DE1545646C

DE1545646C - 1,3-Dimethyl-4- (2 ', 4'-dichlorophenyl) l, 2,4-triazolon- (5) and process for its preparation

Info

Publication number: DE1545646C
Authority: DE
Inventors: Dr. Helmut; Hauptmann Dr. Karl Heinz; Zeile Dr. Karl; Danneberg Dr. Peter; 6507 Ingelheim Stähle
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG

Description

In der deutschen Patentschrift 1 147 591 ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen. FormelIn the German patent specification 1 147 591 is the Making connections of general. formula

",N-R₁ ", NO ₁

R₂-CR ₂ -C

IOIO

beschrieben, worin Ri einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Aralkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Di-(hydroxyalkyl)-aminoalkyl-, Alkylarylaminoalkyl, Diarylaminoalkylrest oder einen Carbalkoxymethylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Oxyalkyl- oder Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest · oder einen heterocyclischen Rest und R3 einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Oxyalkyl- oder Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet. ·described, wherein Ri is a straight or branched one Alkyl, aralkyl, dialkylaminoalkyl, di (hydroxyalkyl) aminoalkyl, alkylarylaminoalkyl, diarylaminoalkyl radical or a carbalkoxymethyl radical, R2 a hydrogen atom, a straight or branched one Alkyl, oxyalkyl or cycloalkyl radical, an optionally substituted aryl or aralkyl radical or a heterocyclic radical and R3 a straight or branched alkyl, oxyalkyl or Cycloalkyl radical, an optionally substituted aryl or aralkyl radical or a heterocyclic radical Rest means. ·

In dieser Patentschrift ist ferner angegeben, daß die genannten Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen und insbesondere antiphlogistisch,.analeptisch und sedativ wirken.This patent also states that the compounds mentioned are valuable therapeutic Have properties and, in particular, have an anti-inflammatory, analeptic and sedative effect.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß das l,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-l,2,4-triazolon-(5), welches in diesem Patent nicht ausdrücklich erwähnt ist, besonders günstige sedative und antikonvulsive Eigenschaften besitzt und in dieser Hinsicht die in der Patentschrift 1 147 591 genannten Verbindungen übertrifft.Surprisingly, it has now been found that the 1,3-dimethyl-4- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -1, 2,4-triazolon- (5), which is not expressly mentioned in this patent, particularly favorable sedatives and Has anticonvulsant properties and in this regard those mentioned in patent specification 1,147,591 Connections surpasses.

Die Erfindungbetrifftdaherl,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-l,2,4-triazolon-(5) sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung. Diese Verbindung kann nach Verfahren, die zur Synthese derartiger Verbindungen üblich sind, hergestellt werden, beispielsweise nach dem Verfahren _rder genannten Patentschrift 1 147 591. Man geht dabei von Essigsäure-N-(2,4-di- . chlorphenyl)-amid' aus, setzt dieses mit Phosphorpentachlorid um und behandelt das entstehende N - (2,4 - Dichlorphenyl) - acetimidoylchlorid mit Hydrazincarbonsäureäthylester, wobei unter Chlorwasserstoffabspaltung das korrespondierende Amidrazon, der 3-(l-Anilino-äthyliden)-carbazinsäureäthylester entsteht. Dieser spaltet beim Erhitzen Alkohol ab und geh£ in das 3-Methyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-l,2,4-triazolon-(5) über. Durch Umsetzung mit Methylierungsmitteln, beispielsweise nach der Methode der deutschen Patentschrift 1 147 591, entsteht daraus die erfindungsgemäße Substanz. Als Methylierungsmittel können beispielsweise Methylhalogenide oder Dimethylsulfat verwendet werden.The invention therefore relates to 3-dimethyl-4- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -1, 2,4-triazolon- (5) and a process for its preparation. This compound can be prepared by processes which are customary for the synthesis of such compounds, for example by process _{r of} the aforementioned patent specification 1,147,591. Acetic acid N- (2,4-di-. Chlorophenyl) amide is used here. from, this reacts with phosphorus pentachloride and treats the resulting N - (2,4 - dichlorophenyl) - acetimidoyl chloride with ethyl hydrazine carboxylate, the corresponding amidrazone, the ethyl 3- (l-anilino-ethylidene) -carbazinate, being formed with elimination of hydrogen chloride. This splits off alcohol on heating and goes over into 3-methyl-4- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -1, 2,4-triazolon- (5). The substance according to the invention is produced therefrom by reaction with methylating agents, for example according to the method of German patent specification 1,147,591. Methyl halides or dimethyl sulfate, for example, can be used as methylating agents.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following example explains the invention without restricting it.

example

68,0 g (0,33 Mol) Essigsäure-N-(2,4-dichlorphenyl)-amid werden in 350 ml trockenem Benzol suspendiert und zu der Suspension 74,6 g (0,33 Mol) Phosphorpsntachlorid bei 15 bis 20⁰C zugegeben. Es entsteht eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wird sodann V2 Stunde bei Zimmertemperatur und anschließend . 3 Stunden bei 5O⁰C erwärmt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 50 ml absolutem Benzol gelöst. Diese Lösung wird sodann unter kräftigem Rühren "bei 15 bis 20⁰C zu einer Lösung von 35,Og Hydrazincarbonsäureäthylester in 27 ml getrocknetem Pyridin und 200 ml absolutem Benzol zugetropft und anschließend V2 Stunde bei Zimmertemperatur sowie 5 Stunden bei 50⁰C nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reäktionsmischung mit etwa 150 ml 2 η-Natronlauge ausgerührt, mit Petroläther versetzt und vom ausgefallenen Amidrazon abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 35,6 g Amidrazon vom Fp. 163 bis 165°C.68.0 g (0.33 mol) of acetic acid-N- (2,4-dichlorophenyl) -amide are suspended in 350 ml of dry benzene and 74.6 g (0.33 mol) of phosphorus pentachloride are added to the suspension at 15 to 20 ^° C added. A clear solution is created. The reaction mixture is then V2 hour at room temperature and then. Heated for 3 hours at 5O ⁰ C. The solution is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 50 ml of absolute benzene. This solution is then added dropwise while stirring vigorously at 15 to 20 ^° C. to a solution of 35.0 g of ethyl hydrazine carboxylate in 27 ml of dried pyridine and 200 ml of absolute benzene and then stirred for another 2 hours at room temperature and for 5 hours at 50 ^° C. After After cooling, the reaction mixture is stirred with about 150 ml of 2η sodium hydroxide solution, petroleum ether is added and the precipitated amidrazone is filtered off with suction.After washing with water and drying, 35.6 g of amidrazone of melting point 163 ° to 165 ° C. are obtained.

35,6 g Amidrazon werden in etwa 250 ecm 2 n-Natronlauge etwa 10 Minuten gekocht, wobei fast vollständige Lösung eintritt. Von wenig Ungelöstem wird noch heiß über Kohle abfiltriert und das Filtrat nach Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongorotsauren Reaktion versetzt. Hierbei fällt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-3 -methyl -1,2,4-triazol'on-(5) aus. Man erhält es nach Absaugen, Waschen mit Eiswasser und Trocknen in einer Ausbeute von 16,1 g (=53,8% der Theorie). Schmelzpunkt: 215 bis 217,5°C.35.6 g of amidrazone are dissolved in about 250 ecm 2 of n sodium hydroxide solution boiled for about 10 minutes, almost complete dissolution occurs. Of little unresolved is filtered off over charcoal while still hot and the filtrate, after cooling with ice, with concentrated hydrochloric acid added to the Congo acid reaction. Here, 4- (2,4-dichlorophenyl) -3 -methyl -1,2,4-triazol'on- (5) out. It is obtained in a yield of 16.1 g after suctioning off, washing with ice water and drying (= 53.8% of theory). Melting point: 215 to 217.5 ° C.

7,1 g 4-(2,4-Di'chlorphenyl)-3-methyl-l,2,4-triazolon-(5) werden in 25 ml 2 η-Natronlauge und 20 ml Wasser gelöst, bei 25° C mit 4,8 ml Dimethylsulfat innerhalb 30 Minuten versetzt pnd die Mischung bei dieser Temperatur etwa 1 Stunde lang nachgerührt. Nach Zugabe weiterer 8,7 ml 2 n-Natronlauge hält man die Reaktionsmischung weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur unter Rühren. Dann wird abgesaugt, mit Wasser, gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,3 g l,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl) - 1,2,4 - triazolon - (5), das entspricht ejner Ausbeute von 70,6% der Theorie. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Essigester: 130 bis 131°C.7.1 g of 4- (2,4-di'chlorophenyl) -3-methyl-l, 2,4-triazolon- (5) are dissolved in 25 ml of 2 η sodium hydroxide solution and Dissolve 20 ml of water, add 4.8 ml of dimethyl sulfate at 25 ° C. within 30 minutes and the mixture stirred at this temperature for about 1 hour. After adding a further 8.7 ml of 2N sodium hydroxide solution the reaction mixture is kept for a further 4 hours at this temperature with stirring. It is then filtered off with suction, washed with water and dried. 5.3 g of 1,3-dimethyl-4- (2 ', 4'-dichlorophenyl) are obtained - 1,2,4 - triazolone - (5), this corresponds to a yield of 70.6% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 130 to 131 ° C.

Cl (berechnet): 27,48%;
. Cl (gefunden): 27,72%.Cl (calculated): 27.48%;
. Cl (found): 27.72%.

Dünnschichtchromatogramm: rein.Thin-layer chromatogram: pure.

Die bereits eingangs erwähnten günstigen therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung.und ihre Überlegenheit über die'aus der Patentschrift 1 147 591 bekannten Verbindungen geht aus den nachfolgenden Versuchen hervor.The beneficial therapeutic properties of the invention already mentioned at the outset Connection and their superiority over the connections known from patent specification 1,147,591 from the subsequent experiments.

Das erfindungsgemäße l,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-l,2,4-triazolon-(5) wurde mit den in den Beispielen 26 und 27 des Patents 1 147 591 beschriebenen Verbindungen l,3-Dimethyl-4-(2'-methyl-4'-chlorphenyl)-l,2,4-triazolon-(5) und 1,3-Dimethyl-4-(2'-chlorphenyl)-l,2,4-triazolon-(5) bezüglich ihrer sedativen Wirksamkeit verglichen.The l, 3-dimethyl-4- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -l, 2,4-triazolon- (5) according to the invention was with the compounds l, 3-dimethyl-4- (2'-methyl-4'-chlorophenyl) -l, 2,4-triazolon- (5) described in Examples 26 and 27 of the patent 1 147 591 and 1,3-dimethyl-4- (2'-chlorophenyl) -1, 2,4-triazolon- (5) compared with regard to their sedative effectiveness.

Bei den Vergleichsversuchen wurden die genannten Verbindungen peroral in einer Öl-Wasser-Emulsion an weiße Mäuse verabreicht. Es wurde die ataktische Dosis (AD50), bei der die Bewegungen der Versuchstiere nicht mehr koordiniert sind, und die »Stellreflex-Dosis« (SD50), bei der sich die Tiere nicht jnehr selbständig aus der Seitenlage erheben können, sowie die letale Dosis (LD50) bestimmt. Aus diesen Weiten wurde die therapeutische Breite (T) gemäß der GleichungIn the comparative experiments, the compounds mentioned were administered orally in an oil-water emulsion to white mice. The atactic dose (AD50), at which the movements of the test animals are no longer coordinated, and the "righting reflex dose" (SD50), at which the animals can no longer stand up from the side position, as well as the lethal dose ( LD50) determined. These widths became the therapeutic width (T) according to the equation

T =T =

LDLD

'50'50

V₂ · (AD₅₀ + SD₅₀)V ₂ (AD ₅₀ + SD ₅₀ )

berechnet.calculated.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:The following results were obtained:

Verbindungconnection LD₅₀ LD ₅₀
mg/kgmg / kg SD₃₀ SD ₃₀
mg/kgmg / kg AD₃₀ AD ₃₀
mg/kgmg / kg TT 1,3-Dimethyl-
4-(2'-chlorphenyl)-
l,2,4-triazolon-(5)1,3-dimethyl
4- (2'-chlorophenyl) -
l, 2,4-triazolone- (5) 4848 >225> 225 250250 <1<1 1,3-Dimethyl-
4-(2'-methyl-
4'-chlorphenyl)-
l,2,4-triazolon-(5)1,3-dimethyl
4- (2'-methyl-
4'-chlorophenyl) -
l, 2,4-triazolone- (5) 4848 8888 12001200 1717th 1,3-Dimethyl-
4-(2',4'-dichlor-
phenyl)-l,2,4-tri-
azolon-(5) (erfin
dungsgemäße
Verbindung) ...1,3-dimethyl
4- (2 ', 4'-dichloro-
phenyl) -l, 2,4-tri-
azolon- (5) (invent
proper
Connection) ... 4848 9494 580580 88th

EEG-VersucheEEG experiments

Die Versuche wurden an Hund, Katze und Kaninchen (akut und chronisch implantierte Elektroden) nach i. p.- und i. v.-Applikation der zu untersuchenden Verbindungen durchgeführt. Hierbei zeigte dasThe experiments were carried out on dogs, cats and rabbits (acutely and chronically implanted electrodes) after i. p.- and i. v. application of the to be examined Connections carried out. Here it showed

Auffallende SymptomeNoticeable symptoms

Bei der ersten Verbindung der obigen Tabelle traten im unteren Dosenbereich (75 mg/kg) Ptosis und Tremor auf. Nach 220 mg/kg waren initiale kloriische Krämpfe, später in klonisch-tonische übergehend, zu beobachten. Nach 670 und 2010 mg/kg traten Atemstörungen und Krämpfe mit akutem letalem Ausgang auf. Die Verbindung 1,3-Dimethyl- 4-(T- methyl - 4' - chlorphenyl) -1,2,4- triazolon - (5) führte im . Dosenbereich von etwa 80 mg/kg zu Tremor und Krämpfen. Nach Gabe von 238 und 714 mg/kg wurden Ptosis, Tremor und Krämpfe festgestellt. Insgesamt ergaben sich starke toxische Nebenwirkungen. Die erfindungsgemäße Verbindung ergab keinerlei auffällige Symptome.The first compound in the table above showed ptosis and tremor in the lower dose range (75 mg / kg). After 220 mg / kg, initial cloric convulsions, later changing to clonic-tonic ones, were observed. After 670 and 2010 mg / kg respiratory disorders and convulsions with an acute fatal outcome occurred. The compound 1,3-dimethyl- 4- (T- methyl - 4 '- chlorophenyl) -1,2,4-triazolone - (5) led im. Doses range from about 80 mg / kg to tremors and convulsions. After administration of 238 and 714 mg / kg, ptosis, tremor and convulsions were observed. Overall, there were severe toxic side effects. The compound of the invention did not give any noticeable symptoms.

ypyp

azolon-(5) nach Dosen bis 20 mg/kg keine absolut sicheren Sedationszeichen. Nach höheren Dosenazolon- (5) no absolutely sure signs of sedation after doses up to 20 mg / kg. After higher doses

ίο wurden dosisabhängige, pathologische EEG-Veränderungen beobachtet. Demgegenüber ließ das erfindungsgemäße l,3-Dimethyl-4-{2',4'-dichlorphenyl)-l,2,4-triazolon-(5) im Dosenbereich bis 20 mg/kg gute Sedationszeichen erkennen. Die Arousalreiz-ίο were dose-dependent, pathological EEG changes observed. In contrast, the 1,3-dimethyl-4- {2 ', 4'-dichlorophenyl) -l, 2,4-triazolon- (5) according to the invention recognize good signs of sedation in the dose range up to 20 mg / kg. The arousal stimulus

• 5-schwelle war deutlich bis 200% erhöht. Nachentladungen nach Reizung limbischer Strukturen wurden gehemmt. - . :• 5 threshold was significantly increased to 200%. Post discharges after stimulation of the limbic structures were inhibited. -. :

Die vorstehenden Versuche zeigen, daß das erfindungsgemäße l,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)- l,2,4-triazolon-(5) dem l,3-Dimethyl-4-(2'-chlorphenyl)-l,2,4-triazolon-(5) im Hinblick auf die therapeutische Breite T überlegen ist. Das 1,3-Dimethyl-4 - (T - methyl - 4' - chlorphenyl) -1,2,4- triazolon - (5) zeigt bei der Sedationsprüfung zwar eine doppelt so große therapeutische Breite wie die erfindungsgemäße Verbindung, bringt jedoch im Gegensatz zu der erfindungsgemäßen Verbindung erhebliche Nebenwirkungen mit sich und liefert insbesondere bei den vorstehenden EEG-Versuchen schlechtere Ergebnisse.The above experiments show that the 1,3-dimethyl-4- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -1, 2,4-triazolon- (5) according to the invention corresponds to the 1,3-dimethyl-4- (2'- chlorphenyl) -l, 2,4-triazolon- (5) is superior in terms of therapeutic index T. The 1,3-dimethyl-4 - (T - methyl - 4 '- chlorophenyl) -1,2,4-triazolone - (5) shows in the sedation test twice as large a therapeutic range as the compound according to the invention, but brings in In contrast to the compound according to the invention, it entails considerable side effects and, in particular, gives poorer results in the above EEG experiments.

.30 so daß die erfindungsgemäße Verbindung insgesamt überlegen ist..30 so that the compound of the invention is overall superior.

Claims

Patent claims:

1. 1,3 - Dimethyl - 4 - (2 ', 4' -. Dichlorophenyl) -1, 2,4-triazolone- (5).

2. A process for the preparation of 1,3-dimethyl-4- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -1,2,4-triazolon- (5), characterized in that the 3-methyl-4 - (2 ', 4' - dichlorophenyl) -1,2,4 - triazolon - (5) is reacted with methylating agents in a manner known per se. ..-- ■ _':;