9-diene. 27. 3-Oxo-7α-methyl-11ß-äthylthio-17α-17ß-hydroxyöstra-4,9-dien.27. 3-Oxo-7α-methyl-11β-ethylthio-17α-17β-hydroxyöstra-4,9-diene. 28. 3-Oxo-7α-methyl-11ßpropylthio-17α-äthinyl-17ß-hydroxyöstra-4,9-dien.28. 3-Oxo-7α-methyl-11β-propylthio-17α-ethinyl-17β-hydroxyestra-4,9-diene. 29. 3-Oxo-72-methyl-1 1 ß-n-butylthio-17-äthinyl-17B-hydroxyöstra-4,9-dien.29. 3-Oxo-72-methyl-11β-n-butylthio-17-ethinyl-17B-hydroxyestra-4,9-diene. 30. 3-Oxo-11ßmethoxyl-13ß-äthylthio-17ß-hydroxy-17α-äthinylp-gona-4,9-dien.30. 3-Oxo-11β-methoxyl-13β-ethylthio-17β-hydroxy-17α-ethinylp-gona-4,9-diene. 31. 3,17-Dioxo-11ß-äthoxy-östra-4,9-dien.31. 3,17-Dioxo-11β-ethoxy-oestra-4,9-diene. 32. 3-Oxo-11ß-äthoxy-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien.32. 3-oxo-11β-ethoxy-17β-hydroxy-estra-4,9-diene. 33. 3 3-Dimethoxy-7 «-methyl-17 «-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-5(10),9(11)-dien.33. 3 3-Dimethoxy-7 "-methyl-17" -äthinyl-17ß-hydroxy-oestra-5 (10), 9 (11) -diene. 34. 3-Oxo-7α-methyl-17α-äthyl-17ß-hydroxy-östra-5(10),9(11) dien.34.3-Oxo-7α-methyl-17α-ethyl-17β-hydroxy-oestra-5 (10), 9 (11) serve. 35. 3-Oxo-7α-methyl-11ß,17ß-dihydroxy-17α-östra-4,9-dien.35. 3-Oxo-7α-methyl-11β, 17β-dihydroxy-17α-estra-4,9-diene. 36. 3-Oxo-7a-methyl-11ß-hydroperoxy-17 «-äthinyl-17ß-hydroxyöstra-4 , 9-dien.36. 3-Oxo-7α-methyl-11β-hydroperoxy-17 "-äthinyl-17β-hydroxyestr-4 , 9-dien. 37. 3-Oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-13ß-äthyl-17d-äthinyl-gona-4, 9-dien.37. 3-Oxo-11ß, 17ß-dihydroxy-13ß-ethyl-17d-ethinyl-gona-4, 9-diene. 381 Pharmazeutische Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 8 und einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthalten.381 Pharmaceutical formulations, characterized in that they a compound of claim 8 and a pharmaceutical excipient.
DE19661593334 1965-10-22 1966-10-21 11-substituted steroid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical formulation Expired DE1593334C3 (en)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR35958 1965-10-22
FR51506 1966-03-01
FR57117 1966-04-08
FR58177 1966-04-19
FR58340 1966-04-20
FR63697 1966-06-01
FR75528 1966-09-07
DER0044414 1966-10-21
DER0044414 1966-10-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1593334A1 true DE1593334A1 (en) 1972-06-08
DE1593334B2 DE1593334B2 (en) 1975-06-19
DE1593334C3 DE1593334C3 (en) 1976-02-05

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
DE1593334B2 (en) 1975-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1618830C3 (en) 11 beta-OB-13beta-C-gona-1,3,5 (10) -trienes containing oxygen in the 3 and 17 positions and process for their preparation
DE3336292C2 (en)
DE1298993B (en) 3-Oxo-8ª ‡ -17ª ‰ -hydroxy-17ª ‡ -aethynyl-oestr-5 (10) -ene in its racemic and levorotatory form and process for the preparation of these compounds
DE1593334A1 (en) Process for the preparation of new steroids substituted in the 11-position
EP0005758B1 (en) Process for the synthesis of the hydroxyacetyl side chain of pregnane steroids, 21-hydroxy 20-oxo-17 alpha pregnanes and pharmaceutical preparations containing them
DE1593334C3 (en) 11-substituted steroid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical formulation
DE1668658C3 (en) 16alpha-methyl compounds of the Pregnan range and processes for their production. Elimination from: 1418390
DE1668205C3 (en) 16 alpha-alkylthio-9beta, lOalpha steroids, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0225272A1 (en) 1-Methyl-15-alpha-alkyl-androsta-1,4-diene-3,17-diones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3366651A (en) 6-chloro-6-dehydro-17alpha-(lower alkyl) progesterones
DE1793738C3 (en) 3-0A-11 beta-OB-17alpha-R-17beta-OH-östra-1,3,5 (10) -trlene and medicinal products containing them
DD160418A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 17ALPHA SUBSTITUTED GONA-4,9-DIENES
CH634081A5 (en) Process for the preparation of novel androstadiene-17beta-carboxylic acid esters
EP0011121A1 (en) Hydrocortisone esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE843411C (en) Process for the production of pregnane derivatives substituted in the 21-position
DE1568308C3 (en) 09/10/65 Switzerland 12624-65 Process for the production of delta high 4,9,11-trienes of the 19-norandrostan series, 17-oxygenated 3-oxo-7 alpha-methyl-delta high 4,9,11-19 and norandrostatrienes containing them pharmaceutical preparations and 3-oxo-7 alpha-methyl-delta to the power of 5 (10), 9 (11) -19-norandrostadienes
DE1468632C (en) öalpha Acetylthio 4 en 3 on steroids and process for their production
DE1468901C (en) Process for the production of 3,16 beta dihydroxy 16 alpha athinyl 19 nor 1,3,5 (10) androstatriene and its ethers and esters
DE1966921C3 (en) 17 alpha-propadienyl-substituted 3-ketosteroids and process for their preparation
DE1468901A1 (en) Process for the preparation of 16alpha-AEthynyl-19-nor-1,3,5 (10) -androstatrienes
DE1807585B2 (en) 14,15beta-epoxy cardenolide, processes for their preparation and compositions containing them
DE1643054A1 (en) New 7-methyl steroids
DE1468632B1 (en) 6alpha-acetylthio-4-en-3-one steroids and process for their preparation
DE1161267B (en) Process for the preparation of 17ª ‡ -Aethynyl-17ª ‰ -hydroxy-3, 6-dioxo-A-nor-B-homo-5ªš, 10ªš-oestrane or its enolic forms
DE1245945B (en)

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee