DE1493973C - Square brackets on 2- (substituted-mercapto-methyl) -acyl square brackets on phenoxyacetic acids and their salts, processes for their production and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents
Square brackets on 2- (substituted-mercapto-methyl) -acyl square brackets on phenoxyacetic acids and their salts, processes for their production and pharmaceuticals containing these compoundsInfo
- Publication number
- DE1493973C DE1493973C DE1493973C DE 1493973 C DE1493973 C DE 1493973C DE 1493973 C DE1493973 C DE 1493973C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dichloro
- compound
- chloro
- butyryl
- square brackets
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- -1 substituted-mercapto-methyl Chemical group 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- AIMLTMOWHHDMQN-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC=1C=C(OCC(=O)O)C=CC1C(C(CC)CSCC(C(=O)O)N)=O Chemical compound Cl.ClC=1C=C(OCC(=O)O)C=CC1C(C(CC)CSCC(C(=O)O)N)=O AIMLTMOWHHDMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXLIHWJZCZXDTH-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=C(OCC(=O)O)C=CC(=C1Cl)C(C(CC)CSCC(C(=O)O)N)=O Chemical compound Cl.ClC1=C(OCC(=O)O)C=CC(=C1Cl)C(C(CC)CSCC(C(=O)O)N)=O LXLIHWJZCZXDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 13
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N Etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 6
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000001882 diuretic Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N Thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- LDYTZOXEYBFSEN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(2-methylidenebutanoyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1Cl LDYTZOXEYBFSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 229960003703 Sodium thiosalicylate Drugs 0.000 description 3
- QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N [(1R)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SC[C@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N chlorine monoxide Inorganic materials Cl[O] NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- URRCWJIXJMEOET-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxythiophen-2-yl)ethanethioic S-acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(S)=O)S1 URRCWJIXJMEOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)COC1=CC=CC=C1 DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- XOIMIXAJMRAONH-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)C(CSCC(CC)C(C2=C(C(=C(C=C2)OCC(=O)O)Cl)Cl)=O)CC)C=CC(=C1Cl)OCC(=O)O Chemical compound ClC1=C(C(=O)C(CSCC(CC)C(C2=C(C(=C(C=C2)OCC(=O)O)Cl)Cl)=O)CC)C=CC(=C1Cl)OCC(=O)O XOIMIXAJMRAONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001305 Cysteine Hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical class CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- IVJITANZJBILNH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(carboxymethoxy)-2,3-dichlorobenzoyl]butylsulfanyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C(Cl)C=1C(=O)C(CC)CSC1=CC=CC=C1C(O)=O IVJITANZJBILNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYXMYTDQXKRORT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)butanoyl]-2,3-dichlorophenoxy]acetic acid Chemical group NCCSCC(CC)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl BYXMYTDQXKRORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUBZDLDJQLBLZ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-[2-[4-(carboxymethoxy)-2,3-dichlorobenzoyl]butylsulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CSCC(CC)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl FFUBZDLDJQLBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVLLFXKDHUWAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-[4-(carboxymethoxy)-2,3-dichlorobenzoyl]butylsulfanyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCC(CC)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl MBVLLFXKDHUWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 ACETYLCYSTEINE Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZLZXMTWAHYFMC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)C(CSCC(CC)C(C2=C(C=C(C=C2)OCC(=O)O)Cl)=O)CC)C=CC(=C1)OCC(=O)O Chemical compound ClC1=C(C(=O)C(CSCC(CC)C(C2=C(C=C(C=C2)OCC(=O)O)Cl)=O)CC)C=CC(=C1)OCC(=O)O UZLZXMTWAHYFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYDTJFDIYVWFB-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OCC(=O)O)C=CC(=C1Cl)C(C(CC)CSC(C)=O)=O Chemical compound ClC1=C(OCC(=O)O)C=CC(=C1Cl)C(C(CC)CSC(C)=O)=O DAYDTJFDIYVWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPQHYFJSWCGQI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(OCC(=O)O)C=CC1C(C(CC)CSC1=C(C=CC=C1)C(=O)O)=O Chemical compound ClC=1C=C(OCC(=O)O)C=CC1C(C(CC)CSC1=C(C=CC=C1)C(=O)O)=O SGPQHYFJSWCGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N Cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097265 Cysteamine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000036731 Diuretic activity Effects 0.000 description 1
- 229960003151 Mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N Nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N Thioacetic acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SMTOKHQOVJRXLK-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-dithiol Chemical compound SCCCCS SMTOKHQOVJRXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003216 chloruretic Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- PMNYTGAGAKEGJE-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;sodium Chemical compound [Na].[Na].NCCN PMNYTGAGAKEGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft 4-[2'-(substituiert.-Mercaptomethyl)-acyl]-phenoxyessigsäuren und deren Salze der allgemeinen FormelThe invention relates to 4- [2 '- (substituted-mercaptomethyl) acyl] phenoxyacetic acids and their salts of the general formula
0-CH2-COZ0-CH 2 -COZ
IOIO
in welcher R Benzyl, Phenyl, 2-Carboxyäthyl, tert. - Butyl, Carboxyphenyl, 2 - Amino - 2 - carboxyäthyl, 2 - Acetamido - 2 - carboxyäthyl, 2 - (y - L - Glutamylamino) - 2 - (N - carboxymethyl - carbamoyl)-äthyl, niedermolekulares Alkenyl, Cyclohexyl, Acetyl, 2-(2'-ChJor-4'-carboxymethoxybenzoyl)-butyl-2 - (2',3' - Dichlor - 4' - carboxymethoxybenzoyl) - butyl, 2 - (2' - Chlor - 4' -carboxymethoxybenzoyl) - butylthiobutyl oder 1,1 - Dimethyl - 2 - acetamido - 2 - carboxyäthyl, R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, X und Y Wasserstoff oder Chlor und Z Wasserstoff, ein Metallion oder Ammoniumion bedeutet, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen diuretische, natriuretische und chloruretische Eigenschaften und sind daher bei der Behandlung vieler Leiden, die auf übermäßige Retention von Elektrolyten zurückzuführen sind, wie Ödeme u. dgl., wertvoll.in which R benzyl, phenyl, 2-carboxyethyl, tert. - butyl, carboxyphenyl, 2 - amino - 2 - carboxyethyl, 2 - acetamido - 2 - carboxyethyl, 2 - (y - L - glutamylamino) - 2 - (N - carboxymethyl - carbamoyl) ethyl, low molecular weight alkenyl, cyclohexyl, acetyl, 2- (2'-Chlor-4'-carboxymethoxybenzoyl) -butyl-2 - (2 ', 3' - dichloro - 4 '- carboxymethoxybenzoyl) - butyl, 2 - (2' - chloro - 4 '- carboxymethoxybenzoyl) - butylthiobutyl or 1,1 - dimethyl - 2 - acetamido - 2 - carboxyethyl, R 2 is hydrogen, methyl or ethyl, X and Y is hydrogen or chlorine and Z is hydrogen, a metal ion or ammonium ion, a process for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds. The compounds of the present invention have diuretic, natriuretic and chloruretic properties and are therefore useful in the treatment of many conditions due to excessive retention of electrolytes, such as edema and the like.
Es sei bemerkt, daß die Dosierung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen über einen weiten Bereich je nach dem Alter und dem Gewicht des zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden besonderen Leiden und der relativen Wirksamkeit des gewählten diuretischen Mittels schwankt. Aus diesen Gründen können Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen, die beispielsweise etwa 25 bis etwa 500 mg oder mehr Wirksubstanz enthalten, zur symptomatischen Einstellung der Dosierung für den einzelnen Patienten zur Verfugung gestellt werden. Diese Dosierungen liegen weit unter der toxischen Dosis der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen.It should be noted that the dosage of the new compounds according to the invention over a wide range depending on the age and weight of the patient being treated, the particular being treated The suffering and relative effectiveness of the chosen diuretic will vary. From these Reasons can be tablets, pills, capsules and the like, for example about 25 to about 500 mg or contain more active substance, for symptomatic adjustment of the dosage for the individual To be made available to patients. These dosages are well below the toxic dose of the new compounds according to the invention.
Die neuen Verbindungen wurden auf ihre diuretische Wirksamkeit im Vergleich zu l-Allyl-3-äthyl-6-amino-tetrahydro-2,4-pyrimidindion, einem bekannten Diuretikum, geprüft:The new compounds were tested for their diuretic activity compared to l-allyl-3-ethyl-6-amino-tetrahydro-2,4-pyrimidinedione, a known diuretic, checked:
Man gibt abgerichteten, nicht reinrassigen weiblichen Hunden oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin. Dann gibt man eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, welcher Mannit enthält, in einer Menge von 3,0 mg/Min. Nach 20 Minuten wird mittels Katheter die Harnblase zum erstenmal entleert, danach wird die Entleerung in Abständen von 10 Minuten wiederholt. In der Mitte zwischen zwei Harnentleerungen wird venöses Blut entnommen.Trained, non-purebred female dogs are given 500 ml of water orally and subcutaneously 3.0 g creatinine. Then you give an infusion of isotonic phosphate buffer, which contains mannitol, at a rate of 3.0 mg / min. After 20 minutes the urinary bladder is catheterized for the first time emptied, then the emptying is repeated at intervals of 10 minutes. In the middle between Venous blood is drawn two urine evacuations.
Nach dieser Kontrollphase injiziert man den Hunden intravenös die zu prüfende Verbindung in in einer bestimmten Anfangsdosis. Danach erhalten die Hunde die zu prüfende Verbindung als Infusion in einer bestimmten, in der Tabelle angegebenen Menge. 20 Minuten nach der Gabe der Anfangsdosis entnimmt man Harn und wiederholt dann die Harnentnahme in Abständen von jeweils 10 Minuten. In der Mitte zwischen zwei Harnentnahmen entnimmt man venöses Blut. Der Anstieg der Ausscheidung an Natrium, der durch die zu prüfenden Verbindungen verursacht wird, ist in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.After this control phase, the dogs are injected intravenously with the compound to be tested in a certain starting dose. The dogs then receive the compound to be tested as an infusion in a certain amount specified in the table. 20 minutes after giving the starting dose urine is withdrawn and the urine is then repeated every 10 minutes. In the middle between two urine samples, venous blood is taken. The increase in excretion Sodium caused by the compounds being tested is shown in the table below reproduced.
dosisAt first
dose
dosisInfusions
dose
resorptionBack
absorption
im HarnK + excretion
in the urine
scheidung
im HarnCl "-Out
divorce
in the urine
FlüssigkeitsmengeRetired
Amount of liquid
D C.
D.
D C.
D.
') Erhöhung der Ausscheidung, die') Increase in excretion that
2) Erhöhung der Ausscheidung, die 2 ) increase the excretion that
3) Erhöhung der Ausscheidung, die 3 ) increase the excretion that
4) Erhöhung der Ausscheidung, die 4 ) increase the excretion that
durch die Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).caused by the administration of the control compound (microequivalents / min.).
durch die Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).caused by the administration of the compound to be investigated (microequivalents / min.).
durch die Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Mini).caused by the administration of the control compound (ml / mini).
durch die Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.)·caused by the administration of the compound to be examined (ml / min.)
Fortsetzungcontinuation
dosisAt first
dose
dosisInfusions
dose
resorptionBack
absorption
im HarnK + excretion
in the urine
scheidung
im HarnCr-out
divorce
in the urine
FlüssigkeitsmengeRetired
Amount of liquid
D2) C)
D 2 )
DD.
D C.
D.
D?)D?)
6-amino-tetra-
hydro-2,4-pyri-
midinion l-alcyl-3-ethyl-
6-amino-tetra-
hydro-2,4-pyri-
midinion
' ') Erhöhung der Ausscheidung, die durch die Gabe der Kohtrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).'') Increase in excretion caused by the administration of the Kohtroll compound (microequivalents / min.).
2) Erhöhung der Ausscheidung, die durch die Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.). 2 ) Increase in excretion caused by the administration of the compound to be examined (microequivalents / min.).
3) Erhöhung der Ausscheidung, die durch die Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Min.). 3 ) Increase in excretion caused by administration of the control compound (ml / min.).
4) Erhöhung der Ausscheidung, die durch die Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.)· 4 ) Increase in excretion caused by the administration of the compound to be examined (ml / min.)
Weiterhin wurde die bei intramuskulärer Injektion verursachte Gewebereaktion geprüft, wobei zum Vergleich die bekannte diuretisch und saluretisch wirkende Verbindung [4 - (2 - Methylenbutyryl) - 2,3 - dichlor]-phenoxyessigsäure verwendet wurde. Die bekannteFurthermore, the tissue reaction caused by intramuscular injection was examined, with for comparison the well-known diuretic and saluretic compound [4 - (2 - methylenebutyryl) - 2,3 - dichloro] phenoxyacetic acid has been used. The well-known
Verbindung bewirkt eine größere Reizung als die Mercaptanderivate gemäß der vorliegenden Erfindung. Dies ist für die klinische Anwendung von erheblicher 35 Bedeutung, weil solche Produkte, die keine Gewebereizung verursachen, in der Praxis bevorzugt sind.Compound causes greater irritation than the mercaptan derivatives according to the present invention. This is of considerable importance for clinical use This is important because products that do not cause tissue irritation are preferred in practice.
Tabelle 2
Vergleichsversuch (Gewebereizung)Table 2
Comparative experiment (tissue irritation)
Es bedeutetIt means
± = Spuren.± = tracks.
+ = sehr wenig.+ = very little.
. ff = wenig.. ff = little.
+ +·+ = beachtlich.+ + · + = Considerable.
= stark.= strong.
11
Das Präparat 11 stellt die Verbindung [4-(2-Methylenbutyryl)-2,3-dichlor]-phenoxyessigsäure dar.Preparation 11 represents the compound [4- (2-methylenebutyryl) -2,3-dichloro] phenoxyacetic acid represent.
Die Präparate 1,3,5,7 und 9 sind erfindungsgemäße Derivate, die durch Anlagerung von Merkaptanen an die Doppelbindung der obengenannten Verbindung des Präparats 11 erhalten wurden. Die Präparate 2, 4, 6, 8 und 10 stellen jeweils das Trägermaterial, mit dem die Präparate verabreicht wurden, dar.Preparations 1, 3, 5, 7 and 9 are according to the invention Derivatives obtained by the addition of mercaptans to the double bond of the abovementioned compound of preparation 11 were obtained. Preparations 2, 4, 6, 8 and 10 each represent the carrier material with which the preparations were administered.
Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Kaninchen wurden jeweils 0,5 ml der Präparate in den Sakrospinalmuskel injiziert. Es wurden mit jedem der Präparate jeweils vier Injektionen an vier verschiedenen Kaninchen vorgenommen. Das Gewebe an den Injektionsstellen wurde ausgeschnitten und nach 24 Stunden, 7, 30 und 60 Tagen nach der Injektion untersucht.The experiments were carried out as follows: Rabbits were in each case 0.5 ml of the preparations in injected into the sacrospinal muscle. With each of the preparations, four injections were made on four different ones Rabbits made. The tissue at the injection sites was cut out and examined after 24 hours, 7, 30 and 60 days after the injection.
Die Präparate enthielten die folgenden aktiven Substanzen:The preparations contained the following active substances:
1. Cystein-Derivat
3. Thioessigsäure-Derivat
5. Thiosalicylsäure-Derivat
7. Acetylcystein-Derivat
9. Glutathion-Derivat1. Cysteine derivative
3. Thioacetic acid derivative
5. Thiosalicylic acid derivative
7. Acetylcysteine derivative
9. Glutathione derivative
Herstellung siehe unten im Abschnitt »Lösung zur
parenteralen Verabreichung« For preparation see below in the section »Solution for
parenteral administration "
Aus der Tabelle1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Derivate der Verbindung des Präparats 11 wesentlich weniger oder gar keine Gewebereizungen bei intramuskulärer Applikation verursachen, während die Verbindung 11 selbst solche Gewebereizungen erkennen läßt.Table 1 shows that the derivatives according to the invention of the compound of preparation 11 cause significantly less or no tissue irritation at all when administered intramuscularly, while compound 11 itself allows such tissue irritation to be recognized.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen FormelThe new compounds are prepared according to the invention by in a manner known per se a compound of the general formula
CH,CH,
-CH9-COOH-CH 9 -COOH
in welcher R2, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Merkaptan der Formel RSH, in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in die Salze überführt.in which R 2 , X and Y have the meaning given above, is reacted with a mercaptan of the formula RSH, in which R has the meaning given above, and optionally converts the free acid obtained into the salts.
Gemäß dieser Reaktion wird das Merkaptan RSH mit dem (a-Alkylidenacyl)-phenoxyessigsäurederivat umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhafterweise unter schwachem Erwärmen, das nur zum Schmelzen der Reaktionskomponenten auszureichen braucht, durchgeführt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt, im allgemeinen in Form einer Festsubstanz, erhalten. Falls das Mercaptan RSH flüchtig ist, wird ein Überschuß verwendet, um sicherzustellen, daß ausreichend Mercaptan bei der Reaktion vorhanden ist, um eine brauchbare Ausbeute zu erhalten. Es ist nicht notwendig, das Reaktionsgemisch zu erhitzen, wenn das Mercaptan und die a-Alkylidenacylverbindung leicht reagieren. Im allgemeinen kann die Reaktion mit oder ohne ein Lösungsmittel und mit oder ohne Erwärmen durchgeführt weden.According to this reaction, the mercaptan becomes RSH with the (α-alkylideneacyl) phenoxyacetic acid derivative implemented. The reaction is advantageously carried out with gentle heating that only melts the Reaction components need to suffice, carried out. After cooling, the product, im generally in the form of a solid. If the mercaptan RSH is volatile, there will be an excess used to ensure that sufficient mercaptan is present in the reaction to produce a obtain usable yield. It is not necessary to heat the reaction mixture if that Mercaptan and the α-alkylidene acyl compound react easily. In general, the reaction with or carried out without a solvent and with or without heating.
Wenn jede Reaktionskomponente in Natriumbicarbonatlösung löslich ist, so kann alternativ jede Reaktionskomponente in einer gesonderten wäßrigen Bicarbonatlösung gelöst werden, und die Lösungen können vereinigt und stehengelassen werden, vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur, bis die Reaktion praktisch beendet ist.Alternatively, if each reaction component is soluble in sodium bicarbonate solution, then each Reaction component are dissolved in a separate aqueous bicarbonate solution, and the solutions can be combined and left to stand, advantageously at room temperature, until the reaction occurs has practically ended.
Ist das Mercaptan RSH in Natriumbicarbonatlösung nicht löslich, so wird es zu der Natriumbicarbonatlösung der a-Alkylidenacylverbindung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird gerührt o^er geschüttelt, bis das lösliche Produkt gebildet und das gesamte oder praktisch das gesamte unlösliche Mercaptan verschwunden ist.If the mercaptan RSH is not soluble in sodium bicarbonate solution, it becomes the sodium bicarbonate solution the a-alkylideneacyl compound is added, and the reaction mixture is stirred or shaken, until the soluble product was formed and all or virtually all of the insoluble mercaptan disappeared is.
Wenn das Reaktionsprodukt eine basische Gruppe, beispielsweise eine Aminogruppe, enthält, so wird es
durch Ansäuern des Reaktionsgemisches, Eindampfen zur Trockne und Abtrennung des Produkts von anorganischen
Salzen durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen. Enthält das Produkt
nur saure Gruppen, so trennt es sich nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches ab.
Die Mercaptanausgangsmaterialien sind bekannt und können entweder im Handel erhalten oder nach
in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.If the reaction product contains a basic group such as an amino group, it is obtained by acidifying the reaction mixture, evaporating to dryness and separating the product from inorganic salts by extraction with an organic solvent. If the product only contains acidic groups, it separates after acidification of the reaction mixture.
The mercaptan starting materials are known and can either be obtained commercially or prepared by methods described in the literature.
Die a-Methylenacylphenoxyderivate von organischen Carbonsäuren und insbesondere organischen Monocarbonsäuren, die in der vorgenannten Reaktion verwendet werden, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach dem in der belgischen Patentschrift 612 755 beschriebenen Verfahren.The α-methylene acylphenoxy derivatives of organic Carboxylic acids and especially organic monocarboxylic acids that are used in the aforementioned reaction are used, can be prepared by various methods, for example according to the in Belgian patent 612,755.
3-Chlor-4-[2-(o-carboxyphenylthiomethyl)-butyryi]-phenoxyessigsäure 3-chloro-4- [2- (o-carboxyphenylthiomethyl) butyryi] phenoxyacetic acid
2,68 g (0,01 Mol) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure werden in 25 ml Wasser suspendiert, und es wird so viel 10%ige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, daß die Substanz in Lösung geht. In einem gesonderten Gefäß werden 0,01 Mol Tbiosalicylsäure in 5 ml Wasser suspendiert, und die Lösung wird durch Zugabe von 10% Natriumbicarbonat basisch gemacht.2.68 g (0.01 mole) 3-chloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxyacetic acid are suspended in 25 ml of water, and there is so much 10% sodium bicarbonate solution added that the substance goes into solution. In a separate vessel, 0.01 moles of tbiosalicylic acid are placed suspended in 5 ml of water and the solution made basic by adding 10% sodium bicarbonate.
Die Lösungen werden vermischt und 4 Stunden bei 25 bis 30° C gehalten. Beim Ansäuern mit Salzsäure fällt eine Festsubstanz aus, die nach Kristallisation aus einem 2:3-Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser 2,25 g 3-Chlor-4-[2-(o-carboxyphenylthiomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure vom F. = 172 bis 173,50C ergibt.The solutions are mixed and held at 25 to 30 ° C for 4 hours. When acidifying with hydrochloric acid, a solid precipitates out, which after crystallization from a 2: 3 mixture of isopropyl alcohol and water 2.25 g of 3-chloro-4- [2- (o-carboxyphenylthiomethyl) -butyryl] -phenoxyacetic acid of F. = 172 to 173.5 0 C is obtained.
Analyse: C20H19ClO6S.Analysis: C 20 H 19 ClO 6 S.
Berechnet ... C 56,80, H 4,53, Cl 8,38%;
gefunden .... C 56,99, H 4,75, Cl 8,18%.Calculated ... C 56.80, H 4.53, Cl 8.38%;
found .... C 56.99, H 4.75, Cl 8.18%.
Das folgende Beispiel zeigt die Reaktion von einem amphoteren Mercaptan mit einer a-Methylenacylphenoxyessigsäure. The following example shows the reaction of an amphoteric mercaptan with an α-methylene acylphenoxyacetic acid.
3-Chlor-4-[2-(2-amirio-2-carboxyäthylthiomethyl)-
^ butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid3-chloro-4- [2- (2-amirio-2-carboxyethylthiomethyl) -
^ butyryl] phenoxyacetic acid hydrochloride
Man arbeitet praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, ersetzt jedoch die dort verwendete Thiosalicylsäure durch eine äquimolare Menge Cystein-hydrochlorid und erhält so nach dem Ansäuern mit Salzsäure eine schmierige Ausfällung. Diese Ausfällung wird durch Zugabe weiterer Säure gelöst, das Wasser wird dann durch Gefriertrocknung entfernt, und der erhaltenePractically the same procedure is used as described in Example 1, replaced However, the thiosalicylic acid used there by an equimolar amount of cysteine hydrochloride and after acidification with hydrochloric acid, it gets a greasy precipitate. This precipitation is caused by Adding more acid dissolved, the water is then removed by freeze drying, and the resulting
Rückstand wird mit siedendem absolutem Alkohol extrahiert. Das unlösliche Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt und das alkoholische Filtrat eingeengt. Nach der Zugabe von absolutem Äther scheiden sich 3,3 g 3-Chlor-4-[2-(2-amino-2-carboxyäthylthiomethyl) - butyryl] - phenoxyessigsäure - hydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers ab. Das Produkt schmilzt unscharf zwischen 110, und 13O0C. Es ist in Alkohol und Aceton sehr löslich und in Säure oder Base löslich, jedoch in Wasser unlöslich.The residue is extracted with boiling absolute alcohol. The insoluble sodium chloride is removed by filtration and the alcoholic filtrate is concentrated. After the addition of absolute ether, 3.3 g of 3-chloro-4- [2- (2-amino-2-carboxyethylthiomethyl) butyryl] phenoxyacetic acid hydrochloride separate out in the form of a colorless powder. The product melts out of focus between 110 and 13O 0 C. It is soluble in alcohol and acetone and very soluble in acid or base, but insoluble in water.
Analyse: C16H20ClNO6S · HCl.Analysis: C 16 H 20 ClNO 6 S · HCl.
BerechnetCalculated
C 45,07, H 4,96, Cl 16,69, N 3,28, S 7,52%;
gefundenC 45.07, H 4.96, Cl 16.69, N 3.28, S 7.52%;
found
C 44,29, H 5,28, Cl 15,95, N 3,39, S 7,85%.C 44.29, H 5.28, Cl 15.95, N 3.39, S 7.85%.
Beispiel 3 zeigt die Reaktion von Schwefelwasserstoff und einer a-Methylenäcylphenoxyessigsäure.Example 3 shows the reaction of hydrogen sulfide and an α-methylenecylphenoxyacetic acid.
2020th
Bis-'[2-(2-chlor-4-cärboxymethoxybenzoyl)-Bis - '[2- (2-chloro-4-carboxymethoxybenzoyl) -
butyl]-sulfid.butyl] sulfide.
2,68 g (0,01 Mol) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure werden in Wasser suspendiert und durch Zugabe einer minimalen Menge 10%iger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Ein langsamer Schwefelwasserstoffstrom wird eine halbe Stunde durch die Lösung geleitet. Das Gemisch wird dann mit Salzsäure angesäuert; die gebildete ölige Ausfällung verfestigt sich beim Stehen. Das Bis-[2-(2-chlor-4-carboxymethoxybenzoyl)-butyl]-sulfid wird durch Auflösen in heißem Äthylacetat und Ausfällen durch lang-' same Zugabe von Ligroin kristallisiert. Die Verbindung hat keinen definierten Schmelzpunkt, sondern zersetzt sich über einen Bereich von 130 bis 144° C.2.68 g (0.01 mol) of 3-chloro-4- (2-methylenebutyryl) -phenoxyacetic acid are suspended in water and dissolved by adding a minimal amount of 10% strength sodium bicarbonate solution. A slow stream of hydrogen sulfide is passed through the solution for half an hour. The mixture is then acidified with hydrochloric acid; the oily precipitate formed solidifies on standing. The bis [2- (2-chloro-4-carboxymethoxybenzoyl) -butyl] sulfide was crystallized by dissolving in hot ethyl acetate and precipitation by long 'same addition of ligroin. The compound does not have a defined melting point, but decomposes over a range of 130 to 144 ° C.
40 Analyse: Q6H26Cl2O8S. , 40 Analysis: Q 6 H 26 Cl 2 O 8 S.,
Berechnet ... C 54,65, H 4,94, Cl 12,41%;
gefunden .... C 55,07, H 4,93, Cl 12,38%.Calculated ... C 54.65, H 4.94, Cl 12.41%;
found .... C 55.07, H 4.93, Cl 12.38%.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung weiterer erfindungsgemäßer neuer Verbindungen.The following examples show the preparation of further novel compounds according to the invention.
l,4-Bis-C2-(2-chlor-4-carboxymethoxybenzoyl)-butylthio]-butan 1,4-bis-C2- (2-chloro-4-carboxymethoxybenzoyl) butylthio] butane
Bei dem Ersatz der im Beispiel 1 verwendeten Thiosalicylsäure durch die Hälfte der äquimolaren Menge an 1,4-Butandithiol (0,61 g) und Rühren des heterogenen Gmischs während einer Stunde verschwindet das ölige Mercaptan allmählich, wenn es an die 3 - Chlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure addiert wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Salzsäure angesäuert und die abgeschiedene Festsubstanz aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält so 1,7 g l,4-Bis-t2-(2-chlor-4-carboxymethoxybenzoyl)-butylthio]-butan, das sich beim Erhitzen bei etwa 118 bis 122°C zersetzt. . .When replacing the thiosalicylic acid used in Example 1 by half the equimolar amount of 1,4-butanedithiol (0.61 g) and stirring of the heterogeneous mixture for one hour disappears the oily mercaptan gradually as it adapts to the 3 - chloro - 4 - (2 - methylenebutyryl) phenoxyacetic acid is added. The reaction mixture is then acidified with hydrochloric acid and the solid substance which has separated out is acidified crystallized from acetonitrile. 1.7 g of 1,4-bis-t2- (2-chloro-4-carboxymethoxybenzoyl) butylthio] butane are obtained in this way, which decomposes when heated at around 118 to 122 ° C. . .
Analyse: C30" ^1 ^ c 'Analysis: C 30 "^ 1 ^ c '
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
C 54,62, H 5,50, Cl 10,75%;
C 54,04, H 5,26, Cl 10,66%.C 54.62, H 5.50, Cl 10.75%;
C 54.04, H 5.26, Cl 10.66%.
Bis-[2-(2,3-dichlor-4-carboxymethoxybenzoyl)-butyl]-sulfid .Bis- [2- (2,3-dichloro-4-carboxymethoxybenzoyl) butyl] sulfide.
Man arbeitet praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie es im Beispiel 3 beschrieben ist, ersetzt jedoch die dort verwendete Phenoxyessigsäure durch eine äquimolare Menge 2,3-Dichlor-'4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure und erhält so in 18,8%iger Ausbeute Bis - [2 - (2,3 - dichlor - 4 - carboxymethoxybenzoyl)-butyl]-sulfid vom F. = 144,5 bis 1460C.Practically the same process is used as described in Example 3, but the phenoxyacetic acid used there is replaced by an equimolar amount of 2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxyacetic acid, thus obtaining 18.8% yield bis - [2 - (2,3 - dichloro - 4 - carboxymethoxybenzoyl) -butyl] sulfide, mp = 144.5 to 146 0 C.
Analyse: C26H26Cl4O8S.Analysis: C 26 H 26 Cl 4 O 8 S.
Berechnet ... C 48,76, H 4,09, Cl 22,15%;
gefunden .... C 49,15, H 3,98, Cl 21,65%.Calculated ... C 48.76, H 4.09, Cl 22.15%;
found .... C 49.15, H 3.98, Cl 21.65%.
