DE1518453B2

DE1518453B2 - O-AMINO ALCOXY SUBSTITUTED DIBENZYLOXIDES OR SULPHIDES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE

Info

Publication number: DE1518453B2
Application number: DE19651518453
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 8941 Memmingerberg Satzinger
Original assignee: Warner-Lambert Pharmaceutical Co., Morris Plains, N.J. (V.StA.)
Priority date: 1964-12-23
Filing date: 1965-12-22
Publication date: 1976-01-29
Also published as: DE1518453A1; FR5215M; GB1057969A; DK115336B

Description

R² R ²

in der R¹ und R" als untereinander gleich oder ungleich Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen Piperidinring bilden, R³, R⁴ und R⁵ als untereinander gleich oder ungleich Wasserstoff, Chlor, Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Z Sauerstoff oder Schwefel und η 2 oder 3 darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditions- oder quaternäre Ammoniumsalze.in which R ¹ and R "are identical or different to one another and are alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms or together with the amino nitrogen atom form a piperidine ring, R ³ , R ⁴ and R ⁵ as being identical or different to one another are hydrogen, chlorine, alkyl or alkoxy radicals in each case 1 to 6 carbon atoms, Z represents oxygen or sulfur and η represents 2 or 3, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition or quaternary ammonium salts.

2. 2-(/J-N- Piperidinoäthoxy)-dibenzyloxid · HCl.2. 2 - (/ J-N-piperidinoethoxy) -dibenzyloxide · HCl.

3. 4 - Chlor - 2' - ((i - N - piperidinoäthoxy) - dibenzyloxid · HCl.3. 4 - chloro - 2 '- ((i - N - piperidinoethoxy) - dibenzyloxide · HCl.

4. 4 - Chlor -T- {ti - dimethylaminoäthoxy) - dibenzyloxid · HCl.4. 4 - chloro -T- {ti - dimethylaminoethoxy) - dibenzyloxide · HCl.

5. 4 - Chlor - 2' - (fi - diäthylaminoäthoxy) - dibenzyloxid · HCl.5. 4 - chloro - 2 '- (fi - diethylaminoethoxy) - dibenzyloxide · HCl.

6. 2 - Chlor - 2' - (fi - dimethylaminoäthoxy) - dibenzyloxid · HCl.6. 2 - chloro - 2 '- (fi - dimethylaminoethoxy) - dibenzyloxide · HCl.

7. 2 - {ß - Diäthylaminoäthoxy) - 3',4' - dioxymethylendibenzyloxid · HCl.7. 2 - {β - diethylaminoethoxy) - 3 ', 4' - dioxymethylene dibenzyloxide · HCl.

8. 2-(γ- Dimethylaminopropoxy)-3',4'-dioxymethylendibenzyloxid · HCl.8. 2- (γ- dimethylaminopropoxy) -3 ', 4'-dioxymethylene dibenzyloxide · HCl.

9. 2 - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - dibenzylsulfid ■ Oxalat.9. 2 - (ß - diethylaminoethoxy) - dibenzyl sulfide ■ oxalate.

10. Verfahren zur Herstellung von o-aminoalkoxysubstituierten Dibenzyloxiden oder-sulfiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise10. Process for the preparation of o-aminoalkoxy-substituted dibenzyloxides or sulfides according to claim 1, characterized in that in each case in a manner known per se

1. o-Hydroxybenzaldehyd bei Temperaturen unter 100⁰C und vorzugsweise bei 60 bis 8O⁰C mit einem Dialkylaminochloralkanhydrochlorid der Formel1. o-hydroxybenzaldehyde at temperatures below 100 ⁰ C and preferably at 60 to 8O ⁰ C with a Dialkylaminochloralkanhydrochlorid of formula

Cl-(CH₂J₁₁-NCl- (CH ₂ J ₁₁ -N

R¹ R ¹

R² R ²

unter etwa 75" C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 40° C, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise von Raney-Nickel, mit unter Druck stehendem Wasserstoff zu dem entsprechenden o-Aminoalkoxybenzylalkohol reduziert,below about 75 "C, preferably between about 20 and 40 ° C, in the presence of a hydrogenation catalyst, preferably Raney nickel, with pressurized hydrogen to give the corresponding o-aminoalkoxybenzyl alcohol reduced,

2a) gegebenenfalls den erhaltenen o-Aminoalkoxybenzylalkohol zunächst mit Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 60° C zum entsprechenden Benzylchlorid umsetzt,2a) optionally the o-aminoalkoxybenzyl alcohol obtained first with thionyl chloride in an organic solvent at a temperature of 20 to 60 ° C to give the corresponding benzyl chloride implements,

2b) das erhaltene Benzylchlorid mit überschüssigem Natriumhydrogensulfid in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis 100° C zu dem entsprechenden o-Aminoalkoxybenzylmercaptan umsetzt,2b) the benzyl chloride obtained with excess sodium hydrogen sulfide in an organic solvent at a temperature of 60 to 100 ° C converts the corresponding o-aminoalkoxybenzyl mercaptan,

3. den in Stufe 2 erhaltenen Benzylalkohol oder das in Stufe 2b) erhaltene Benzylmercaptan bei einer Temperatur von 30 bis 100° C in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise von Natriumhydrid, in einem vorzugsweise wasserfreien organischen Lösungsmittel mit einem substituierten Benzylderivat der Formel3. the benzyl alcohol obtained in stage 2 or the benzyl mercaptan obtained in stage 2b) at a temperature of 30 to 100 ° C in the presence of a strongly basic condensing agent, preferably of sodium hydride, in a preferably anhydrous organic solvent with a substituted one Benzyl derivative of the formula

YCHYCH

worin R³, R⁴ und R⁵ die angegebene Bedeutung besitzen und Y Tür ein Halogenatom oder einen p-Toluolsulfonsäurerest steht, zu dem entsprechenden Dibenzyloxid bzw. -sulfid kondensiert, undwherein R ³ , R ⁴ and R ^{5 have} the meaning given and Y is a halogen atom or a p-toluenesulfonic acid radical, condensed to the corresponding dibenzyloxide or sulfide, and

4. gegebenenfalls das erhaltene Oxid oder Sulfid in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions- oder quaternäres Ammoniumsalz umwandelt.4. if appropriate, convert the oxide or sulfide obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition or converts to quaternary ammonium salt.

11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.11. Medicament, characterized by a content of a compound according to one of the Claims 1 to 9.

Die Erfindung betrifft o-aminoalkoxysubstituierte Dibenzyloxide oder -sulfide der FormelThe invention relates to o-aminoalkoxy-substituted dibenzyloxides or sulfides of the formula

5555

worin R¹, R² und η die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten eines Alkalicarbonats und eines aus einem niederen Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und/oder Tetrahydrofuran bestehenden Lösungsmittels zu dem entsprechenden o-Aminoalkoxybenzaldehyd umsetzt,in which R ¹ , R ² and η have the meaning given, in the presence of at least two equivalents of an alkali metal carbonate and a solvent consisting of a lower alcohol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and / or tetrahydrofuran to form the corresponding o-aminoalkoxybenzaldehyde,

2. den erhaltenen o-Aminoalkoxybenzaldehyd, vorzugsweise katalytisch, bei Temperaturen2. the o-aminoalkoxybenzaldehyde obtained, preferably catalytically, at temperatures

CH,-Z—CHCH, -Z-CH

(CH₂),-N(CH ₂ ), - N

R¹ R ¹

R² R ²

in der R¹ und R² als untereinander gleich oder un-in which R ¹ and R ² as mutually identical or different

gleich Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen Piperidinring bilden, R³, R⁴ und R⁵ als untereinander gleich oder ungleich Wasserstoff, Chlor, Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Z Sauerstoff oder Schwefel und η 2 oder 3 darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditions- oder quaternäre Ammoniumsalze.are alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms or together with the amino nitrogen atom form a piperidine ring, R ³ , R ⁴ and R ⁵ as being identical or different to one another are hydrogen, chlorine, alkyl or alkoxy radicals each having 1 to 6 carbon atoms, Z is oxygen or sulfur and η represents 2 or 3, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition or quaternary ammonium salts.

Die erfindungsgemäßen o-aminoalkoxysubstituierten Dibenzyloxide und -sulfide besitzen, insbesondere in Salzform, interessante pharmakologische Aktivitäten. Sie zeigen eine starke spasmolytische, broncholytische, antitussive, analgetische, antiphlogistische, antipyretische, antikonvulsive und sedative Wirkung bei geringer Toxizität. Ein besonderer Vorteil ist die ausgezeichnete Wasserlöslichkeit ihrer Salze, vor allem ihrer Hydrochloride. Die Injektion der Lösungen verursacht weder Reizungen noch Gewebeschädigungen. The o-aminoalkoxy-substituted dibenzyloxides and sulfides according to the invention have, in particular in salt form, interesting pharmacological activities. They show a strong spasmolytic, broncholytic, antitussive, analgesic, antiphlogistic, antipyretic, anticonvulsant and sedative effects with low toxicity. A particular advantage is the excellent water solubility of their salts, above all their hydrochloride. Injection of the solutions does not cause irritation or tissue damage.

Von der anspruchsgemäßen Definition »Alkoxyreste...« soll auch die Methylendioxy-Gruppe in 3',4'-Stellung miterfaßt werden.From the definition of "alkoxy radicals ..." the methylenedioxy group in the 3 ', 4' position should also be included.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man jeweils in an sich bekannter WeiseThe compounds according to the invention are prepared by each known per se way

1. o-Hydroxybenzaldehyd bei Temperaturen unter 100°C und vorzugsweise bei 60 bis 8O⁰C mit einem Dialkylaminochloralkanhydrochlorid der Formel1. o-hydroxybenzaldehyde at temperatures below 100 ° C and preferably at 60 to 8O ⁰ C with a Dialkylaminochloralkanhydrochlorid of formula

C1-(CH₂)„-NC1- (CH ₂ ) "- N

R¹ R ¹

R² R ²

3535

worin R¹, R² und η die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten eines Alkalicarbonats und eines aus einem niederen Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran bestehenden Lösungsmittels zu dem entsprechenden o-Aminoalkoxybenzaldehyd umsetzt,
2. den erhaltenen o-Aminoalkoxybenzaldehyd, vorzugsweise katalytisch, bei Temperaturen unter etwa 75°C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 40⁰C, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise von Raney-Nickel, mit unter Druck stehendem Wasserstoff zu dem entsprechenden o-Aminoalkoxybenzylalkohol reduziert,in which R ¹ , R ² and η have the meaning given, in the presence of at least two equivalents of an alkali metal carbonate and a solvent consisting of a lower alcohol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran to the corresponding o-aminoalkoxybenzaldehyde,
2. the obtained o-Aminoalkoxybenzaldehyd, preferably catalytically, at temperatures below about 75 ° C, preferably between about 20 and 40 ⁰ C, in the presence of a hydrogenation catalyst, preferably Raney nickel, with pressurized hydrogen to the corresponding o-Aminoalkoxybenzylalkohol reduced,

2a) gegebenenfalls den erhaltenen o-Aminoalkoxybenzylalkohol zunächst mit Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 60° C zu dem entsprechenden Benzylchlorid umsetzt,2a) optionally the o-aminoalkoxybenzyl alcohol obtained first with thionyl chloride in an organic solvent at a temperature of 20 to 60 ° C converts the corresponding benzyl chloride,

2b) das erhaltene Benzylchlorid mit überschüssigem Natriumhydrogensulfid in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis 100° C zu dem entsprechenden o-Aminoalkoxybenzylmercaptan umsetzt, 2b) the benzyl chloride obtained with excess sodium hydrogen sulfide in an organic Solvent at a temperature of 60 to 100 ° C to the corresponding converts o-aminoalkoxybenzyl mercaptan,

3. den in Stufe 2 erhaltenen Benzylalkohol oder das in Stufe 2b) erhaltene Benzylmercaptan bei einer Temperatur von 30 bis 100° C in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise von Natriumhydrid, in einem vorzugsweise wasserfreien organischen Lösungsmittel mit einem substituierten Benzylderivat der Formel3. the benzyl alcohol obtained in stage 2 or the benzyl mercaptan obtained in stage 2b) a temperature of 30 to 100 ° C in the presence of a strongly basic condensing agent, preferably of sodium hydride, in a preferably anhydrous organic solvent with a substituted benzyl derivative of the formula

worin R³, R⁴ und R⁵ die angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein Halogenatom oder einen p-Toluolsulfonsäurerest steht, zu dem entsprechenden Dibenzyloxid bzw. -sulfid kondensiert, undwherein R ³ , R ⁴ and R ^{5 have} the meaning given and Y stands for a halogen atom or a p-toluenesulfonic acid radical, condensed to the corresponding dibenzyloxide or sulfide, and

4. gegebenenfalls das erhaltene Oxid oder Sulfid in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions- oder quaternäres Ammoniumsalz umwandelt. 4. if appropriate, convert the oxide or sulfide obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition or converts to quaternary ammonium salt.

Die einzelnen Verfahrensstufen lassen sich durch folgende Reaktionsgleichungen wiedergeben:The individual process stages can be represented by the following reaction equations:

CHOCHO

R¹ R ¹

+ Cl-(CH₂),-N -HCl+ Cl- (CH ₂ ), -N -HCl

OHOH

CHOCHO

O-(CH₂),,—NO- (CH ₂ ) ,, - N

R¹ R ¹

R² R ²

CHOCHO

O-(CH₂)„-NO- (CH ₂ ) "- N

R¹ R ¹

R² R ²

Reduktion rf Reduction rf

CH₇OHCH ₇ OH

O-(CH₂)„-NO- (CH ₂ ) "- N

R¹ R ¹

R² R ²

Die Reduktion gemäß 2 kann chemisch, z. B. mit Natriumborhydrid, oder katalytisch mit Wasserstoff bei Drücken von unter 100 at in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators erfolgen.The reduction according to FIG. 2 can be carried out chemically, e.g. B. with sodium borohydride, or catalytically with hydrogen Pressures of less than 100 at in the presence of a hydrogenation catalyst take place.

CH₇OHCH ₇ OH

Lösungsmittelsolvent

R¹ R ¹

CH,C1CH, C1

R¹ R ¹

O—(CH₂),,-N +SOCI₂ O—(CH₂),,-N -HClO- (CH ₂ ) ,, - N + SOCI ₂ O- (CH ₂ ) ,, - N -HCl

R² R² R ² R ²

Als Lösungsmittel in Stufe 2a) eignen sich beispielsweise Benzol, Methylenchlorid und Chloroform.Examples of suitable solvents in stage 2a) are benzene, methylene chloride and chloroform.

2b)2 B)

CH₂ClCH ₂ Cl

R¹ R ¹

+ NaHS
Lösungsmittel+ NaHS
solvent

O—(CH₂J_n- N -HClO- (CH ₂ J _n - N -HCl

R² R ²

CH₇SHCH ₇ SH

O—(CH₂)_B—NO- (CH ₂ ) _B -N

R¹ R ¹

R² R ²

Als Lösungsmittel in 2b) eignen sich beispielsweise Methanol, Äthanol und Isopropanol. Man setzt das Natriumhydrogensulfid im Überschuß ein, z. B. 2 Äquivalente, und arbeitet unter H₂S-Atmosphäre.Suitable solvents in 2b) are, for example, methanol, ethanol and isopropanol. The sodium hydrogen sulfide is used in excess, e.g. B. 2 equivalents, and works under H ₂ S atmosphere.

CH,0HCH, 0H

R¹ R ¹

0-(CH₂J₁₁-N +Y-CH₂
R² 0- (CH ₂ J ₁₁ -N + Y-CH ₂
R ²

CH₂SHCH ₂ SH

R¹ R ¹

0-(CH₂J₁₁-N +Y-CH₂
R² 0- (CH ₂ J ₁₁ -N + Y-CH ₂
R ²

Als stark basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Natriumamid und -hydrid, als Lösungsmittel, bevorzugt wasserfrei eingesetzt, eignen sich beispielsweise Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.Sodium amide and hydride, for example, are suitable as strongly basic condensing agents, and as solvents, preferably used anhydrous, benzene, toluene, or dimethylformamide, for example, are suitable Dimethyl sulfoxide.

4. Die erhaltenen o-aminoalkoxysubstituierten Dibenzyloxide oder -sulfide werden in üblicher bekannter Weise in ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze übergeführt.4. The o-aminoalkoxy-substituted dibenzyloxides obtained or sulfides are pharmacologically acceptable in the customary known manner Acid addition salts or quaternary ammonium salts converted.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Die jeweils als Endprodukte erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden unter den Bezifferungen zu finden: Beispiel 1, A bis M; Beispiel 2, A bis B; Beispiel 3; Beispiel 4; Beispiel 5.The following examples are intended to illustrate the invention in more detail. The respectively obtained as end products Compounds according to the invention can be found below under the numbers: Example 1, A to M; Example 2, A through B; Example 3; Example 4; Example 5.

Kondensationsmittel Condensing agent

Lösungsmittelsolvent

Kondensationsmittel Condensing agent

Lösungsmittelsolvent

R⁵ R ⁵

R³ R ³

(CH₂J_n-N(CH ₂ J _n -N

R¹ R ¹

R² R ²

- \ ^CH₂-S-CH,-< >R⁴ - \ ^ CH ₂ -S-CH, - <> R ⁴

(CH₂J_n-N(CH ₂ J _n -N

R¹ R ¹

R² R ²

Beispiel 1
a) o-(/f-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehydexample 1
a) o - (/ f-diethylaminoethoxy) benzaldehyde

122 g (1 Mol) o-Hydroxybenzaldehyd werden in eine Suspension von 294 g K₂CO₃ in 1,5 1 96%igem Äthanol unter kräftigem Turbinieren bei 60° C eingetragen. Innerhalb von 20 Minuten gibt man 172 g (1 Mol) Ν,Ν-Diäthyl-ß-chloräthylamin · HCl in größeren Anteilen zu und erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Der Äther wird getrocknet, abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Kp._0J 123° C. Ausbeute: 152 g.122 g (1 mol) of o-hydroxybenzaldehyde are introduced into a suspension of 294 g of K ₂ CO ₃ in 1.5 liters of 96% ethanol with vigorous turbines at 60 ° C. 172 g (1 mol) of Ν, Ν-diethyl-ß-chloroethylamine · HCl are added in large proportions over the course of 20 minutes and the reaction mixture is then refluxed for 4 hours. After cooling, it is filtered, the solvent is distilled off and the residue is partitioned between water and ether. The ether is dried, distilled off and the residue is distilled in vacuo. . Kp _0J 123 ° C. Yield: 152 g.

b) o-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkoholb) o- (ß-diethylaminoethoxy) benzyl alcohol

221 g (1 Mol) o-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzaIdehyd werden in 1 1 Methanol gelöst, mit 20 g Raney-Nickel versetzt und bei etwa 20⁰C unter 80 at H₂-Druck über X¹J₂ Stunden hydriert. Nach Druckentlastung wird das Nickel abfiltriert und das Filtrat bei 0,1 Torr destilliert. Aus der ätherischen Lösung des Alkohols erhält man durch HCl-Zugabe das Hydrochloric!,'Kp₁₀I 121 bis 122°C. Ausbeute: 215 g. Fp. des Hydrochloride: 123 bis 124⁰C.221 g (1 mole) of o- (beta-Diäthylaminoäthoxy) -benzaIdehyd are dissolved in 1 1 of methanol, 20 g of Raney nickel and at H ₂ pressure over X at about 20 ⁰ C under 80 hydrogenated ¹ J ₂ hours. After the pressure has been released, the nickel is filtered off and the filtrate is distilled at 0.1 torr. The hydrochloric acid is obtained from the ethereal solution of the alcohol by adding HCl, b.p. ₁₀ I 121 to 122 ° C. Yield: 215 g. Mp. Of the hydrochloride: 123 to 124 ^° C.

Analyse des Hydrochlorids:Analysis of the hydrochloride:

Berechnet ... C 60,10, H 8,54, N 5,39, Cl 13,65%; gefunden .... C 60,16, H 8,32, N 5,49, Cl 13,45%.Calculated ... C 60.10, H 8.54, N 5.39, Cl 13.65%; found .... C 60.16, H 8.32, N 5.49, Cl 13.45%.

A. 2-Methyl-2'-(/^-diäthylaminoäthoxy)-dibenzyloxid ■ HClA. 2-methyl-2 '- (/ ^ - diethylaminoethoxy) -dibenzyloxide ■ HCl

22,3 g ('/ίο Mol) o-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol läßt man zu einer siedenden Suspension von 2,4 g NaH (Vi₀MoI) in 200 ml absolutem Toluol tropfen. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung gibt man rasch 14 g (Vi₀ Mol) o-Methylbenzylchlorid zu und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. ., Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 1 1 Äther, filtriert ab und leitet in das Filtrat HCl-Gas ein. Das ausfallende Hydrochloridsalz wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 135°C. Ausbeute: 17,5 g.22.3 g (1/2 mol) of o- (ß-diethylaminoethoxy) benzyl alcohol are added dropwise to a boiling suspension of 2.4 g of NaH (Vi ₀ mol) in 200 ml of absolute toluene. After the evolution of hydrogen has _{ceased, 14 g (Vi 0} mol) of o-methylbenzyl chloride are quickly added and the mixture is refluxed for 4 hours. . After cooling, it is diluted with 1 liter of ether, filtered off and HCl gas is passed into the filtrate. The precipitating hydrochloride salt is recrystallized from isopropanol. Mp 135 ° C. Yield: 17.5 g.

Analyse:Analysis:

Berechnet ... C 69,30, H 8,31, N 3,85, Cl 9,74%; gefunden .... C 69,08, H 8,52, N 3,89, Cl 10,03%.Calculated ... C 69.30, H 8.31, N 3.85, Cl 9.74%; found .... C 69.08, H 8.52, N 3.89, Cl 10.03%.

B. 2-Methoxy-2'-(ß-diäthylaminoäthoxy)-di-B. 2-methoxy-2 '- (ß-diethylaminoethoxy) -di

benzyloxid · HClbenzyloxide · HCl

22,3 g (Vi₀ Mol) o-(/*-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol werden in eine siedende Suspension von 2,4 g (Vi₀ Mol) NaH in 200 ml absolutem Toluol getropft. Nachdem das NaH verbraucht ist, gibt man eine Lösung von 15,6 g (Vi₀MoI) o-Methoxybenzylchlorid in 50 ml absolutem Toluol zu und erhitzt das Λ Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit 11 Äther versetzt, mit Aktivkohle ausgerührt, filtriert und das Filtrat mit HCl-Gas gesättigt. Das ausgefallene Hydrochloridsalz kristallisiert man aus Essigester/Isopropanol um. Fp. 149 bis 150° C. Ausbeute: 14 g.22.3 g (Vi ₀ mol) of o - (/ * - diethylaminoethoxy) benzyl alcohol are added dropwise to a boiling suspension of 2.4 g (Vi ₀ mol) of NaH in 200 ml of absolute toluene. After the NaH has been consumed, a solution of 15.6 g (Vi ₀ mol) of o-methoxybenzyl chloride in 50 ml of absolute toluene is added and the reaction mixture is refluxed for 4 hours. After cooling, 11 ether is added, the mixture is stirred with activated charcoal, filtered and the filtrate is saturated with HCl gas. The precipitated hydrochloride salt is recrystallized from ethyl acetate / isopropanol. Mp. 149 to 150 ° C. Yield: 14 g.

Analyse:Analysis:

Berechnet ... C 66,38, H 7,96, N 3,69, Cl 9,33%; gefunden .... C 66,44, H 8,28, N 4,07, Cl 9,57%.Calculated ... C 66.38, H 7.96, N 3.69, Cl 9.33%; found .... C 66.44, H 8.28, N 4.07, Cl 9.57%.

C. 4-Methoxy-2'-(/f-diäthylaminoäthoxy)-di-C. 4-Methoxy-2 '- (/ f-diethylaminoethoxy) -di-

benzyloxid · HClbenzyloxide · HCl

22,3 g (Vi₀ Mol) o-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol, gelöst in 100 ml absolutem Toluol, werden zu einer siedenden Suspension von 2,4 g (Vi₀ Mol) NaH in 100 ml trockenem Toluol gegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 15,6 g (Vi₀ Mol) p-Methoxybenzylchlorid zugetropft. Der Ansatz wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 1 1 Äther, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert und engt ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 0,01 Torr destilliert. Kp._ool 22.3 g (Vi ₀ mol) of o - (/ i-diethylaminoethoxy) benzyl alcohol, dissolved in 100 ml of absolute toluene, are added to a boiling suspension of 2.4 g (Vi ₀ mol) of NaH in 100 ml of dry toluene. When the evolution of hydrogen has ended, 15.6 g (Vi ₀ mol) of p-methoxybenzyl chloride are added dropwise. The batch is refluxed for 5 hours. After cooling, it is diluted with 1 liter of ether, decolorized with activated charcoal, filtered and concentrated. The residue is distilled in a high vacuum at 0.01 torr. Kp. _Ool

164⁰C. Ausbeute: 13 g. Fp. des aus Essigester umkristallisierten Hydrochlorids: 133,5° C. Analyse:164 ^° C. Yield: 13 g. Mp. Of the hydrochloride recrystallized from ethyl acetate: 133.5 ° C. Analysis:

Berechnet ... C 66,38, H 7,96, N 3,69, Cl 9,33%; gefunden.... C 66,12, H 7,66, N 3,97, Cl 9,27%.Calculated ... C 66.38, H 7.96, N 3.69, Cl 9.33%; found .... C 66.12, H 7.66, N 3.97, Cl 9.27%.

D. 2-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-3',4'-methylendioxydibenzyloxid · HClD. 2 - (/ i-Diethylaminoethoxy) -3 ', 4'-methylenedioxydibenzyloxide · HCl

Zu einer Aufschlämmung von 2,4 g (Vi₀ Mol) NaH in 100 ml trockenem Dimethylformamid tropft man bei 70⁰C 22,3 g (Vi₀MoI) o-(/f-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol und rührt anschließend noch 15 Minuten. Danach fügt man unter guter Kühlung eine Lösung von 17 g (Vi₀ Mol) Piperonylchlorid in 50 ml trockenem Dimethylformamid und erhitzt langsam auf 8O⁰C. Man rührt noch weiter 1 Stunde bei dieser Temperatur und zieht dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Einleiten von HCl-Gas fällt ein öl aus, welches beim Anreiben mit Aceton erstarrt. Das so entstandene Hydrochloridsalz wird aus Aceton umkristallisiert.To a slurry of 2.4 g (Vi ₀ mol) NaH in 100 ml dry dimethylformamide is added dropwise at 70 ⁰ C 22.3 g (Vi ₀ MoI) o - (/ f-Diäthylaminoäthoxy) benzyl alcohol and then stirred for another 15 minutes . Are then added under good cooling, a solution of 17 g (Vi ₀ mol) of piperonyl chloride in 50 ml of dry dimethylformamide and slowly heated to 8O ⁰ C. The mixture is stirred further 1 hour at this temperature and then the solvent is stripped off in vacuo. The residue is taken up in ether, washed with water and dried. When HCl gas is introduced, an oil precipitates which solidifies when rubbed with acetone. The resulting hydrochloride salt is recrystallized from acetone.

Fp. 116 bis 117°C. Ausbeute: 13 g.Mp 116-117 ° C. Yield: 13 g.

Analyse:Analysis:

Berechnet ... C 64,02, H 7,17, N 3,56, Cl 9,01%; gefunden .... C 63,92, H 7,16, N 3,50, Cl 8,84%.Calculated ... C 64.02, H 7.17, N 3.56, Cl 9.01%; found .... C 63.92, H 7.16, N 3.50, Cl 8.84%.

E. 2-(/y-Diäthylaminoäthoxy)-2',4'-dimethyldibenzyloxid · OxalatE. 2 - (/ y-Diethylaminoethoxy) -2 ', 4'-dimethyldibenzyloxide · Oxalate

22,3 g (Vi₀ Mol) o-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol tropft man zu einer siedenden Suspension von 3,9 g NaNH₂ in 150 ml absolutem Toluol. Sobald die Ammoniak-Entwicklung beendet ist, wird langsam eine Lösung von 15,4 g (Vi₀ Mol) 2,4-Dimethylbenzylchlorid in 50 ml absolutem Toluol zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit 11 Äther, entfärbt mit Aktivkohle, filtriert und leitet HCl-Gas ein. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit 2n-NaOH zersetzt und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen wird mit Hilfe einer ätherischen Oxalsäure-Lösung das Oxalat ausgefällt. Es wird aus Essigester/Isopropanol umkristallisiert. Fp. 115,5 bis 116,5°C. Ausbeute: 19g.22.3 g (Vi ₀ mol) of o- (ß-diethylaminoethoxy) benzyl alcohol are added dropwise to a boiling suspension of 3.9 g of NaNH ₂ in 150 ml of absolute toluene. As soon as the evolution of ammonia has ended, a solution of 15.4 g (Vi ₀ mol) of 2,4-dimethylbenzyl chloride in 50 ml of absolute toluene is slowly added and the reaction mixture is refluxed for 5 hours. After cooling, it is mixed with 11 ether, decolorized with activated charcoal, filtered and HCl gas is passed in. The precipitated product is separated off, decomposed with 2N NaOH and the deposited base is taken up in ether. After drying, the oxalate is precipitated with the help of an ethereal oxalic acid solution. It is recrystallized from ethyl acetate / isopropanol. Mp 115.5-116.5 ° C. Yield: 19g.

Analyse:
Berechnet
gefunden .Analysis:
Calculated
found .

C 66,80, H 7,71, N 3,25%; C 66,77, H 7,63, N 3,44%.C 66.80, H 7.71, N 3.25%; C 66.77, H 7.63, N 3.44%.

F. 2-(/f-Diäthylaminoäthoxy)-3 ',4'-dimethyldibenzyloxid · OxalatF. 2 - (/ f-Diethylaminoethoxy) -3 ', 4'-dimethyldibenzyloxide · Oxalate

Eine Lösung von 22,3 g (Vi₀ Mol) o-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol in 50 ml absolutem Toluol wird in eine kochende Aufschlämmung von 2,4 gA solution of 22.3 g (Vi ₀ mol) of o- (ß-diethylaminoethoxy) benzyl alcohol in 50 ml of absolute toluene is converted into a boiling slurry of 2.4 g

(Vio Mol) NaH in 100 ml trockenem Toluol getropft. Nach beendigter Reaktion läßt man langsam eine Lösung von 15,4 g (Vio Mol) 3,4-Dimethylbenzylchlorid in 20 ml absolutem Toluol zulaufen. Der Ansatz wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1 1 Äther versetzt, filtriert und mit HCl-Gas gesättigt. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit 2n-NaOH alkalisch gemacht und das abgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Die(Vio Mol) NaH in 100 ml of dry toluene added dropwise. After the reaction has ended, one is slowly allowed Solution of 15.4 g (Vio Mol) of 3,4-dimethylbenzyl chloride run in 20 ml of absolute toluene. The batch is refluxed for 4 hours. After this After cooling, 1 liter of ether is added, the mixture is filtered and saturated with HCl gas. The failed product will separated off, made alkaline with 2N NaOH and the separated oil taken up in ether. the

509 585/489509 585/489

IOIO

getrocknete Lösung wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum bei 0,05 Torr destilliert. Kp._OO5 The dried solution is concentrated and the residue is distilled in a high vacuum at 0.05 torr. Kp. _OO5

153 bis 155⁰C. Ausbeute: 18 u. Fp. des Oxalats: 110153-155 ⁰ C. Yield: 18 u of the oxalate mp:.. 110

bis ure.to ure.

Analyse:Analysis:

Berechnet... C 77,37, H 9,15, N 4,11, 0 9,37%; gefunden .... C 77,25, H 9,09, N 4,15, O 8,98%.Calculated ... C 77.37, H 9.15, N 4.11, 0 9.37%; found .... C 77.25, H 9.09, N 4.15, O 8.98%.

G. 2-(/>'-Diäthylaminoäthoxy)-2',5'-dimethyldibenzyloxid · HClG. 2 - (/> '- Diethylaminoethoxy) -2', 5'-dimethyldibenzyloxide · HCl

22,3 g (V₁O Mol) o-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol werden zu einer Suspension von 2,4 g (V₁₀ Mol) NaH in 100 ml siedendem absolutem Toluol gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung beendet ist, tropft man eine Lösung von 15,4 g (Vio Mol) 2,5-Dimethylbenzylchlorid in 20 ml trockenem Toluol zu und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückfluß. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 1 1 Äther versetzt, mit Tierkohle entfärbt und filtriert. Beim Einleiten von HCl in das Filtrat fällt das Hydrochloridsalz aus. Es wird aus EssigesterZlsopropanoI umkristallisiert. Fp.22.3 g (V ₁ O mole) of o- (beta-Diäthylaminoäthoxy) benzyl alcohol are added to a suspension of 2.4 g (V ₁₀ moles) NaH in 100 ml of boiling absolute toluene. As soon as the evolution of hydrogen has ended, a solution of 15.4 g (by volume) of 2,5-dimethylbenzyl chloride in 20 ml of dry toluene is added dropwise and the mixture is refluxed for a further 4 hours. The cooled reaction mixture is mixed with 1 liter of ether, decolorized with animal charcoal and filtered. When HCl is passed into the filtrate, the hydrochloride salt precipitates. It is recrystallized from ethyl acetate / isopropanol. Fp.

154 bis 155° C. Ausbeute :21g.154-155 ° C. Yield: 21g.

Analyse:Analysis:

Berechnet ... C 69,92, H 8,53, N 3,71, Cl 9,38%; gefunden .... C 69,54, H 8,44, N 3,89, Cl 9,27%.Calculated ... C 69.92, H 8.53, N 3.71, Cl 9.38%; found .... C 69.54, H 8.44, N 3.89, Cl 9.27%.

H. 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-2',4'-dichlordibenzyloxid · HClH. 2- (β-Diethylaminoethoxy) -2 ', 4'-dichlorodibenzyloxide · HCl

22,3 g (Vio Mol) o-(/i'-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol, gelöst in 20 ml absolutem Toluol, werden zu einer Suspension von 2,4 g (Vi₀ Mol) NaH in 150ml absolutem siedendem Toluol getropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung gibt man langsam eine Lösung von 19,5 g (Vio Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 20 ml absolutem Toluol zu und erhitzt den Kolbeninhalt 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit 1 1 Äther verdünnt, mit Aktivkohle ausgerührt, filtriert und in das Filtrat HCl-Gas eingeleitet. Das ausfallende Hydrochloridsalz wird aus EssigesterZlsopropanoI umkristallisiert. Fp. 130,5 bis 131⁰C. Ausbeute: 18,5 g.22.3 g (Vio mol) of o - (/ i'-diethylaminoethoxy) benzyl alcohol, dissolved in 20 ml of absolute toluene, are added dropwise to a suspension of 2.4 g (Vi ₀ mol) of NaH in 150 ml of absolute boiling toluene. After the evolution of hydrogen has ceased, a solution of 19.5 g (by volume) of 2,4-dichlorobenzyl chloride in 20 ml of absolute toluene is slowly added and the contents of the flask are refluxed for 4 hours. After cooling, it is diluted with 1 liter of ether, stirred with activated charcoal, filtered and HCl gas is passed into the filtrate. The precipitating hydrochloride salt is recrystallized from ethyl acetate / isopropanol. Mp. 130.5 to 131 ^° C. Yield: 18.5 g.

Analyse:Analysis:

Berechnet ... C 57,35, H 6,25, N 3,35, Cl 25,40%; gefunden .... C 57,52, H 5,97, N 3,39, Cl 25,23%.Calculated ... C 57.35, H 6.25, N 3.35, Cl 25.40%; found .... C 57.52, H 5.97, N 3.39, Cl 25.23%.

J. 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-dibenzylsulfid ■ OxalatJ. 2- (ß-Diethylaminoethoxy) -dibenzyl sulfide ■ Oxalate

22,3 g (¹Zi₀ Mol) o-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol werden in 100 ml Chloroform gelöst und unter gelegentlicher Kühlung nach und nach mit 50 g Thionylchlorid versetzt. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zu dem abgekühlten Ansatz wird unter Rühren Äther gegeben, wobei das Hydrochlorid des o-(//-Diäthylaminoäthoxy)-benzylchlorids kristallin ausfällt. Fp. 135⁰C. Ausbeute: 26 g.22.3 g ( ¹ Zi ₀ mol) of o - (/? - diethylaminoethoxy) benzyl alcohol are dissolved in 100 ml of chloroform and 50 g of thionyl chloride are gradually added, with occasional cooling. It is then refluxed for 2 hours. Ether is added to the cooled batch with stirring, the hydrochloride of o - (// - diethylaminoethoxy) benzyl chloride precipitating in crystalline form. Mp. 135 ^° C. Yield: 26 g.

4,6 g (²ZiO Mol) Na werden unter Stickstoff in 150 ml absolutem Äthanol gelöst. In die Äthylat-Lösung werden 6,8 g Schwefelwasserstoff eingeleitet. Unter einer H₂S-Schutzatmosphäre wird unter kräftigem Rühren eine äthanolische Lösung von 27 g (Vio Mol) ο - (ß- Diäthylaminoäthoxy) - benzylchlorid · HCl zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei man durch die Lösung einen kräftigen H₂S-Strom führt. Das Äthanol wird abdestilliert und der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die Benzolphase wird zur Trockne gebracht, wobei durch Zugabe von genügend Benzol Sorge getragen werden muß, daß der Rückstand am Ende wasserfrei ist.4.6 g ( ² ZiO mol) of Na are dissolved in 150 ml of absolute ethanol under nitrogen. 6.8 g of hydrogen sulfide are introduced into the ethylate solution. Under an H ₂ S protective atmosphere, an ethanolic solution of 27 g (Vio Mol) of ο - (ß- diethylaminoethoxy) benzyl chloride · HCl is added dropwise with vigorous stirring. When the addition is complete, the mixture is refluxed for a further hour, a vigorous stream of _{H 2 S being passed through the solution.} The ethanol is distilled off and the residue is partitioned between benzene and water. The benzene phase is brought to dryness, care must be taken by adding enough benzene that the residue is anhydrous at the end.

Das rohe o-(/)'-Diäthylaminoäthoxy)-benzylmercaptan (19,1g) wird zu einer Suspension von 1,9 g (⁸Z₁₀₀ Mol) NaH in absolutem Toluol unter Stickstoff bei 6O⁰C gegeben. Bei dieser Temperatur wird gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Dann fügt man rasch 10,1 g (⁸Z₁₀₀ Mol) Benzylchlorid zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Masse mit verdünnter Salzsäure extrahiert, der Extrakt mit Äther überschichtet und die Base mit 4n-NaOH in Freiheit gesetzt. Die Ätherphase wird getrocknet, abgezogen und getrocknet. Den Rückstand destilliert man im Vakuum. Kp._O5 192 bis 204⁰C. Ausbeute: 16 e. Fp. des Oxalats: 89 bis 90° C.The crude o - (/) '- Diäthylaminoäthoxy) -benzylmercaptan (19,1g) was added to a suspension of 1.9 g ⁽⁸ Z ₁₀₀ mol) of NaH in absolute toluene under nitrogen at 6O ⁰ C. The mixture is stirred at this temperature until the evolution of hydrogen has ceased. Then 10.1 g ( ⁸ Z ₁₀₀ mol) of benzyl chloride are added rapidly and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling, the mass is extracted with dilute hydrochloric acid, the extract is covered with ether and the base is set free with 4N NaOH. The ether phase is dried, drawn off and dried. The residue is distilled in vacuo. Bp. ₀₅₂ to 204 ^° C. Yield: 16 e. Mp. Of the oxalate: 89 to 90 ° C.

Analyse:Analysis:

Berechnet... C 63,13, H 6,75, N 3,35, S 7,66%; gefunden .... C 63,25, H 7,05, N 3,57, S 7,46%.Calculated ... C 63.13, H 6.75, N 3.35, S 7.66%; found .... C 63.25, H 7.05, N 3.57, S 7.46%.

K. 2-(/}'-Diäthylaminoäthoxy)-2'-chlordibenzylsulfid · OxalatK. 2 - (/} '- Diethylaminoethoxy) -2'-chlorodibenzyl sulfide · Oxalate

19,1 g (⁸Z₁₀₀ Mol) des gemäß J hergestellten o-(/*-Diäthylaminoäthoxy)-benzylmercaptans, gelöst in 50 ml Benzol, werden zu einer Suspension von 1,9 g (⁸Z₁₀₀ Mol) NaH in absolutem Benzol unter Stickstoff bei 60° C gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, tropft man eine Lösung von 13 g (⁸Z₁₀₀ Mol) o-Chlorbenzylchlorid in 20 ml Benzol zu und kocht 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Benzolphase mit 2n-HCl, überschichtet den wäßrigen Auszug mit Äther und macht mit 4n-NaOH alkalisch. Die Ätherphase wird abgezogen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird der Vakuumdestillation bei 0,03 Torr unterzogen. Kp._OO3 196 bis 198°C. Ausbeute: 14,5g. Fp. des Oxalats :'l 14,5 bis 115° C.19.1 g ( ⁸ Z ₁₀₀ mol) of the o - (/ * - diethylaminoethoxy) benzyl mercaptan prepared according to J, dissolved in 50 ml benzene, become a suspension of 1.9 g ( ⁸ Z ₁₀₀ mol) NaH in absolute benzene given under nitrogen at 60 ° C. After the evolution of hydrogen has ceased, a solution of 13 g ( ⁸ Z ₁₀₀ mol) of o-chlorobenzyl chloride in 20 ml of benzene is added dropwise and the mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the benzene phase is extracted with 2N HCl, the aqueous extract is covered with ether and made alkaline with 4N NaOH. The ether phase is drawn off, dried and evaporated. The residue is subjected to vacuum distillation at 0.03 torr. _{B.p. 003} 196 to 198 ° C. Yield: 14.5g. Mp. Of the oxalate: 14.5 to 115 ° C.

Analyse:
Berechnet:Analysis:
Calculated:

C 58,33, H 6,01, N 3,09, S 7,08, Cl 7,83%;
gefunden:C 58.33, H 6.01, N 3.09, S 7.08, Cl 7.83%;
found:

C 58,08, H 6,25, N 3,01, S 6,79, Cl 7,61%.C 58.08, H 6.25, N 3.01, S 6.79, Cl 7.61%.

L. 4-Chlor-2'-(/f-diäthylaminoäthoxy)-dibenzyloxid L. 4-chloro-2 '- (/ f-diethylaminoethoxy) dibenzyloxide

23,3 g (Vio Mol) o-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol werden bei 80°C zu einer Suspension von 2,4 g (¹Zi₀ Mol) NaH in 100 ml Dimethylformamid getropft. Unter lebhaftem Rühren fügt man langsam 16,1 g (Vio Mol) p-Chlorbenzylchlorid hinzu, kühlt auf Raumtemperatur ab und rührt bei dieser Temperatur weiter. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die verbleibende Base wird destilliert: Kp._o,! 175⁰C. Durch Einleiten von HCl in die ätherische Lösung der Base erhält man 14 g des Hydrochlorids, das aus Benzol umkristallisiert bei 97 bis 97,5° C schmilzt.23.3 g (Vio mol) of o - (/ i-diethylaminoethoxy) benzyl alcohol are added dropwise at 80 ° C. to a suspension of 2.4 g ( ¹ Zi ₀ mol) of NaH in 100 ml of dimethylformamide. With vigorous stirring, 16.1 g (Vio Mol) of p-chlorobenzyl chloride are slowly added, the mixture is cooled to room temperature and stirring is continued at this temperature. The solvent is then distilled off in vacuo, the residue is taken up in ether, the ether phase is washed with water and dried _{over Na 2} SO _4. The remaining base is distilled: bp _o ,! 175 ⁰ C. By introducing HCl into an ethereal solution of the base is obtained 14 g of the hydrochloride, which was recrystallized from benzene at 97 to 97.5 ° C melts.

Analyse für C₂₀H₂₇Cl₂NO₂ (384,36):Analysis for C ₂₀ H ₂₇ Cl ₂ NO ₂ (384.36):

Berechnet ... C 62,49, H 7,08, N 3,65, Cl 18,45%; gefunden .... C 62,62, H 7,08, N 4,01, Cl 18,29%.Calculated ... C 62.49, H 7.08, N 3.65, Cl 18.45%; found .... C 62.62, H 7.08, N 4.01, Cl 18.29%.

M. Entsprechend den vorhergehend beschriebenen Arbeitsbedingungen wird aus o-(/f-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol und Benzylchlorid 2-(/>^J-Diäthylaminoäthoxy)-dibenzyloxid hergestellt (Angaben zur parm. Wirkung im folgenden).M. According to the working conditions described above, 2 - (/> ^J -diethylaminoethoxy) -dibenzyloxide is prepared from o - (/ f-diethylaminoethoxy) benzyl alcohol and benzyl chloride (details on the parm. Effect below).

Example 2

a) o-(/v'-N-Piperidinoäthoxy)-benzaldehyda) o - (/ v'-N-piperidinoethoxy) benzaldehyde

122 g (1 Mol) o-Hydroxybenzaldehyd werden in eine Suspension von 233 g Na₂CO₃ in 2 1 96%igem Äthanol unter kräftigem Rühren bei 70⁰C eingetragen. Innerhalb von 30 Minuten fügt man 184 g (1 Mol) N'/y-Chloräthylpiperidin · HCl in z. B. fünf Portionen zu und erhitzt die Reaktionsmischung anschließend 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Der Äther wird getrocknet, abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Kp._OOi 123⁰C. Ausbeute: 168 g.122 g (1 mol) o-hydroxybenzaldehyde are added to a suspension of 233 g Na ₂ CO ₃ in 2 1 of 96% ethanol under vigorous stirring at 70 ⁰ C was added. 184 g (1 mol) of N '/ y-chloroethylpiperidine · HCl in z. B. five portions and then heated the reaction mixture under reflux for 5 hours. After cooling, it is filtered, the solvent is distilled off and the residue is partitioned between ether and water. The ether is dried and distilled off and the residue is distilled in a high vacuum. Bp. ₀₀ i 123 ^° C. Yield: 168 g.

b) o-(/^-N-Piperidinoäthoxy)-benzylalkoholb) o - (/ ^ - N-piperidinoethoxy) benzyl alcohol

232 g (1 Mol) o-(/^-N-Piperidinoäthoxy)-benzaldehyd werden in 1,51 Äthanol gelöst, mit 20 g Raney-Nickel versetzt und bei etwa 3O⁰C unter 80 at H₂-Druck über 2 Stunden hydriert. Nach Druckentlastung wird das Nickel abfiltriert. Fp. 85 bis 86⁰C (aus Hexan). Ausbeute: 212 g.232 g (1 mol) o - (/ ^ - N-Piperidinoäthoxy) -benzaldehyde are dissolved in 1.51 of ethanol, 20 g of Raney nickel and at H ₂ pressure at about 3O ⁰ C over 2 hours under 80 hydrogenated . After the pressure has been released, the nickel is filtered off. Mp. 85 to 86 ^° C. (from hexane). Yield: 212 g.

Analyse:
Berechnet
gefunden .Analysis:
Calculated
found .

C 71,45, H 9,00, N 5,95, 0 13,60%; C 71,65, H 9,02, N 6,23, 0 13,30%.C 71.45, H 9.00, N 5.95, 0 13.60%; C 71.65, H 9.02, N 6.23, 0 13.30%.

B. 4-Chlor-2'-(/i-N-piperidinoäthoxyh
dibenzyloxid · HClB. 4-chloro-2 '- (/ iN-piperidinoethoxyh
dibenzyloxide · HCl

sättigt. Die kristalline Füllung wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 140 bis 14PC. Ausbeute 32 g.saturates. The crystalline filling is recrystallized from isopropanol. M.p. 140 to 14 pc. Yield 32g.

Analyse:
Berechnet .
gefunden ..Analysis:
Calculated .
found ..

IOIO

1515th

2020th

35 A. 2-(ß-N-Piperidinoäthoxy)-dibenzyloxid · HCl 35 A. 2- (β-N-piperidinoethoxy) dibenzyloxide · HCl

23,5 g (Vio Mol) o-(ß-N-Piperidinoäthoxy)-benzylalkohol werden in eine Aufschlämmung von 3,9 g (Vio Mol) NaNH₂ in 200 ml trockenem Toluol bei ■ 70⁰C eingetropft. Nach Beendigung der NH₃-Ent- : wicklung läßt man ziemlich rasch eine Lösung von ; 12,7 g (Vio Mol) Benzylchlorid in 20 ml absolutem ,· Toluol zulaufen. Der Kolbeninhalt wird 1 Stunde I^ unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther versetzt, filtriert und das Filtrat mit HCl-Gas gesättigt. Der kristalline Niederschlag wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 172 bis 173° C. Ausbeute: 28g.23.5 g (Vio moles) of o- (beta-N-Piperidinoäthoxy) benzyl alcohol are added dropwise to a slurry of 3.9 g (Vio mol) of NaNH ₂ in 200 ml of dry toluene at 70 ⁰ ■ C. After the _{evolution of NH 3} has ended, a solution of; Run in 12.7 g (Vio Mol) of benzyl chloride in 20 ml of absolute toluene. The contents of the flask are refluxed for 1 hour. After cooling, ether is added, the mixture is filtered and the filtrate is saturated with HCl gas. The crystalline precipitate is recrystallized from isopropanol. Mp. 172 to 173 ° C. Yield: 28g.

Analyse: Berechnet ... C 69,69, H 7,80, N 3,87, Cl 9,79%; gefunden.... C 69,91, H 7,77, N 4,15, Cl 9,88%. C 63,63, H 6,87, N 3,54, Cl 17,89%; C 63,64, H 6,94, N 3,68, Cl 17,52%.Analysis: Calculated ... C 69.69, H 7.80, N 3.87, Cl 9.79%; found .... C 69.91, H 7.77, N 4.15, Cl 9.88%. C 63.63, H 6.87, N 3.54, Cl 17.89%; C 63.64, H 6.94, N 3.68, Cl 17.52%.

B e i sp i e 1 3Eg 1 3

a) o-(;>-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd
122 g (1 Mol) o-Hydroxybenzaldehyd werden in eine Suspension von 294 g K₂CO₃ in 2 1 Isopropanol eingetragen. Man turbiniert dabei kräftig und hält die Temperatur auf 60° C. Innerhalb von 30 Minuten fügt man 158 g (1 Mol) y-Chlorpropyldimethylamin · HCl in großen Portionen zu und erhitzt die Mischung anschließend auf 80° C über 5 Stunden. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Kp.₀₀₁ 98 bis 100⁰C. Ausbeute: 148 g.a) o - (;> - Dimethylaminopropoxy) benzaldehyde
122 g (1 mol) of o-hydroxybenzaldehyde are introduced into a suspension of 294 g of K ₂ CO ₃ in 2 l of isopropanol. The turbine is vigorous and the temperature is kept at 60 ° C. Over the course of 30 minutes, 158 g (1 mol) of γ-chloropropyldimethylamine · HCl are added in large portions and the mixture is then heated to 80 ° C. for 5 hours. After cooling, it is filtered, the solvent is distilled off and the residue is partitioned between ether and water. The ethereal phase is dried, evaporated and the residue is distilled in a high vacuum. Bp. ₀₀₁ 98 to 100 ^° C. Yield: 148 g.

b) o-(y-Dimethylaminopropoxy)-benzylalkoholb) o- (γ-dimethylaminopropoxy) benzyl alcohol

207 g (1 Mol) o-(7-DimethyIaminopropoxy)-benzaldehyd werden in 1,51 Methanol gelöst, mit 20 g Raney-Nickel versetzt und bei 2O⁰C unter 70 at H₂-Druck während 1 ¹/₂ Stunden hydriert. Nach Druckentlastung wird das Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum destilliert. Kp._0Ol 108⁰C. Ausbeute: 190 g. Fp. des Hydrochlorids: 131°C.207 g (1 mole) of O- (7-DimethyIaminopropoxy) -benzaldehyde are dissolved in 1.51 of methanol, 20 g of Raney nickel and stirred at 2O ⁰ C under 70 H at ₂ pressure for 1 ^_1/2 hours hydrogenated. After the pressure has been released, the nickel is filtered off and the filtrate is distilled in vacuo. _Bp . 0Ol 108 ⁰ C. Yield: 190 g. Mp. Of the hydrochloride: 131 ° C.

Analyse des Hydrochlorids:Analysis of the hydrochloride:

Berechnet ... C 58,64, H 8,20, N 5,69, Cl 14,42%; gefunden .... C 58,99, H 7,97, N 5,71, Cl 14,24%.Calculated ... C 58.64, H 8.20, N 5.69, Cl 14.42%; found .... C 58.99, H 7.97, N 5.71, Cl 14.24%.

2-(y-Dimethylaminopropoxy)-3',4'-methylendioxydibenzyloxid · HCl2- (γ-dimethylaminopropoxy) -3 ', 4'-methylenedioxydibenzyloxide · HCl

Zu einer Suspension von 2,4 g (Vi₀ Mol) NaH in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei 80°C 24,5 g (Vio Mol) o-(y-Dirnethylaminopropoxy)-benzylalkohol getropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird die Lösung auf 20° C abgekühlt, mit einer Lösung von 17 g (Vi₀ Mol) Piperonylchlorid in 50 ml Dimethylformamid versetzt und J₂ Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird innerhalb einer halben Stunde auf 6O⁰C erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, extrahiert ihn mit Wasser, filtriert, trocknet und sättigt mit HCl-Gas. Das Hydrochloridsalz scheidet sich zunächst als öl ab, wird aber nach einigen Stunden fest. Fp. 105 bis 106⁰C (aus Isopropanol). Ausbeute: 17 g.To a suspension of 2.4 g (Vi ₀ mol) NaH in 150 ml anhydrous dimethylformamide, 24.5 g (Vio mol) o- (γ-dimethylaminopropoxy) benzyl alcohol are added dropwise at 80 ° C. After the evolution of hydrogen has ceased, the solution is cooled to 20 ° C., a solution of 17 g (Vi ₀ mol) of piperonyl chloride in 50 ml of dimethylformamide is added and the mixture is stirred at this temperature for _{2 hours.} The mixture is then heated within half an hour at 6O ⁰ C and then concentrated in vacuo. The residue is taken up in ether, extracted with water, filtered, dried and saturated with HCl gas. The hydrochloride salt initially separates out as an oil, but solidifies after a few hours. Mp. 105 to 106 ^° C. (from isopropanol). Yield: 17 g.

55 Analyse:
Berechnet
gefunden . 55 Analysis:
Calculated
found .

23,5 g (Vio Mol) o-(/)'-N-Piperidinoäthoxy)-benzylalkohol werden zu einer Suspension von 2,4 g (Vio Mol) NaH in 100 ml Dimethylformamid bei 6O⁰C getropft. Anschließend wird ¹I₂ Stunde bei 80° C gerührt und auf 5° C abgekühlt. Bei dieser Temperatur fügt man unter Rühren 16,1g (Vi₀ Mol) p-Chlorbenzylchlorid tropfenweise hinzu. Es wird 1 Stunde bei 3O⁰C und V₂ Stunde bei 80° C weitergerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die ätherische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit HCl-Gas ge-C 63,23, H 6,90, N 3,69, Cl 9,34%; C 62,90, H 6,67, N 4,03, Cl 9,37%.23.5 g (Vio mol) o - (/) '- N-Piperidinoäthoxy) benzyl alcohol are added to a suspension of 2.4 g (Vio moles) NaH in 100 ml of dimethylformamide at 6O ⁰ C dropwise. The mixture is then ^{stirred for 1} l for ₂ hours at 80.degree. C. and cooled to 5.degree. At this temperature, 16.1 g (Vi ₀ mol) of p-chlorobenzyl chloride are added dropwise with stirring. It is stirred for 1 hour at 3O ⁰ C further and V ₂ hour at 80 ° C. The solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in ether, the ethereal phase is washed twice with water, dried and treated with HCl gas C 63.23, H 6.90, N 3.69, Cl 9.34%; C 62.90, H 6.67, N 4.03, Cl 9.37%.

Example 4

4-Chlor-2'-(ß-dimethylaminoäthoxy)-dibenzyloxid · HCl4-chloro-2 '- (ß-dimethylaminoethoxy) dibenzyloxide · HCl

19,5 g(Vio Mol)o-(/i-Dimethylaminoäthoxy)-benzylalkohol werden bei 8O⁰C zu einer Suspension von 2,4 g ('/ίο Mol) NaH in 100 ml Dimethylformamid getropft. Unter lebhaftem Rühren fügt man langsam 16,1 g ('/ίο Mol) p-Chlorbenzylchlorid hinzu, nachdem man den Kolbeninhalt auf 30⁰C abgekühlt hat. Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und19.5 g (Vio mol) o - (/ i-Dimethylaminoäthoxy) benzyl alcohol are at 8O ⁰ C to a suspension of 2.4 g ( '/ ίο moles) NaH in 100 ml of dimethylformamide. With vigorous stirring is added slowly 16.1 g ( '/ ίο mole) of p-chlorobenzyl chloride, after having cooled the contents of the flask at 30 ⁰ C. Then 1 hour at room temperature and

1 Stunde bei 70 bis 80⁰C weitergerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die ätherische Phase zweimal mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Einleiten von HCl-Gas Fällt das Hydrochloridsalz aus. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 167 bis 169°C. Ausbeute: 20,5 g.Stirring was continued at 70 to 80 ^° C. for 1 hour. The solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in ether, the ethereal phase is washed twice with a little water and dried. When HCl gas is introduced, the hydrochloride salt precipitates. It is recrystallized from isopropanol. M.p. 167-169 ° C. Yield: 20.5 g.

Analyse:
Berechnet
gefunden .Analysis:
Calculated
found .

C 60,67, H 6,51, N 3,93, Cl 19,90%; C 60,68, H 6,64, N 4,05, Cl 19,78%.C 60.67, H 6.51, N 3.93, Cl 19.90%; C 60.68, H 6.64, N 4.05, Cl 19.78%.

Example 5

2-Chlor-2'-(/i-dimethylaminoäthoxy)-dibenzyloxid ■ HCl2-chloro-2 '- (/ i-dimethylaminoethoxy) dibenzyloxide ■ HCl

19,5 g(Viö Mol)o-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzylalkohol werden bei 80° C zu einer Suspension von 2,4 g (V₁₀MoI) NaH in 100 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise gegeben. Man kühlt auf 30⁰C ab und versetzt langsam mit einer Lösung von 16,1 g (V₁₀ Mol) o-Chlorbenzylchlorid in 100 ml Dimethylsulfoxid. Es wird 1 Stunde bei 30° C und 1 Stunde bei 7O⁰C weitergerührt. Sodann engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht den Äther mit Wasser und trocknet ihn über MgSO₄. Das beim Einleiten von HCl-Gas anfallende kristalline Hydrochloridsalz wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 131 bis 132⁰C. Ausbeute: 10 g.19.5 g (Viö mol) o- (ß-dimethylaminoethoxy) -benzyl alcohol are added dropwise at 80 ° C. to a suspension of 2.4 g (V ₁₀ mol) NaH in 100 ml dimethyl sulfoxide. The mixture is cooled to 30 ^° C. and a solution of 16.1 g (V ₁₀ mol) of o-chlorobenzyl chloride in 100 ml of dimethyl sulfoxide is slowly added. Stirring is continued for 1 hour at 30 ° C and 1 hour at 7O ⁰ C. It is then concentrated in vacuo, the residue is taken up in ether, the ether is washed with water and dried over MgSO ₄ . The crystalline hydrochloride salt obtained when HCl gas is introduced is recrystallized from isopropanol. Mp. 131 to 132 ^° C. Yield: 10 g.

Analyse:
Berechnet
gefunden .Analysis:
Calculated
found .

Stoff
Imaterial
I.

II
IIIII
III

IOIO

2020th

4-Chlor-2'-(/7-N-piperidinoäthoxy)-dibenzyloxid · HCl (Beispiel 2B)4-chloro-2 '- (/ 7-N-piperidinoethoxy) -dibenzyloxid · HCl (Example 2B)

a) Toxizitäta) Toxicity

2B:2 B:

LD₅₀: 700 mg/kg s. c. (Maus),LD ₅₀ : 700 mg / kg sc (mouse),

Vergleichssubstanz I:Comparative substance I:

LD₅₀: 260 mg/kg s. c. (Maus).LD ₅₀ : 260 mg / kg sc (mouse).

b) Analgetische Wirkungb) Analgesic effect

ba) Versuchstiere waren männliche weiße Mäuse (NMIR-Stamm) im Gewicht von 17 bis 20 g. Zu jeder Gruppe gehörten 12 Tiere. 15 Minuten nach der subkutanen Applikation der zu untersuchenden Substanzen bzw. der entsprechenden Kontrollösung wurde Phenyl-p-chinon intraperitoneal verabreicht. Die Beobachtungszeit nach der Phenyl-p-chinon-Injektion betrug 20 Minuten. Die Ergebnisse gehen aus folgender Tabelle hervor:ba) Test animals were male white mice (NMIR strain) weighing 17 to 20 g. For everyone Group included 12 animals. 15 minutes after the subcutaneous Application of the substances to be examined or the corresponding control solution was Phenyl-p-quinone administered intraperitoneally. The observation time after the phenyl-p-quinone injection was 20 minutes. The results are shown in the following table:

C 60,67, H 6,51, N 3,93, Cl 19,90%; C 60,85, H 6,55, N 4,18, Cl 19,74%.C 60.67, H 6.51, N 3.93, Cl 19.90%; C 60.85, H 6.55, N 4.18, Cl 19.74%.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber gebräuchlichen Arzneimitteln einschlägiger Indikationsgebiete geht aus folgenden Vergleichsversuchen hervor.The superiority of the compounds according to the invention over common drugs relevant indication areas can be seen from the following comparative tests.

Als Vergleichssubstanzen wurden benutzt:The following were used as comparison substances:

Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon (als Analgetikum, Antiphlogistikum und Antipyretikum).Dimethylaminophenyldimethylpyrazolone (as an analgesic, anti-inflammatory and antipyretic).

Morphinhydrochlorid (als Analgetikum).Morphine hydrochloride (as an analgesic).

2 - Methyl - 3 - ο - tolyl - 4(3 H) - chinazolinon (als Sedativum).2 - methyl - 3 - ο - tolyl - 4 (3 H) - quinazolinone (as Sedative).

Papaverin (als Spasmolytikum).Papaverine (used as an antispasmodic).

3,5,5 - Trimethyloxazolin - 2,4 - dion (als antikonvulsives Mittel).3,5,5 - trimethyloxazoline - 2,4 - dione (as an anticonvulsant).

Codein (als Antitussivum).Codeine (as an antitussive).

Substanzsubstance Dosisdose TierzahlAnimal number Zahl dernumber of Tiere mitAnimals with positivermore positive Schmerzpain (mg/kg)(mg / kg) reaktionreaction NaCl-LösungNaCl solution __ 1212th 1212th Vergleichssubstanz 1Reference substance 1 5050 1212th 99 Vergleichssubstanz IComparative substance I 100100 1212th 44th Vergleichssubstanz 2 BReference substance 2 B 100100 1212th 00 Vergleichssubstanz 2 BReference substance 2 B 100100 1212th 22 Vergleichssubstanz 2 BReference substance 2 B 5050 1212th 44th

bb) Versuchstiere wie unter ba) angegeben. Zu jeder Gruppe gehörten 10 Tiere. Die Mäuse wurden auf eine Glasplatte gesetzt, die mit einem Thermostaten auf 6O⁰C erhitzt wurde. In einer Ausgangsmessung wurde für jedes Tier die Zeit vom Aufsetzen auf die Platte bis zur ersten Schmerzreaktion gemessen. Danach wurden die Substanzen verabreicht und im Abstand von 30, 60, 90 und 120 Minuten weitere Messungen durchgeführt.bb) test animals as specified under ba). There were 10 animals in each group. The mice were placed on a glass plate, which was heated with a thermostat to 6O ⁰ C. In an initial measurement, the time from placing it on the plate to the first pain reaction was measured for each animal. The substances were then administered and further measurements were carried out at intervals of 30, 60, 90 and 120 minutes.

Substanzsubstance

Dosis Ausgangs- Werte (in Sekunden) nachDose starting values (in seconds) after

wertvalue

(=100%) 30 Min. 60 Min.(= 100%) 30 min. 60 min.

in
(mg/kg) Sekunden χ*) χin
(mg / kg) seconds χ *) χ

90 Min.90 min.

120 Min.120 min.

NaCl (i. g.)NaCl (i.g.) —- 9,29.2 9,99.9 + 8+ 8 9,69.6 + 4+ 4 11,811.8 + 28+ 28 13,913.9 + 51+ 51 VergleichsComparison 2525th 9,89.8 16,816.8 + 71+ 71 18,118.1 + 85+ 85 13,613.6 + 39+ 39 13,213.2 + 35+ 35 substanz IIsubstance II 2B(Lg.)2B (Lg.) 5050 8,88.8 16,516.5 + 88+ 88 14,314.3 + 63+ 63 15,315.3 + 74+ 74 19,319.3 + 119+ 119 2B(Lg.)2B (Lg.) 100100 9,79.7 16,716.7 + 72+ 72 15,415.4 + 59+ 59 17,817.8 + 84+ 84 16,416.4 + 69+ 69

*) x-Spalte = Veränderung der Reaktionszeit in %.*) x column = change in response time in%.

c) Antiphlogistische Wirkungc) Anti-inflammatory effect

Versuchstiere waren männliche Ratten (Wistar) im Gewicht von 100 bis 130 g. Die Substanzen wurden am Pfotenödem untersucht. Zu jeder Gruppe gehörten 10 Tiere. Das Pfotenödem wurde durch Ovalbumin oder Formalin erzeugt. Die Schwellung der Pfote wurde nach 60 und 120.Minuten mit der von Enders und He id brink beschriebenen Apparatur gemessen. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle aufgeführt:Test animals were male rats (Wistar) weighing from 100 to 130 g. The substances were on Paw edema examined. There were 10 animals in each group. The paw edema was due to ovalbumin or Formalin generated. The swelling of the paw was similar to that of Enders and after 60 and 120 minutes He id brink described apparatus measured. The results are shown in the following table:

1515th 1515th 1845318453 Werte (inValues (in 1616 Relat. WerteRelat. values Dosisdose Sekunden)nachSeconds) after Substanzsubstance Appl.-artAppl.-art AusgangswertBaseline 60 Min.60 min. (mg/kg)(mg / kg) (= 100%)(= 100%) 120 Min.120 min. in Sekundenin seconds 1,51.5 100%100% EiweißödemProtein edema —- 1,151.15 1,481.48 42%42% NaClNaCl 100100 S. C.S. C. 0,890.89 1,071.07 1,191.19 40%40% Vergleichssubstanz 1Reference substance 1 5050 S. C.S. C. 0,910.91 1,671.67 1,091.09 100%100% 2B2 B —- S. C.S. C. 0,850.85 1,61.6 1,61.6 82%82% NaClNaCl 100100 S. C.S. C. 1,041.04 1,361.36 1,571.57 61%61% Vergleichssubstanz 1Reference substance 1 100100 S. C.S. C. 1,081.08 1,391.39 2B2 B S. C.S. C. 1,021.02 1,451.45 100%100% FormalinödemFormalin edema —- 1,241.24 1,451.45 63%63% NaClNaCl 100100 S. C.S. C. 1,01.0 1,231.23 1,271.27 62%62% Vergleichssubstanz IComparative substance I 100100 S. C.S. C. 0,980.98 1,271.27 2B2 B S. C.S. C. 0,980.98

d) Antipyretische Wirkungd) Antipyretic effect

Versuchstiere waren Kaninchen (weiße Neuseeländer) im Gewicht von 2,8 bis 3,5 kg. Der Temperaturanstieg wurde durch i. v. Injektion eines heilfiebererregenden Wirkstoffes aus nichtpatogenen Bakterienstämmen der Coligruppe erzeugt. Nach Messung der Normaltemperatur, 30 Minuten vor der Injektion des Wirkstoffs, wurden die zu prüfenden Substanzen s. c. verabreicht.Test animals were rabbits (White New Zealanders) weighing 2.8 to 3.5 kg. The temperature rise was made by i. v. Injection of a therapeutic fever-causing agent from non-pathogenic bacterial strains of the Coli group generated. After measuring the normal temperature, 30 minutes before the injection of the active substance, the substances to be tested were c. administered.

Substanzsubstance

Dosis (mg/kglDose (mg / kgl

Applikation Ausgangsmessung Application output measurement

30 Min.30 min.

60 Min.60 min.

120 Min.120 min.

NaCl —NaCl -

2B 502B 50

NaCl —NaCl -

Vergleichssubstanz I 40Comparison substance I 40

s. c. s. c. s. c. s. c.s. c. s. c. s. c. s. c.

4-Chlor-2'-(ß-diäthylaminoäthoxy)-dibenzyloxid · HCl (Beispiel 1 L)4-chloro-2 '- (ß-diethylaminoethoxy) -dibenzyloxid · HCl (Example 1 L)

a) Toxizitäta) Toxicity

IL:IL:

LD₅₀: 400 mg/kg s. c. (Maus). Vergleichssubstanz III: s. c. wegen Unlöslichkeit in Wasser nicht bestimmbar. Vergleichssubstanz IV: 250 mg/kg s. c. (Maus).LD ₅₀ : 400 mg / kg sc (mouse). Comparative substance III: sc cannot be determined due to insolubility in water. Comparison substance IV: 250 mg / kg sc (mouse).

b) Narkosedauer-Verlängerungb) Extension of the duration of anesthesia

Versuchstiere waren männliche Mäuse im Gewicht von 17 bis 23 g. Die Tiere bekamen 30 Minuten vor der intravenösen Injektion von 70 mg/kg N-Methylcyclohexenylmethylbarbitursäure die zu testende Substanz oder die entsprechende Kontrollösung subkutan oder intragastral verabreicht. Als Schlafdauer wurde die Zeit bis zum spontanen Aufrichten aus der Seitenlage gewertet.Test animals were male mice weighing 17 to 23 g. The animals were given 30 minutes before the intravenous injection of 70 mg / kg N-methylcyclohexenylmethylbarbituric acid the substance to be tested or the corresponding control solution administered subcutaneously or intragastrically. As sleep duration the time taken to spontaneously stand up from the side position was assessed.

39,9" C39.9 "C 40,140.1 41,341.3 41,441.4 509 585/489509 585/489 (+0,2)(+0.2) ( + 1,4)(+ 1.4) (+1,5)(+1.5) 39,8" C39.8 "C 40,040.0 40,540.5 40,540.5 (+0,2)(+0.2) (+0,7)(+0.7) (+0,7)(+0.7) 39,7" C39.7 "C 39,839.8 40,540.5 41,441.4 (+0,1)(+0.1) (+0,8)(+0.8) ( + 1,7)(+ 1.7) 39,4" C39.4 "C 39,439.4 39,539.5 39,739.7 (±0)(± 0) (+0,1)(+0.1) (+0,3)(+0.3) 45 Substanz45 substance Dosisdose TierzahlAnimal number Applika- Durch-Applica- tionsart schnittlichetype of cutting Schlafsleep dauerduration (mg/kg)(mg / kg) (Min.)(Min.) NaClNaCl —- 1010 subkutan 18subcutaneous 18 ILIL 7575 1010 subkutan 164subcutaneous 164 NaClNaCl —- 1010 subkutan 13subcutaneous 13 55 ^1L 55 ^1L 7575 1010 subkutan 106subcutaneous 106 NaCINaCl —- 1010 intra- 21intra- 21 gastralgastral ILIL 5050 1010 intra- 89intra- 89 gastralgastral ⁶⁰ IL ⁶⁰ IL 100100 1010 intra- 145intra- 145 gastralgastral NaClNaCl —- 1010 intra- 21intra- 21 gastralgastral 65 Ver-65 4040 1010 intra- 84intra- 84 gleichs-equal gastralgastral sub-sub- stanzIIIpunch III

1717th

In einem zweiten Versuch wurde als Basisnarkotikum Äthylisoamylthiobarbital-Natrium verwendet.In a second experiment, ethylisoamylthiobarbital sodium was used as the basic anesthetic.

Substanzsubstance

gleichs-equal

stanz IIIpunch III

IL
NaClIL
NaCl

Dosisdose

(mg/kg)(mg / kg)

75
4075
40

100100

TierzahlAnimal number

10 10 10 10 1010 10 10 10 10

10 1010 10

Applikationsart Application type

intragastral intragastral intragastrically intragastrically

Durchschnittliche Schlafdauer Average length of sleep

(Min.)(Min.)

Substanz DosisSubstance dose

(mg/kg)(mg / kg)

subkutansubcutaneous 1010 subkutansubcutaneous 9191 subkutansubcutaneous 2424 subkutansubcutaneous 539539 intra-intra- 130130 gastralgastral

>355 9 > 355 9

Ver- 4040

gleichssub-
stanz III
NaCl —equally sub-
punch III
NaCl -

. Ver- 30. 30

gleichs-equal

sub-sub-

stanzlllpunched

Tierzahl Applikationsart Number of animals Application type

intragastral intragastric

Zahl der Lichtstrahlunterbrechungen pro 30 Min.Number of light beam interruptions per 30 min.

intragastral intragastral intragastrically intragastrically

120120

534 244534 244

d) Motilitätsmessung im Zitterkäfigd) Motility measurement in the trembling cage

Versuchstiere wie unter b) beschrieben. Die Bewegungsaktivität der Tiere wurde über 2 Stunden registriert. Jeder Versuch wurde an 27 Mäusen durchgeführt. Es ergaben sich folgende Befunde:Test animals as described under b). The locomotor activity of the animals was over 2 hours registered. Each experiment was carried out on 27 mice. The results were as follows:

c) Photoelektrische Motilitätsmessungc) Photoelectric motility measurement

Versuchstiere wie unter b) beschrieben. Die Tiere kamen 30 Minuten nach der Applikation der Substanzen in Gruppen von 5 Stück in den Versuchskäfig. Die Zahl der Lichtstrahlunterbrechungen wurden 30 Minuten lang im Abstand von 2 Minuten registriert. Test animals as described under b). The animals came 30 minutes after the application of the substances in groups of 5 in the test cage. The number of interruptions in the light beam were made Registered every 2 minutes for 30 minutes.

Substanzsubstance

Dosisdose

(mg/kg)(mg / kg)

100
50100
50

100100

Substanz Dosis Applikationsart Zahl derSubstance Dose Type of application Number of

Zitterbewegungen innerhalb (mg/kg) von 2 Std.Tremors within (mg / kg) of 2 hours

NaCl
NaCl
IL
NaClNaCl
NaCl
IL
NaCl

Tierzahl Applikationsart Number of animals Application type

Zahl der Lichtstrahlunter-
brechungen pro 30Min. 4° substanz IIINumber of light beam sub-
breaks per 30min. 4 ° substance III

NaClNaCl

NaCl
NaCl
Vergleichs-NaCl
NaCl
Comparative

5050

3030th

subkutansubcutaneous

intragastralintragastric

15 760 17 490 3 200 15 720 14 650 19 060 10 62015 760 17 490 3 200 15 720 14 650 19 060 10 620

intragastral 21 200intragastric 21 200

5 subkutan5 subcutaneous

10 subkutan10 subcutaneous

5 subkutan5 subcutaneous

5 intra-5 intra-

gastralgastral

5 intra5 intra

gastralgastral

5 intra5 intra

gastralgastral

intragastral intragastral intragastral intragastral intragastral intragastral intragastrically intragastrally intragastrically intragastrically intragastrically intragastrically

104 532 134104 532 134

527 194 522527 194 522

222 527222 527

e) Spasmolytische Wirkung ea) Am isolierten Meerschweinchen-Dickdarm nach Magnus. Der Darmkrampf wurde durch Acetyl-e) Spasmolytic effect ea) On the isolated guinea pig large intestine Magnus. The intestinal cramp was caused by acetyl

cholin (1:5· 10⁶) und Histamin (1 :4,4 · 10⁶) erzeugt.choline (1: 5 x 10 ⁶ ) and histamine (1: 4.4 x 10 ⁶ ).

Die Verbindung gemäß Beispiel 1L löste denThe compound according to Example 1L solved the

Krampf in Verdünnungen von 1 : 5 · 10⁵ vollständig.Spasm in dilutions of 1: 5 · 10 ⁵ complete.

Die Vergleichssubstanz III löste den Krampf erst in Konzentration von 1 : 5 ■ ΙΟ⁴.The comparison substance III only resolved the spasm in a concentration of 1: 5 ⁴ .

eb) Meerschweinchenasthma-Versuch nach Konze 11 und R ö ss I er. Als Spasmodikum wurde Histamin (10 und 15 g/kg i. v.) verwendet. Der Bronchospasmus wurde im Abstand von 3 Minuten erzeugt. Die Substanzen wurden i. v. verabreicht.eb) Guinea pig asthma experiment according to Konze 11 and R ö ss I er. Histamine was used as a spasmodic (10 and 15 g / kg i.v.) were used. The bronchospasm was generated every 3 minutes. The substances were i. v. administered.

1 L: Unterdrückung des Bronchospasmus für 9,5 Minuten nach 2 mg/kg. Unterdrückung des Bronchospasmus für mehr als 25 Minuten nach 5 mg/kg.1 L: suppression of bronchospasm for 9.5 minutes after 2 mg / kg. Suppression of bronchospasm for more than 25 minutes after 5 mg / kg.

Vergleichssubstanz IV: Unterdrückung des Bronchospasmus für 2 Minuten nach 2 mg/kg. Unterdrückung des Bronchospasmus für 5 Minuten nach 5 mg/kg.Comparative substance IV: suppression of bronchospasm for 2 minutes after 2 mg / kg. oppression of bronchospasm for 5 minutes after 5 mg / kg.

ec) Isoliertes Meerschweinchenherz nach Langendorff. IL: Vermehrung des Coronar-Durchflusses um 10% während 3 Minuten nach 50 g.ec) Isolated guinea pig heart according to Langendorff. IL: Increase in the coronary flow by 10% for 3 minutes after 50 g.

Vergleichssubstanz IV: Vermehrung des Coronar-Durchflusses um 50% während 1 Minute nach 50 g.Comparative substance IV: Increase in the coronary flow by 50% for 1 minute after 50 g.

2-Ch!or-2'-(/'-dimethylaminoäthoxy)-dibenzyloxid · HCl (Beispiel 5)2-Ch! Or-2 '- (/' - dimethylaminoethoxy) dibenzyloxide HCl (example 5)

_o . . . _c a) Toxizität _o . . . _c a) toxicity

Example 5:

LD₅₀: 700 mg/kg s. c. (Maus). Vergleichssubstanz V: LD₅₀: s. c. nicht bestimmbar, weil wasserunlöslich. 2000 mg/kg p. o. (Maus).LD ₅₀ : 700 mg / kg sc (mouse). Comparative substance V: LD ₅₀ : sc cannot be determined because it is insoluble in water. 2000 mg / kg po (mouse).

2020th

b) Antikonvulsive Wirkungb) Anticonvulsant effect

Zur Untersuchung der antikonvulsiven Wirkung wurde Pentetrazol in einer Dosis von 120 mg/kg s. c. verabreicht. Beurteilt wurde die Zahl der Streckkrämpfe und der überlebenden sowie zusätzlich die Uberlebenszeit. Als Versuchstiere dienten männliche Mäuse im Gewicht von 18 bis 22 g.To investigate the anticonvulsant effect, pentetrazole was given at a dose of 120 mg / kg s.c. administered. The number of stretching convulsions and survivors as well as the number were assessed Survival time. Male mice weighing 18 to 22 g were used as test animals.

Substanzsubstance Dosisdose Appl.-artAppl.-art TierzahlAnimal number Zahl der TiereNumber of animals Zahl der totenNumber of dead CberlebenszeitLifetime mit Streckkr.with stretching collar Tiereanimals in Minutenin minutes (mg/kg)(mg / kg) NaClNaCl S. C.S. C. 1212th 1212th 1212th 2020th Beispiel 5Example 5 5050 S. C.S. C. 1212th 00 1010 5050 Beispiel 5Example 5 100100 S. C.S. C. 1212th 00 55 7575 Vergleichssubstanz VComparative substance V 300300 i-g·i-g 1212th 33 1010 3535

2-(/^-Diäthylaminoäthoxy)-dibenzyloxid · HCl (Beispiel 1 M)2 - (/ ^ - diethylaminoethoxy) dibenzyloxide · HCl (Example 1 M)

a) Toxizitäta) Toxicity

M:M:

LD₅₀: 200 mg/kg s. c. (Maus). Vergleichssubstanz VI: LD₅₀: 240 mg/kg s. c. (Maus).LD ₅₀ : 200 mg / kg sc (mouse). Comparison substance VI: LD ₅₀ : 240 mg / kg sc (mouse).

b) Antitussive Wirkungb) Antitussive effect

Es wurden Meerschweinchen von 250 bis 350 g Körpergewicht verwendet. Zu jeder Gruppe gehörten Tiere. Die Meerschweinchen wurden zur Erzeugung des Hustens in einen Glaskäfig gebracht, in demGuinea pigs weighing 250 to 350 grams were used. Belonged to each group Animals. The guinea pigs were placed in a glass cage in which to produce the cough

-^n-H₂SO₄ versprüht wurde. Die Hustenstöße wurden über 3 Minuten registriert.- ^ nH ₂ SO _{4 was} sprayed. The coughs were recorded over 3 minutes.

40 45 40 45

Substanzsubstance Dosis
(mg/kg)dose
(mg / kg) ApplikationsartApplication type Zahl der
Hustenstöße
pro Min.
(Durch
schnittswerte)number of
Coughs
per min.
(By
average values) a) Toxizitäta) Toxicity NaClNaCl —- S. C.S. C. 66th so: 600 mg/kg s,so: 600 mg / kg s, Vergleichs
substanz 6Comparison
substance 6 5050 S. C.S. C. 22 . c. (Maus).. c. (Mouse). IMIN THE 2020th S. C.S. C. 22 IMIN THE 1010 S. C.S. C. 33 IMIN THE 55 S. C.S. C. 44th NaClNaCl —- S. C.S. C. 88th 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-dibenzyl-
sulfid · Oxalat (Beispiel 1 J)2- (ß-diethylaminoethoxy) -dibenzyl-
sulfide oxalate (Example 1 J) U: LDU: LD

Papaverin: LD₅₀: 250mg/kg s. c. (Maus). b) Spasmolytische WirkungPapaverine: LD ₅₀ : 250mg / kg sc (mouse). b) Spasmolytic effect

Am isolierten Meerschweinchen-Dickdarm Magnus:On the isolated guinea pig large intestine Magnus:

ba) Spasmodikum: Acetylcholinba) Spasmodic: acetylcholine

Spasmolyse in einer Konzentration von 1 :25 000 nach Papaveringabe. 1 :500 000 Gabe der Verbindung gemäß Beispiel 1J.Spasmolysis at a concentration of 1: 25,000 after papa ring administration. 1: 500,000 administration of the compound according to Example 1J.

1 :25 000 nach Papaveringabe. 1 : 1 000 000 nach Gabe der Verbindung gemäß Beispiel 1 J.1: 25,000 after papal ring. 1: 1,000,000 after administration of the compound according to Example 1 J.

bb) Spasmodikum: BaCl₂ bb) Spasmodic: BaCl ₂

Lösung des Krampfes in einer Konzentration von 1 : 50 000 nach Papaveringabe. 1 :250 000 nach Gabe der Verbindung gemäß Beispiel 1 J.Solution of the spasm in a concentration of 1: 50,000 after papa ring. 1: 250,000 after administration of the compound according to Example 1 J.

bc) Spasmodikum: Histaminbc) Spasmodic: histamine

Spasmolyse in einer Konzentration von 1 :25 000 nach Papaveringabe. 1 :200 000 nach Gabe der Verbindung gemäß Beispiel 1 J.Spasmolysis at a concentration of 1: 25,000 after papa ring administration. 1: 200,000 after administration of the compound according to Example 1 J.

bd) Spasmolyse in situbd) Spasmolysis in situ

Am Uterus der Ratte. Krampf der Uterusmuskulatur wurde durch 1 int. E./kg i. V. des uteruswirksamen Hypophysenhinterlappen-Hormons Oxytocin hervorgerufen:On the rat uterus. Spasm of the uterine muscles was caused by 1 int. U./kg i. V. of the effective uterus Posterior pituitary hormone oxytocin provoked:

Spasmolyse durch Papaverin nach einer Gabe von 10 mg/kg i. v.Spasmolysis by papaverine after a dose of 10 mg / kg i. v.

Spasmolyse nach Gabe der Verbindung gemäß Beispiel 1J von 2 mg/kg i. v.Spasmolysis after administration of the compound according to Example 1J of 2 mg / kg i. v.

Spasmolyse durch die Verbindung gemäß Beispiel 1J nach einer Gabe von 4 mg/kg i. v.Spasmolysis by the compound according to Example 1J after a dose of 4 mg / kg i. v.

c) Broncholyse-Versuch nachc) broncholysis attempt after

K ο η ζ e 11 und R ö s s 1 e rK ο η ζ e 11 and R ö s s 1 e r

ca) Der Bronchospasmus wurde durch Acetylcholin hervorgerufen. Broncholyse nach Gabe von 4 mg/kgca) The bronchospasm was caused by acetylcholine. Broncholysis after administration of 4 mg / kg

i. v. Papaverin, 2 mg/kg i. v. der Verbindung gemäß Beispiel 1J.i. v. Papaverine, 2 mg / kg i.p. v. the compound according to Example 1J.

cb) Der Bronchospasmus wurde durch Histamin nach hervorgerufen. Broncholyse nach Gabe von 8 mg/kg i.v. Papaverin. Wirkungsdauer: 9 Minuten; 2 mg/kg i. v. der Verbindung gemäß Beispiel 1J, Wirkungsdauer: > 25 Minuten.cb) The bronchospasm was caused by histamine after. Broncholysis after administration of 8 mg / kg i.v. Papaverine. Duration of action: 9 minutes; 2 mg / kg i.v. v. of the compound according to Example 1J, duration of action: > 25 minutes.

In der folgenden Tabelle sind für die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindun-In the following table are for the compounds according to the invention described in the examples

gen die Werte für die LD₅₀ und die antiphlogistische Aktivität im Vergleich zu Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon zusammengestellt.gen compiled the values for the LD ₅₀ and the anti-inflammatory activity in comparison to dimethylaminophenyldimethylpyrazolone.

Die LD₅₀-Werte gelten für subkutane Injektion bei Mäusen.The LD ₅₀ values apply to subcutaneous injection in mice.

Die antiphlogistische Aktivität wurde an Hand des (in Prozenten ausgedrückten) Schwellungsrückganges durch die Prüfsubstanzen ausgewertet, der anThe anti-inflammatory activity was measured on the basis of the decrease in swelling (expressed as a percentage) evaluated by the test substances, the

LD₅₀ und antiphlogistische AktivitätLD ₅₀ and anti-inflammatory activity

Rattenpfotenödemen auftrat, indem Eiweiß, Formalin und Dextran als entzündungserregende Mittel verwendet wurden.Rat paw edema occurred by using protein, formalin, and dextran as inflammatory agents were used.

Versuchstiere waren männliche (Wistar-)Ratten im Gewicht von 100 bis 130 g, die zu Gruppen von je 10 Tieren je Test zusammengefaßt wurden. Die Schwellung der Pfote wurde mit der von E η d e r s und H e i d b r i η k beschriebenen Apparatur gemessen.Experimental animals were male (Wistar) rats weighing 100 to 130 g, which were divided into groups of 10 animals per test were combined. The swelling the paw was measured with the apparatus described by E η d e r s and H e i d b r i η k.

Verbindung
gemäß
Beispiellink
according to
example LD₅₀ s. c.
MausLD ₅₀ sc
mouse ödem erzeugendes Agens
Eiweißedema-inducing agent
protein Schwellung vonSwelling of FormalinFormalin nach mg/kg
erfindungs
gemäßer
Verbindungaccording to mg / kg
invention
more appropriate
link DextranDextran nach mg/kg
erfindungs
gemäßer
Verbindungaccording to mg / kg
invention
more appropriate
link Reduktion derReduction of nach mg/kg
erfindungs
gemäßer
Verbindungaccording to mg / kg
invention
more appropriate
link 100 auf %100 on% nach mg/kg
Vergleichs
substanz Iaccording to mg / kg
Comparison
substance I nach mg/kg
Vergleichs
substanz 1according to mg / kg
Comparison
substance 1 60 (40)60 (40) nach mg/kg
Vergleichs
substanz Iaccording to mg / kg
Comparison
substance I —- Vergleichs
substanz IComparison
substance I 260260 75 (40)75 (40) 62(100)62 (100) —- 2A2A 250250 81 (100)81 (100) 40 (50)40 (50) 64(150)64 (150) 55 (75)55 (75) —- 38 (75)38 (75) 2B2 B 700700 42 (100)42 (100) 27 (75)27 (75) 63(100)63 (100) 60 (50)60 (50) —- —- 44th 750750 63 (150)63 (150) 40 (75)40 (75) 68(150)68 (150) 64 (100)64 (100) 57(150)57 (150) —- ILIL 450450 59(150)59 (150) 42 (100)42 (100) 53 (150)53 (150) —- —- —- 55 700700 64(150)64 (150) 57 (100)57 (100) 61 (150)61 (150) 88 (40)88 (40) —- —- IAIA 600600 49(150)49 (150) 48 (40)48 (40) —- 54 (40)54 (40) —- —- IBIB 400400 52(150)52 (150) 35 (40)35 (40) 81 (150)81 (150) 71 (25)71 (25) —- 39 (25)39 (25) ICIC 300300 64(150)64 (150) 30 (25)30 (25) 57(150)57 (150) 56 (75)56 (75) —- —- IDID 150150 49(150)49 (150) 48 (75)48 (75) 71 (150)71 (150) —- 40(150)40 (150) —- IEIE 750750 61 (150)61 (150) 38 (75)38 (75) 59(150)59 (150) 78 (75)78 (75) —- 57 (75)57 (75) IFIF 650650 47(150)47 (150) 51 (75)51 (75) —- —- IGIG 750750 61 (150)61 (150) 78(150)78 (150) —- 57(150)57 (150) — \ - \ IHIH 750750 58 (40)58 (40) 77 (75)77 (75) 33 (75)33 (75) 33 180180 53(150)53 (150) —- —- 50 (75)50 (75) '—'- UU 600600 —- 67 (75)67 (75) 81 (150)81 (150) 67(150)67 (150) IKIK 600600 65(150)65 (150) 47(150)47 (150)

Wegen der großen Schwankungen, denen die Ergebnisse bei biologischen Untersuchungen naturgemäß unterworfen sind, wurden bei jedem Test Kontrollversuche durchgeführt. Hierdurch werden die auf die Konstitution der Tiere einwirkenden und das Testergebnis beeinflussenden Faktoren (wie z. B. Streß, Temperatur, Nahrung) weitgehend ausgeglichen.Because of the great fluctuations that the results of biological examinations naturally experience are subject, control experiments were carried out for each test. As a result, the factors influencing the constitution of the animals and the test result (such as Stress, temperature, food) largely balanced.

In der Spalte »nach mg/kg Vergleichssubstanz I« stehen also jeweils die Ergebnisse des Kontrollversuchs, wobei die in der Klammer stehende Zahl die applizie'rte Menge der Vergleichssubstanz in Milligramm angibt, während die vor der Klammer stehende Zahl in Prozent angibt, in welchem Maß die ursprüngliche Schwellung zurückgeht. Entsprechendes gilt jeweils für die Rubrik »nach mg/kg erfindungsgemäßer Verbindung«. Für die Verbindung des Beispiels 2 A sagt die Tabelle beispielsweise aus, daß nach Gabe von 100 mg/kg Vergleichssubstanz I die Eiweißschwellung von 100 auf 81% zurückgeht und daß unter den gleichen Versuchsbedingungen 40 mg/kg der Verbindung gemäß Beispiel 2 A einen Rückgang der Schwellung auf 75% bewirken. Daraus ergibt sich, daß die Verbindung gemäß Beispiel 2A die Vergleichssubstanz I an antiphlogistischer Wirkung um den Faktor 3 übertrifft; unter Berücksichtigung des LD₅₀-Wertes, der etwa dem der Vergleichssubstanz I entspricht, resultiert somit auch ein dreifach günstigerer therapeutischer Index für diese Verbindung.In the column "according to mg / kg comparative substance I" are the results of the control experiment, the number in brackets indicating the applied amount of the comparative substance in milligrams, while the number in front of the brackets indicates in which percentage Measure the original swelling goes down. The same applies in each case to the rubric “according to mg / kg of the compound according to the invention”. For the compound of Example 2 A, the table states, for example, that after administration of 100 mg / kg of comparative substance I, the protein swelling decreases from 100 to 81% and that under the same test conditions 40 mg / kg of the compound according to Example 2 A decreases Cause swelling to 75%. It follows that the compound according to Example 2A exceeds the comparative substance I in anti-inflammatory action by a factor of 3; taking into account the LD ₅₀ value, which roughly corresponds to that of the comparative substance I, the therapeutic index for this compound is three times more favorable.

Claims

Patent claims:

1. O-aminoalkoxy-substituted dibenzyloxides or sulfides of the formula

R ⁵

CH, -Z-CH

(CH ₂ ), - N

R ¹