[2,3-Dichlor-4-[2-(2-amino-2-carboxyäthylthiomethyl)-butyryl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid [2,3-dichloro-4- [2- (2-amino-2-carboxyethylthiomethyl) butyryl] phenoxy] acetic acid hydrochloride
Man stellt zwei Lösungen her. Die. erste Lösung erhält man durch Zugabe von 3,03 g (0,01 Mol) [2,3 - Dichlor - 4 - (2- methylenbutyryl) - phenoxy] - essigsäure zu einer Lösung von 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser. Die zweite Lösung stellt man her durch Zugabe von 1,76 g (0,01 Mol) L-Cysteinhydrochlorid-monohydrat zu einer Lösung von 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser. Man mischt die Lösungen und läßt sie 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann fügt man 3 ml konzentrierte Salzsäure hinzu und verdampft die Lösung im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe zur Trockne. Man löst den Rückstand in 60 ml Isopropanol, filtriert die Lösung und verdünnt das Filtrat mit 600 ml Äther, um das Produkt auszufällen. Die Reinigung wird vorgenommen, indem man das Produkt in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 2 ml 5%iger Salzsäure löst. Man filtriert die Lösung und fügt 5 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, um [2,3-Dichlor-4-[2-(2-amino-2-carboxyäthylthiomethyl) - butyryl] - phenoxy] - essigsäurehydrochlorid auszufällen. Man sammelt das Produkt und trocknet es im Vakuum bei 65° C. Man erhält 1,7 g [2,3-Dichlor-4-[2-(2-amino-2-carboxyäthylthiome: thyl) - butyryl] -^ phenoxy] - essigsäure - hydrochloric, F. 183,5 bis 186,50C.You make two solutions. The. The first solution is obtained by adding 3.03 g (0.01 mol) of [2,3 - dichloro - 4 - (2-methylenebutyryl) - phenoxy] - acetic acid to a solution of 0.84 g (0.01 mol) Sodium bicarbonate in 30 ml of water. The second solution is prepared by adding 1.76 g (0.01 mol) of L-cysteine hydrochloride monohydrate to a solution of 1.68 g (0.02 mol) of sodium bicarbonate in 30 ml of water. The solutions are mixed and left to stand at room temperature for 1 hour. Then 3 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the solution is evaporated to dryness in the vacuum of a water pump. The residue is dissolved in 60 ml of isopropanol, the solution is filtered and the filtrate is diluted with 600 ml of ether in order to precipitate the product. Purification is carried out by dissolving the product in a mixture of 15 ml of water and 2 ml of 5% hydrochloric acid. The solution is filtered and 5 ml of concentrated hydrochloric acid are added to precipitate [2,3-dichloro-4- [2- (2-amino-2-carboxyethylthiomethyl) butyryl] phenoxy] acetic acid hydrochloride. The product is collected and dried in vacuo at 65 ° C. 1.7 g of [2,3-dichloro-4- [2- (2-amino-2-carboxyethylthiome : thyl) - butyryl] - ^ phenoxy] are obtained - acetic acid - hydrochloric, F. 183.5 to 186.5 0 C.
Analyse: Q6H19Cl2NO6S · HCl.Analysis: Q 6 H 19 Cl 2 NO 6 S · HCl.
Berechnet
C 41,74, H 4,38, N 3,04, Cl 23,08%;Calculated
C 41.74, H 4.38, N 3.04, Cl 23.08%;
gefunden · .found · .
C 41,85, H 4,50, N 2,89, Cl 22,88%.C 41.85, H 4.50, N 2.89, Cl 22.88%.
Die Reste R2, R, X und Y in den Acylphenoxyessigsäureund Mercaptan-Reaktionskomponenten verbleiben auch in den gebildeten Reaktionsprodukten und sind in den Spalten 2 bis 5 der Tabelle angeführt. Die Molverhältnisse, die Reaktionsbedingungen und das Verfahren zur Isolierung jedes Produkts sind praktisch die gleichen, wie sie in dem in der Tabelle angegebenen Beispiel angeführt sind.The radicals R 2 , R, X and Y in the acylphenoxyacetic acid and mercaptan reaction components also remain in the reaction products formed and are listed in columns 2 to 5 of the table. The molar ratios, reaction conditions and method of isolation of each product are practically the same as those given in the example given in the table.
209 63i2/85209 63i2 / 85
O
R2 — C — CO
R 2 - C - C
IlIl
CH2 CH 2
X YX Y
O — CH2COOH + R-SHO-CH 2 COOH + R-SH
y ιό y ιό
R2 — CH -R 2 - CH -
X YX Y
O — CH2 — COOHO - CH 2 - COOH
Η, —C —S —RΗ, —C —S —R
verfahren,
beschrieben
im BeispielManufacturing
proceedings,
described
for example
beute,
%Out
prey,
%
Empirische FormelEnd product
Empirical formula
Ce
C.
gef.ber.
found
56,1956.05
56.19
5,625.59
5.62
10,5210.34
10.52
gef.ber.
found
59,1759.28
59.17
6,226.56
6.22
9,359.21
9.35
gef.ber.
found
60,9961.22
60.99
5,585.38
5.58
9,209.03
9.20
Π10
Π
QH5 QH 5
QH 5
ClCl
Cl
HH
H
11
1
7263
72
ca. 9678 to 81
approx. 96
C16H19ClO6SC 19 H 19 ClO 4 S
C 16 H 19 ClO 6 S
gef.
ber.
gef.ber.
found
ber.
found
60,03
51,27
51,1260.23
60.03
51.27
51.12
5,02
5,11
5,045.05
5.02
5.11
5.04
9,60
9,46
9,359.36
9.60
9.46
9.35
.13
14
1512th
.13
14th
15th
QH5-
QH5-
QH5-QH 5
QH 5 -
QH 5 -
QH 5 -
Ct
Cl
ClCl
Ct
Cl
Cl
ei
Cl
ClH
egg
Cl
Cl
(CH3J3C-
CH2 = CH-CH2-
CH3CO —CH 3 CO -
(CH 3 J 3 C-
CH 2 = CH-CH 2 -
CH 3 CO -
1
1
11
1
1
1
63
50
6652
63
50
66
101,5 bis 103
Sirup
98 bis 10286 to 87
101.5 to 103
syrup
98 to 102
C17H22Cl2O4S
C15H16Cl2O5SC 15 H 17 ClO 5 S '
C 17 H 22 Cl 2 O 4 S
C 15 H 16 Cl 2 O 5 S
gef.
ber.
gef.
ber.
gef.ber.
found
ber.
found
ber.
found
52,41
51,90
52,09
47,50
48,0352.25
52.41
51.90
52.09
47.50
48.03
5,09
5,64
5,73
4,25
4,194.97
5.09
5.64
5.73
4.25
4.19
10,50
18,70
18,5010.28
10.50
18.70
18.50
gef.Vr.
found
54,7854.42
54.78
5,94 .5.77
5.94.
16,9616.91
16.96
HO2C-CH-C-
NHCOCH3 CH 3 . CH 3
HO 2 C-CH-C-
NHCOCH 3
gef.ber.
found
52,1352.34
52.13
5,775.70
5.77
3,093.05
3.09
gef.ber.
found
45,6145.10
45.61
6,315.10
6.31
10,5311.58
10.53
Da jede der erfindungsgeniäß erhältlichen Verbindungen in eine Dosierungsform gebracht werden kann, die der im nachfolgenden beschriebenen ähnlich ist, oder in andere Dosierungsformen, die sich zur oralen oder "^arenteralen Verabreichung eignen und nach allgemein bekannten Arbeitsweisen zubereitet werden können, werden im folgenden nur einige wenige Verfahren zur Veränschaulichung der Herstellung von typischen Dosierungsformen angeführt.Since each of the compounds available according to the invention can be made into a dosage form similar to that described below, or in other dosage forms suitable for oral or arenteral administration and after Well-known working methods can be prepared, in the following only a few procedures to illustrate the manufacture of typical dosage forms.
Trockengefüllte Kapseln mit einem Gehalt von 50 mg aktivem Bestandteil je KapselDry-filled capsules with a content of 50 mg active ingredient per capsule
■ ' pro Kapsel■ 'per capsule
3-Chlor-4-[2r(2-amino-2-carboxy-3-chloro-4- [2r (2-amino-2-carboxy-
·...·.. äthylthiomethyl)-butyryl]-· ... · .. ethylthiomethyl) butyryl] -
: phenoxyessigsäure-hydrochlorid 50 mg: phenoxyacetic acid hydrochloride 50 mg
Lactose 174 mgLactose 174 mg
Magnesiumstearat;.............. 1 mgMagnesium stearate; .............. 1 mg
225 mg225 mg
3 - Chlor - 4 - [2 - (2 - amino - 2 - carboxyäthylthiomethyl) - butyryl] - phenoxyessigsäure - hydrochlorid wird zu einem Pulver Nr. 60 zerkleinert. Dann wird Lactose durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgebracht, und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten gemischt und dann in trockene Gelatinekapseln Nr. 2 gefüllt. Ähnlich trockengefüllte Kapseln können unter Ersatz des 3-.Chlor-4-[2-(2-amino-2 - carboxyäthylthiomethyl) - butyryl] - phenoxyessigsäure-hydrochlorids durch jede beliebige andere der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt3 - chloro - 4 - [2 - (2 - amino - 2 - carboxyethylthiomethyl) butyryl] phenoxyacetic acid hydrochloride is crushed into a # 60 powder. Then add lactose through a No. 60 sieve cloth to the powder applied and the combined ingredients mixed for 10 minutes and then placed in dry gelatin capsules No. 2 filled. Similarly dry-filled capsules can be used by replacing the 3-chloro-4- [2- (2-amino-2 - carboxyethylthiomethyl) - butyryl] - phenoxyacetic acid hydrochloride made by any other of the novel compounds of the invention
werden. * - .will. * -.
Lösung zur parenteralen Verabreichung,Solution for parenteral administration,
Eine parenteral verabreichbare Lösung der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte kann vorteilhafterweise hergestellt werden, indem ausreichend pyrogenfreies Wasser zu dem lyophifisierten Natriumsalz des gewünschten Produkts zugegeben wird, das durch folgendes Verfahren hergestellt werden kann: Ge-A parenterally administrable solution of the products obtainable according to the invention can advantageously be prepared by adding sufficient pyrogen-free water to the lyophilized sodium salt of desired product is added, which can be produced by the following process:
trennte Lösungen von 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure (Verbindung A) und Cystein-hydrochlorid (Verbindung B) werden hergestellt und dann unter Bildung von 2,3-Dichlor-4 - [2 - (2 - carboxy - 2 - aminoäthylthiomethyl) - butyryl]-phenoxyessigsäure (Verbindung C) vereinigt. Die Herstellung dieser Lösungen und ihre anschließende Aufarbeitung erfolgen unter Stickstoff wie folgt:separated solutions of 2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) - phenoxyacetic acid (compound A) and Cysteine hydrochloride (compound B) are made and then with formation of 2,3-dichloro-4 - [2 - (2 - carboxy - 2 - aminoethylthiomethyl) butyryl] phenoxyacetic acid (compound C) combined. The production these solutions and their subsequent work-up are carried out under nitrogen as follows:
Lösung 1Solution 1
1,03 g der Verbindung A werden in 80 ml einer wäßrigen Lösung suspendiert, die folgende Bestandteile enthält:1.03 g of compound A are in 80 ml of an aqueous Suspended solution containing the following components:
Dinatriumsalz der Äthylendiamin-Ethylenediamine disodium salt
tetraessigsäure 0,5 mgtetraacetic acid 0.5 mg
Mannit 2,0 gMannitol 2.0 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,5 mgMethyl p-hydroxybenzoate 1.5 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2 mgPropyl p-hydroxybenzoate 0.2 mg
Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid auf 7,0 eingestellt, worauf sich die Verbindung A löst.The pH is adjusted to 7.0 with sodium hydroxide, whereupon compound A dissolves.
Lösung 2Solution 2
Die Verbindung B wird in 10 ml pyrogenfreiem Wasser gelöst, und der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid auf 7,0 eingestellt.Compound B is dissolved in 10 ml of pyrogen-free water and the pH is adjusted with sodium hydroxide set to 7.0.
Lösung 3Solution 3
Nach Vereinigung der beiden obigen Lösungen bildet sich die Verbindung C und bleibt gelöst. Diese Lösung wird in einen geeigneten Behälter gebracht, gefroren und lyophilisiert und ergibt so die Verbindung C in Form eines Pulvers, vermischt mit den anderen zugegebenen Mitteln; das Pulver ergibt bei Wiederzugabe von Wasser ein geeignetes injizierbares Präparat.When the two above solutions are combined, compound C forms and remains dissolved. This Solution is placed in a suitable container, frozen and lyophilized to give the compound C in the form of a powder mixed with the other added agents; the powder results in Add water to an appropriate injectable preparation.
Ersetzt man die Verbindung B in dem obigen Verfahren durch eine äquivalente Menge von jeder der folgenden Verbindungen:In the above procedure, replacing Compound B with an equivalent amount of each of the following connections:
1. Thiosalicylsäure,1. thiosalicylic acid,
2. Acetylcystein,2. acetylcysteine,
3. Glutathion und3. Glutathione and
4. Thioessigsäure*)4. Thioacetic acid *)
*) Der pH-Wert der Lösung 2 wird nicht auf 7,0 eingestellt, wenn Thioessigsäure verwendet wird. Nach der Kombination der Lösungen 1 und 2 wird der pH-Wert der erhaltenen Lösung 3 auf 7,0 eingestellt.*) The pH of solution 2 is not adjusted to 7.0, when thioacetic acid is used. After combining solutions 1 and 2, the pH of the resulting solution is 3 7.0 set.
und arbeitet praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie es oben beschrieben ist, so werden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet:and operates practically the same procedure as described above, so are the following compounds according to the invention formed:
1. 2,3-Dichlor-4-[2-(2-carboxyphenylthiomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure, 1. 2,3-dichloro-4- [2- (2-carboxyphenylthiomethyl) butyryl] phenoxyacetic acid,
2. 2,3-Dichlor-4- [2-(2-acetylamino-2-carboxyäthylthiomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure, 2. 2,3-dichloro-4- [2- (2-acetylamino-2-carboxyethylthiomethyl) butyryl] phenoxyacetic acid,
3. Glutathion-Addukt von 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure und3. Glutathione adduct of 2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxyacetic acid and
4. 2,3 - Dichlor - 4 - [2 - (acetylthiomethyl) - butyryl]-phenoxyessigsäure. 4. 2,3 - dichloro - 4 - [2 - (acetylthiomethyl) butyryl] phenoxyacetic acid.
Eine geeignete parenteral verabreichbare Dosierungsform kann auch nach folgendem Verfahren 6S hergestellt werden: 50 ml einer 70%igen Sorbitlösung und 20 ml pyrogenfreies Wasser werden in einem geeigneten Behälter vereinigt. 100 mg NatriumeitratA suitable parenterally administrable dosage form can also be prepared by the following method 6 S: 50 ml of a 70% sorbitol solution and 20 ml of pyrogen-free water are combined in a suitable container. 100 mg sodium citrate
und 100 mg Polyoxyäthylensorbitanmonooleat werden zugegeben, und nach Auflösung werden 900 mg Benzylalkohol in der Lösung dispergiert. 5,15 g 2,3-Dichlor-4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure werden in diesem Gemisch suspendiert, und der pH-Wert wird durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 7,0 eingestellt, wobei sich das lösliche Natriumsalz der 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure bildet. 2,05 g Cysteamin-hydrochlorid werden dann in 10 ml pyrogenfreiem Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wird dann langsam unter Rühren zu der zuerst hergestellten Lösung zugegeben, wodurch sich eine Suspension des Natriumsalzes der 2,3-Dichlor-4-[2-(2-aminoäthylthiomethyl)-butyryl] -phenoxyessigsäure bildet.and 100 mg of polyoxyethylene sorbitan monooleate are added and, after dissolution, 900 mg Benzyl alcohol dispersed in the solution. 5.15 g of 2,3-dichloro-4 - (2 - methylenebutyryl) - phenoxyacetic acid become suspended in this mixture, and the pH is raised by adding sodium hydroxide solution 7.0 adjusted, the soluble sodium salt of 2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) -phenoxyacetic acid forms. 2.05 g of cysteamine hydrochloride are then dissolved in 10 ml of pyrogen-free water, and the The resulting solution is then slowly added with stirring to the solution prepared first, whereby a suspension of the sodium salt of 2,3-dichloro-4- [2- (2-aminoethylthiomethyl) butyryl] -phenoxyacetic acid forms.
Parenteral verabreichbare Lösungen der anderen neuen erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können nach der einen oder anderen oder beiden oben beschriebenen Methoden oder nach anderen allgemein zur Herstellung von parenteral verabreichbaren Dosierungsformen angewendeten Methoden hergestellt werden.Parenterally administrable solutions of the other new products available according to the invention can by one or the other or both of the methods described above, or by others in general methods used to prepare parenterally administrable dosage forms will.
Claims (7)
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2508895A1 (en) | SALT OF PHENYLALCANCARBONIC ACIDS WITH BASIC AMINO ACIDS | |
| DE2921072A1 (en) | PHENOXYALKYLCARBONIC ACID DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE1620024C3 (en) | 3'-pyridylmethyl 2- (4-chlorophenoxy) -2-methyl propionate | |
| DE2414273C3 (en) | N-methyl-D-glucamine salt of 2- (2'-methyl-3'-trifluoromethyl-aniline) nicotinic acid, process for its preparation and pharmaceutical preparation containing it | |
| DE2439859A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3- (3,4DIHYDROXY-PHENYL) SERINE | |
| DE1493973C (en) | Square brackets on 2- (substituted-mercapto-methyl) -acyl square brackets on phenoxyacetic acids and their salts, processes for their production and pharmaceuticals containing these compounds | |
| DE1493083C (en) | ||
| DE1932389B2 (en) | New 2-naphthyl-2-methylethanols and their acetates, pharmaceuticals containing them and processes for their production | |
| DE1768655B2 (en) | ||
| DE1493083B1 (en) | Linoleic acid amides and process for their preparation | |
| DE1493973B (en) | Square brackets on 2- (substituted-mercapto-methyl) -acyl square brackets ru phenoxyacetic acid :! and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DE3026053C2 (en) | 2-substituted-4-thiazolidones | |
| DE2120995A1 (en) | Methods of Modifying Intercellular Responses | |
| CH618428A5 (en) | ||
| DE2059620C3 (en) | 2- (alpha- (p-chlorophenoxy) -isobutyryl) aminoethanesulfonic acid, its physiologically acceptable salts, processes for the preparation of these compounds and pharmacologically active preparations thereof | |
| DE2919553A1 (en) | TETRAHYDROISOCHINOLINE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT | |
| DE3216986A1 (en) | 2-METHOXYPHENYL ESTER OF N-SUBSTITUTED AMINO ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL THESE COMPOUNDS | |
| DE3415666A1 (en) | NEW ACYLAMINOPHENOL DERIVATIVES | |
| EP0049538A2 (en) | Use of thioureum derivatives as medicaments in the treatment of lipoid metabolism diseases | |
| DE2244737B2 (en) | H-o-chlorophenyD-2-tert-butylaminoethanol, process for its production and pharmaceuticals based on it | |
| DE3113132A1 (en) | VINCAMINE CYCLAMATE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THIS | |
| DE2502679C3 (en) | Phenoxyalkanecarboxylic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals | |
| DE2065966A1 (en) | (N)-Sulphonyl-aminocarboxylic acids active against influenza virus - prepd. e.g. by Schotten:Baumen reaction of (N)-(2)-fluorene sulphonyl chloride and amino acid | |
| DE2360560A1 (en) | NEW SYDNON DERIVATIVES | |
| DE2145686C3 (en) | 2-chloro-S-sulfamylbenzoic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds |