DE1493917A1

DE1493917A1 - Process for the preparation of new phenylalkanolamine derivatives

Info

Publication number: DE1493917A1
Application number: DE19631493917
Authority: DE
Inventors: Zoelss Dr Gerhard; Schmid Dr Otto; Kilches Dr Rudolf; Karl Wismayr
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1963-06-11
Filing date: 1963-06-14
Publication date: 1969-04-30
Also published as: FR3391M

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkanolaminderivaten Es ist bekannt, daß l-(3' , 4'-Dihydroxyphenyl )-2-amino-äthanoi-(1) (Noradrenalin) und dessen Derivate, wie beispielsweise dessen N-Methylderivat (Adrenalin), sowie R1-(3',5'-Dihydroxyphenyl )-2-amino-äthanol- (1) eine ausgeprägte Wirkung auf den Blutdruck besitzen, die aber nur von ganz kurzer Dauer ist. Soll mit diesen Stoffen ein länger andauernder Effekt erzielt werden, wie es beispielsweise bei der Behandlung von Patienten mit zu niedrigem Blutdruck erforderlich ist, so könnte dies nur über eine Infusion bewirkt werden, was in der Praxis in den meisten Fällen unmöglich ist. Process for the preparation of new phenylalkanolamine derivatives Es it is known that l- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2-amino-ethanoi- (1) (noradrenaline) and its derivatives, such as its N-methyl derivative (adrenaline), as well as R1- (3 ', 5'-Dihydroxyphenyl) -2-amino-ethanol- (1) a pronounced effect on the Have blood pressure, which is only of very short duration. Should with these fabrics a longer lasting effect can be achieved, for example during treatment Required by patients with low blood pressure so this could just be about an infusion can be effected, which in practice is impossible in most cases is.

Überraschenderweise konnte nun in den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1: in der Y einen 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dihydroxyphenyl-oder 3-Hydroxyphenylrest, R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest und R4 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Glycylrest bedeuten und deren Salzen Verbindungen gefunden werden, deren blutdrucksteigernde Wirkung rund 100 mal länger anhält als die der oben angeführten bekannten Substanzen, was bedeutet, daß damit eine mehrstündige Blutdrucksteigerung erzielt werden kann.Surprisingly, in the new compounds of general formula 1: in which Y is a 2,5-dimethoxyphenyl, 3,5-dihydroxyphenyl or 3-hydroxyphenyl radical, R1 and R2 are a hydrogen atom or a methyl radical, R3 is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, a benzyl or p-hydroxybenzyl radical and R4 denote a hydrogen atom, a methyl or glycyl radical and the salts of these compounds are found whose blood pressure-increasing effect is around 100 times longer than that of the known substances listed above, which means that an increase in blood pressure of several hours can be achieved.

Die erfindungsgemäß hergestellten Mittel sind auf Grund dieser langanhaltenden Wirkung hervorragend zur Behandlung von hypotonen Zuständen geeignet.The agents produced according to the invention are long-lasting because of this Effect eminently suitable for the treatment of hypotonic states.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Phenylalkanolamine der allgemeinen Formel Il : in der Z dieselbe Bedeutung hat wie Y oder einen Phenylkern darstellt, der in 3-, oder 3,5-Stellung durch Hydroxylgruppen substituiert ist, in denen der Wasserstoff durch einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest ersetzt ist oder deren Salze, mit Aminosäuren der Formel III: in der R5 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest, dessen phenolische Hydroxylgruppe durch einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest geschützt ist, R6 eine Methylgruppe, einen Glycylrest, dessen Aminogruppe durch eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe geschützt ist oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe und R7 ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest oder falls R6 eine Methylgruppe bedeutet, einen Benzyl- oder Carbobenzoxyrest bedeuten oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt, anschließend vorhandene hydrogenolytisch abspaltbare Reste durch katalytische Hydrierung und gegebenenfalls noch vorhandele, die AminogruSpen schützende Reste auf übliche Weise abspaltet und vorhandene freie Basen der Formel I gegebenenfalls in Salze überführt bzw. die Basen aus solchen freimacht.The process for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that phenylalkanolamines of the general formula II are used in a manner known per se: in which Z has the same meaning as Y or represents a phenyl nucleus which is substituted in the 3- or 3,5-position by hydroxyl groups in which the hydrogen has been replaced by a hydrogenolytically cleavable radical or its salts with amino acids of the formula III: in which R5 is a hydrogen atom, an optionally branched alkyl radical with 1-4 carbon atoms, a benzyl radical or a p-hydroxybenzyl radical, the phenolic hydroxyl group of which is protected by a hydrogenolytically cleavable radical, R6 a methyl group, a glycyl radical, the amino group of which is protected by one in the Peptide chemistry customary protective group is protected or a protective group customary in peptide chemistry and R7 is a hydrogen atom, a benzyl radical or, if R6 is a methyl group, a benzyl or carbobenzoxy radical or is reacted with their reactive derivatives, then radicals that can be cleaved off hydrogenolysis by catalytic hydrogenation and optionally also present, which splits off residues protecting aminogroups in the usual way and optionally converts existing free bases of the formula I into salts or frees the bases from such salts.

So ist es beispielsweise möglich, die Aminosäuren der Formel III in Gegenwart von Carbodiimiden wie Diisopropyl-Oarbodiimid oder Dicyclonexylcarbodiimid als wasserabspaltende Mittel mit zu den Pnenylalkanolaninen der Formel II umsetzen. Außer den Aminosäuren selbst sind auch deren reaktionsfähige Derivate, wie deren Säurechloride, Säureazide, Ester, Anhydride usw. für die Umsetzung geeignet. Als Ester werden vorzugsweise solche verwendet, deren Alkoholkomponente durch eine reaktive Gruppe aktiviert ist, wie dies beispielsweise bei Oyanmethylestern, o- und pKitrophenylestern oder Carboäthoxymethylestern der Fall ist. Als Anhydride sind am besten gemischte Anhydride der Aminosäuren mit anderen Säuren, beispielsweise der Isovaleriansäure geeignet.For example, it is possible to use the amino acids of the formula III in Presence of carbodiimides such as diisopropyl-tarbodiimide or dicyclonexylcarbodiimide react as dehydrating agents with to the pnenylalkanolanines of the formula II. In addition to the amino acids themselves, their reactive derivatives are also how their acid chlorides, acid azides, esters, anhydrides, etc. are suitable for the implementation. The esters used are preferably those whose alcohol component is replaced by a reactive group is activated, as is the case, for example, with Oyanmethylestern, o- and p-nitrophenyl esters or carboethoxymethyl esters are the case. As anhydrides are best mixed anhydrides of amino acids with other acids, for example suitable for isovaleric acid.

Schließlich können auch jene Derivate der Aminosäuren, die durch Umsetzung mit N, N-Carbonyldiimidazolen erhalten werden, verwendet werden. Wird von gemischten Anhydriden ausgegangen, so ist es nicht immer nötig, diese zuerst herzustellen und zu isolieren, in manchen Fällen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Anhydride in situ zu bilden, und die diese enthaltende Reaktionslösung direkt mit dem Phenylalkanolamin umzusetzen.Finally, those derivatives of the amino acids produced by implementation with N, N-carbonyldiimidazoles can be used. Used by mixed If anhydrides run out, it is not always necessary to prepare them first and To isolate, in some cases it has been found convenient to use the anhydrides to form in situ, and the reaction solution containing this directly with the phenylalkanolamine to implement.

Als Aminosäuren der Formel III werden vorzugsweise solche verwendet, die natürlich vorkommen. Unter diesen sind vor allem Glycin,oG- und ß-Alanin, Valin, Leucin, Sarkosin, Phenylalanin und Tyrosin zu nennen. Ferner ist auch das Dipeptid Glycylglycin hervorragend für die Umsetzung geeignet.The amino acids of the formula III used are preferably those which occur naturally. Among these are mainly glycine, oG- and ß-alanine, valine, To mention leucine, sarcosine, phenylalanine and tyrosine. Furthermore, there is also the dipeptide Glycylglycine excellently suited for the implementation.

Bei der Reaktion der Phenylalkanolamine der Formel II mit Aminosäuren der Formel III oder mit deren Derivaten müssen sowonl vorhandene phenolische Hydroxylgruppen als auch vorhandene Aminofunktionen, die nicht in die Reaktion eingreifen sollen, geschützt werden. Die phenolischen Hydroxylgruppen, die nicht nur im aromatischen Kern des Phenylalkanolamins, sondern unter Umständen und zwar im Falle der Verwendung von Tyrosin als Aminosäurekomponente, auch in der Amidgruppierung zu finden sind, werden durch hydrogenolytisch abspaltbare Reste, wie den Benzyl-, Benzhydryl-, den Carbobenzoxyrest oder substituierte Carbobenzoxyreste, geschützt. Der Schutz der Aminogruppen erfolgt auf die in der Peptidsynthese übliche Weise. Es können sowohl hydrogenolytisch abspaltbare Reste, wie der Benzylrest, der Benzhydrylrest, der Carbobenzoxyrest, der gegebenenfalls im Kern substituiert sein kann, als auch tlydrolytisch abspaltbare Reste wie der Formylrest verwendet werden. Sehr günstig, vor allem im Falle der Herstellung des N-Glycylglycinderivates hat sich auch die Verwendung des PhthRloylrestes als Schutzgruppe erwiesen, die mit Hydrazin abgespalten wird. Im allgemeinen sind zum Schutze der Aminofunktion hydrogenolytisch abspaltbare Reste anderen Resten vorzuziehen, da dann die Abspaltung der die phenolischen Hydroxylgruppen schützenden Reste und der die Aminogruppen schützenden reste in einem Arbeitsgang erfolgen kann. Müssen die die Aminofanktion schützenden Reste durch ilydrolyse oder mit ifilfe von Hydrazin abgespalten werden, so empfiehlt es sich, diese Abspaltung vor der Hydrierung zur Abspaltung der hydrogenolytisch abspaltbaren Reste vorzunehmen. Die Hydrogenolyse gelingt an besten mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wobei Raney-Nickel oder Edelmetalle als Katalysator dienen können.In the reaction of the phenylalkanolamines of the formula II with amino acids of the formula III or with their derivatives, any phenolic hydroxyl groups must be present as well as existing amino functions that do not intervene in the reaction should, to be protected. The phenolic hydroxyl groups, not only in the aromatic Core of the phenylalkanolamine, but under certain circumstances and in the case of use of tyrosine as an amino acid component, can also be found in the amide group, are split off by residues such as benzyl, benzhydryl, the Carbobenzoxy radical or substituted carbobenzoxy radical, protected. Protection of the Amino groups take place in the usual way in peptide synthesis. It can do both residues which can be split off hydrogenolytically, such as the benzyl residue, the benzhydryl residue, the Carbobenzoxy radical, which can optionally be substituted in the nucleus, as well as tlydrolytic Removable radicals such as the formyl radical can be used. Very cheap, especially in the In the case of the preparation of the N-glycylglycine derivative, the use of the PhthRloylrestes proved to be a protective group, which is split off with hydrazine. in the In general, residues that can be split off by hydrogenolysis are used to protect the amino function to be preferred to other radicals, since then the cleavage of the phenolic hydroxyl groups protective residues and the residues protecting the amino groups in one operation can be done. Must the residues protecting the amino function by hydrolysis or are split off with the aid of hydrazine, it is recommended that this split off to be carried out before the hydrogenation to split off the hydrogenolytically split off residues. Hydrogenolysis works best with catalytically excited hydrogen, whereby Raney nickel or precious metals can serve as a catalyst.

Das Phenylalkanolamin der Formel II kann entweder als solches oder in Form seiner Salze zur Reaktion eingesetzt werden.The phenylalkanolamine of the formula II can either as such or be used in the form of its salts for the reaction.

Im letzteren Falle ist es notwendig, eine äquivalente. lunge eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Dimethylanilin dem Reaktionsgemisch als säurebindendes Mittel zuzusetzen.In the latter case it is necessary to use an equivalent. lung one tertiary amine, e.g. triethylamine or dimethylaniline in the reaction mixture as add acid binding agent.

Die Verbindungen der Formel I können entweder in Form der Basen oder als Salze isoliert werden, wobei die Salze die bevorzugte pharmazeutische Anwendungsform darstellen. Als Salze kommen solche mit physiologisch vertretbaren Säuren in Betracht.The compounds of the formula I can either be in the form of the bases or are isolated as salts, the salts being the preferred pharmaceutical application form represent. Suitable salts are those with physiologically acceptable acids.

Je nach Wahl der Substituenten und der Aminosäurekomponente besitzen die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, so daß mehrere stereoisomere Formen existieren. Racemate können auf übliche Weise, unter Zuhilfenahme optisch aktiver Säuren in die optischen Antipoden getrennt werden.Have depending on the choice of substituents and the amino acid component the compounds of formula I have one or more asymmetric carbon atoms, so that several stereoisomeric forms exist. Racemates can be used in the usual way, separated into the optical antipodes with the aid of optically active acids.

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.The parts given in the examples are parts by weight.

Beispiel 1 : 19,5 Teile Carbobenzoxyglycin, 7,1 Teile Triäthylamin und 162 Teile trockenes Toluol werden zwecks Bildung des gemischten Anhydrids bei 0° C mit 11,2 Teilen Isovaleriansäurechlorid versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 0° C gerührt. Dann werden 32,4 Teile dl-1-(3', 5'-Dibenzyloxyphenyl )-2-amino-äthanol-(1) zugesetzt, das Gemisch 4 Stunden bei Temperaturen zwischen 0° C und +100 C gerührt und anschließend bei der angegebenen Temperatur er Nacht stehen gelassen. Es entsteht ein dicker Kristallbrei. Das Reaktionsprodukt wird in 450 Teilen Äthylacetat und 200 Teilen Wasser gelost. Die Essigesterlösung wird abgetrennt, mit Salzsäure, Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Abdampfrückstand wird mit 342 Teilen Xylol digeriert, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert. Es werden 34,9 Teile d, l-1-(3', 5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-(N-carbobenzoxyglycinamido)-äthanol-(1) erhalten. F. 109,5 - 1110 0.Example 1: 19.5 parts of carbobenzoxyglycine, 7.1 parts of triethylamine and 162 parts dry toluene are added to form the mixed anhydride 0 ° C with 11.2 parts of isovaleric acid chloride and the mixture for 2 hours stirred at 0 ° C. Then 32.4 parts of dl-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl ) -2-amino-ethanol- (1) added, the mixture was stirred at temperatures between 0 ° C and +100 C for 4 hours and then left to stand overnight at the specified temperature. It arises a thick slurry of crystals. The reaction product is in 450 parts of ethyl acetate and Dissolved 200 parts of water. The ethyl acetate solution is separated off with hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The evaporation residue is digested with 342 parts of xylene, the desired product crystallizing out. There are 34.9 parts of d, l-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2- (N-carbobenzoxyglycine amido) -ethanol- (1) obtain. F. 109.5 - 1110 0.

66,2 Teile d,l-1-(3',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-(N-carbobenzoxyglycinamido)-äthanol-(1) werden in Gegenwart von 6,6 Teilen Palladiumkohle (10óig) in 2 000 Teilen Elsessig aushydriert.66.2 parts d, l-1- (3 ', 5'-dibenzyloxy-phenyl) -2- (N-carbobenzoxyglycineamido) -ethanol- (1) are in the presence of 6.6 parts of palladium carbon (10óig) in 2,000 parts of vinegar hydrated out.

Wenn kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird (es werden 3 Mole Wasserstoff verbraucht), kommt die Hydrierung zum Stillstand.When no more hydrogen is absorbed (there will be 3 moles of hydrogen consumed), the hydrogenation comes to a standstill.

Nun werden aur Herstellung des Chlorhydrate 15,36 Teile Benzylchlorid zugesetzt und wieder hydriert, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und mit 500 Teilen Methanol ausgekocht. Die Äthanol lösung wird mit dem ersten Filtrat (Eisessiglösung) vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei die gewünschte Substanz bereits auszukristallisieren beginnt. l':an läßt 1 Tag bei Raumtemperatur stee, saugt ab, wäscht mit Chloroform und trocknet. Es werden 30,7 Teile Rohprodukt erhalten. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in heißem Methanol gelöst, die Lösung mit etwas mierkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, mit Chloroform versetzt und 1 Stunde auf- 20° C gekühlt.15.36 parts of benzyl chloride are now used to prepare the hydrated chlorine added and hydrogenated again until no more hydrogen is consumed. The catalyst is separated off by filtration and boiled with 500 parts of methanol. The ethanol solution is combined with the first filtrate (glacial acetic acid solution) and concentrated in vacuo, whereby the desired substance is already beginning to crystallize. l ': on leaves 1 Stee day at room temperature, suction off, wash with chloroform and dry. It will 30.7 parts of crude product are obtained. The crude product is cleaned in hot methanol dissolved, the solution with a little bit of charcoal added and filtered. The filtrate is concentrated, chloroform is added and the mixture is cooled to -20 ° C. for 1 hour.

Das reine d, l-1-(3', 5'-Dihydroxy-phenyl)-2-glycinamidoäthanol-(1)-hydrochlorid wird isoliert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 26,0 Teile vom F. 207 -2080 a unter Zersetzung erhalten.The pure d, l-1- (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2-glycinamidoethanol- (1) -hydrochloride is isolated, washed with chloroform and dried. There are 26.0 parts of F. 207 -2080 a obtained with decomposition.

Beispiel 2: 5,2 Teile Carbobenzoxy-glycin, 1,9 Teile Triäthylamin, 43,5 Teile trockenes Toluol und 3,0 Teile Isovaleriansäurechlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Dann werden 9i6 Teile d,l-1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl )-2-amino-äthanol-(1 )-hydrochlorid und nochmals 1,9 Teile Triäthylamin zugesetzt, analog Beispiel 1 reagieren gelassen und aufgearbeitet. Es werden 5,0 Teile d,l-1-(3', 5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-(N-carbobenzoxy-glycinamido)-äthanol-(1) erhalten. Die weitere Verarbeitung zum d,l-1-(3', 5'-Dihydroxy-phenyl)-2-glyeinamido-äthanol-(1)-hydrochlorid erfolgt wie in Beispiel 1.Example 2: 5.2 parts of carbobenzoxy-glycine, 1.9 parts of triethylamine, 43.5 parts of dry toluene and 3.0 parts of isovaleric acid chloride are used as in Example 1 described implemented. Then 9i6 parts of d, l-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl ) -2-amino-ethanol- (1) -hydrochloride and another 1.9 parts of triethylamine added, Reacted analogously to Example 1 and worked up. 5.0 parts of d, l-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2- (N-carbobenzoxy-glycinamido) -ethanol- (1). the further processing to d, l-1- (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2-glyeinamido-ethanol- (1) -hydrochloride takes place as in example 1.

Beispiel 3: 7,0 Teile d,l-1-(3',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-amino-äthanol--(1), 4,2 Teile Carbobenzyloxyglycin, 2,52 Teile Diisopropyl-carbodiimid und 80 Teile trockenes Benzol werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird, nachdem vom gebildeten Diisopropylharnstoff abfiltriert worden ist, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 108 Teilen Diäthyläther umkristallisiert. Dabei werden 11,2 Teile Rohprodukt (F. 107 - 1090 C) erhalten, das zur Reinigung nochmals aus 43 Teilen Methanol umkristallisiert wird. Es werden 7,0 Teile d,l-1-(3',5'-Dibenzyloxy-phenyl) -2-(N-carbobenzoxy-glycinamido)-äthanol-(1) erhalten.Example 3: 7.0 parts of d, l-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2-amino-ethanol - (1), 4.2 parts of carbobenzyloxyglycine, 2.52 parts of diisopropyl carbodiimide and 80 parts dry benzene is refluxed for 2 hours. The solvent is after having been filtered off from the diisopropylurea formed been is, evaporated in vacuo and the residue recrystallized from 108 parts of diethyl ether. This gives 11.2 parts of crude product (melting point 107-1090 ° C.), which is used for purification is recrystallized again from 43 parts of methanol. There are 7.0 parts of d, l-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2- (N-carbobenzoxy-glycinamido) -ethanol- (1) obtained.

F. 110 - 1120 C. Die weitere Verarbeitung zum d,l-1-(3', 5'-Dihydroxy-phenyl)-2-glycinamido-äthanol-(1)-hydrochlorid erfolgt wie in Beispiel 1.F. 110 - 1120 C. The further processing to d, l-1- (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2-glycinamido-ethanol- (1) -hydrochloride takes place as in example 1.

Beispiel 4: 3,5 Teile d,l-1-(3',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-amino-äthanol--(1), 2,5 Teile Carbobenzoxyglycin-cyanmethylester und 45 Teile Äthylacetat werden 3 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten werden 90 Teile Essigester zugesetzt, die Lösung mit Wasser, Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, überNatriumsulfat getrocknet und eingedampft, Nach Umkristallisieren aus 70 Teilen Xylol werden 3,24 Teile d,l-1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)-2-(N-carbobenzoxy-glycinamido)-äthanol-(1) erhalten.Example 4: 3.5 parts of d, l-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2-amino-ethanol - (1), 2.5 parts of carbobenzoxyglycine cyanomethyl ester and 45 parts of ethyl acetate are 3 1/2 Boiled under reflux for hours. After cooling, 90 parts of ethyl acetate are added, the solution with water, hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and again with water washed, dried over sodium sulfate and evaporated, after recrystallization from 70 parts of xylene 3.24 parts of d, l-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2- (N-carbobenzoxy-glycinamido) -ethanol- (1) obtain.

F. 108 - 1100 C. Die weitere Verarbeitung zum d,l-1-(3', 5'-Dihydroxy-phenyl)-2-glycinamido-äthanol-(1)-hydrochlorid erfolgt wie in Beispiel 1.F. 108 - 1100 C. Further processing to d, l-1- (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2-glycinamido-ethanol- (1) -hydrochloride takes place as in example 1.

In analoger Weise zu den Beispielen 1 - 4 können folgende Verbindungen erhalten werden: 1-(3',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-(#-alanimido)-äthanol-(1)- -hydrochlorid vom B. 201 - 2020 C (Zersetzung). d, l-1-(3', 5'-Dihydroxy-phenyl)-2-glycin-methyl-amido--äthanol- (1 )-cyclohexylsulfamat als amorphe Substanz, F. 115 - 1200 C (Zersetzung). d'l-1-(3' 5' -I)ihydroxy-phenyl)-2-sarkosinamidoäthanol-(1) vom F. 200 - 2020 C.In a manner analogous to Examples 1-4, the following compounds can be used obtained: 1- (3 ', 5'-dibenzyloxy-phenyl) -2 - (# - alanimido) -ethanol- (1) - hydrochloride from B. 201 - 2020 C (decomposition). d, l-1- (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2-glycine-methyl-amido-ethanol- (1) -cyclohexyl sulfamate as an amorphous substance, mp 115 - 1200 C (decomposition). d'l-1- (3 ' 5 '-I) ihydroxy-phenyl) -2-sarcosinamidoethanol- (1) from F. 200 - 2020 C.

1-(3'-Hydroxy-phenyl)-2-glycinamido-äthanol-(1)-hydrochlorid vom F. 2090 C, (Zersetzung).1- (3'-Hydroxyphenyl) -2-glycinamido-ethanol- (1) -hydrochloride from F. 2090 C, (decomposition).

In ebensolcher Weise nur unter Weglassung der Maßnahmen zum Schutze der phenolischen Hydroxylgruppen werden erhalten: 1-(2', 5'-Dimethoxy-phenyl)-2-glycingaido-äthanolo hydrochlorid, F. 192 - 1930 C.In the same way, only omitting the protective measures of the phenolic hydroxyl groups are obtained: 1- (2 ', 5'-Dimethoxyphenyl) -2-glycingaido-ethanol hydrochloride, F. 192 - 1930 C.

1-(2'-Methoxy-5'-hydroxy-phenyl)-2-glycinamido-äthanol-(1)-hydrochlorid vom F. 182,5 - 184° C, (Zersetzung).1- (2'-methoxy-5'-hydroxyphenyl) -2-glycinamido-ethanol- (1) hydrochloride with a temperature of 182.5-184 ° C, (decomposition).

1-(2',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-α-amino-thanol-äthanol-(1)-hydrochlorid, F. 180 - 1830 C, (Zersetzung.) 1-(2',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-valinamidoäthanol-1-hydrochlorid, F. 173 - 1750 C, (Zersetzung). 1- (2 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2-α-amino-ethanol-ethanol- (1) -hydrochloride, F. 180 - 1830 C, (decomposition) 1- (2 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2-valinamidoethanol-1-hydrochloride, F. 173 - 1750 C, (decomposition).

1-(2',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-glycylglycinamido-äthanol-(1)-hydrochlorid, F. 191 - 1930 C.1- (2 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2-glycylglycineamido-ethanol- (1) -hydrochloride, F. 191 - 1930 C.

1-(2',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-sarkosinamido-äthanol-1-hydrochlorid vom F. 172 - 174° C.1- (2 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2-sarcosinamido-ethanol-1-hydrochloride from 172 - 174 ° C.

1-(2',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-tyrosinamido-äthanol-1-hydro chlorid als amorphes Festprodukt, welches ab 500 C zerfließt.1- (2 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2-tyrosinamido-ethanol-1-hydrochloride as an amorphous solid product, which dissolves from 500 C.

1-(2', 5'-Dimethoxy-phenyl)-2-phènyl-dL-alaninamido-äthanol--(1)-cyclohexylsulfamat vom F. ab 1200 C unter langsamer Zersetzung.1- (2 ', 5'-Dimethoxyphenyl) -2-phenyl-dL-alaninamido-ethanol - (1) -cyclohexylsulfamate from the F. from 1200 C with slow decomposition.

Beispiel 5s 3,5 Teile d, l-1-(39, 5'-Dibensyloxy-phenyl)-2-amino-Cthanol--(1), 2,4 Teile Dibenzylamincessigsaure und 1,26 Teile Diisopropylcarbodiimid werden in 60 Teilen Methylenchlorid gelöst und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach kurzer Zeit bereits kristallisiert aus der Lösung Diisopropylharnstoff aus. Nach beendeter Reaktion wird vom ausgefallenen Diisopropylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Abdampfrückstand wird in 10 Teile len alkoholischer Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther versetzt. Nach 2 Stunden wird das auskristallisierte Hydrochlorid isoliert, mit etwas Äther gewaschen und getrocknet.Example 5s 3.5 parts of d, l-1- (39, 5'-dibensyloxyphenyl) -2-amino-ethanol - (1), 2.4 parts of dibenzylamine acetic acid and 1.26 parts of diisopropylcarbodiimide are used in Dissolved 60 parts of methylene chloride and the reaction mixture overnight at room temperature ditched. After a short time, diisopropylurea crystallizes from the solution the end. When the reaction has ended, the precipitated diisopropylurea is filtered off and the filtrate evaporated. The evaporation residue becomes more alcoholic in 10 parts Dissolved hydrochloric acid and added ether to the solution. After 2 hours it will crystallize out Hydrochloride isolated, washed with a little ether and dried.

Es werden 4,7 Teile d,l-1-(3,5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-dibenzylaminoacetamido-äthanol-(1)-hydrochlorid erhalten. Das Rohprodukt wird zur Reinigung aus 40 meilen Äthanol umkristallisiert. Reinausbeute 3,35 Teile, F. 164 - 1670 C.4.7 parts of d, l-1- (3,5'-dibenzyloxyphenyl) -2-dibenzylaminoacetamido-ethanol (1) hydrochloride are used obtain. The crude product is recrystallized from 40 miles of ethanol for purification. Pure yield 3.35 parts, F. 164 - 1670 C.

An Stelle von Methylenchlorid können bei dieser Reaktion als Lösungsmittel auch 40 Teile Acetonitril verwendet werden.Instead of methylene chloride can be used as a solvent in this reaction 40 parts of acetonitrile can also be used.

Reinausbeute 3,8 Teile, F. 163 - 1660 C.Pure yield 3.8 parts, F. 163 - 1660 C.

6,9 Teile d,l-1-(3,2'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-dibenzylaminoacetamido-äthanol-(1)-hydrochlorid werden in Gegenwart von 0,7 Teilen Palladiumkohle (10%ig) in 145 Teilen Eisessig und 110 Teilen Äthanol bei 500 o und Normaldruck in üblicher Weise aushydriert. Nachdem 4 Mole Wasserstoff aufgenommen worden sind, kommt die Hydrierung zum Stillstand. Das Reaktionsgemisch wird analog zu Beispiel 1 (2.Stufe) aufgearbeitet. Es werden 2,66 Teile reines d,1-1-(3',5'-Dihydroxy-phenyl-2-glycinamido-äthanol- (1 )-hydroohlorid erhalten, F. 208 - 2090 C, (Zersetzung).6.9 parts of d, l-1- (3,2'-dibenzyloxyphenyl) -2-dibenzylaminoacetamido-ethanol- (1) -hydrochloride are in the presence of 0.7 Share palladium carbon (10%) in 145 Parts of glacial acetic acid and 110 parts of ethanol at 500 o and normal pressure in the usual way hydrated out. After 4 moles of hydrogen have been absorbed, hydrogenation takes place to a standstill. The reaction mixture is worked up analogously to Example 1 (2nd stage). There are 2.66 parts of pure d, 1-1- (3 ', 5'-dihydroxy-phenyl-2-glycinamido-ethanol (1) -hydrochloride obtained, m.p. 208-2090 C, (decomposition).

Beispiel 6s 35,9 Teile d,1-1-(3',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-amino--athanol- (1), 30,9 Teile N-Phthaloylglycyl-glycin-cyanmethylester und 460 Teile Essigester werden 5 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dabei gerührt. Nach Stehen über Nacht wird das d,1-1-(3',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-(N--phtahaloyl-glycyl-glycinamido)äthanol-(1) durch Ab saugen isoliert, mit Essigester gewaschen und-getrocknet. Es werden 37,4 Teile erhalten, F. 220 - 2230 a.Example 6s 35.9 parts of d, 1-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2-amino-ethanol- (1), 30.9 parts of N-phthaloylglycylglycine cyanomethyl ester and 460 parts of ethyl acetate are refluxed for 5 1/2 hours while stirring. After standing over Night the d, 1-1- (3 ', 5'-dibenzyloxy-phenyl) -2- (N - phtahaloyl-glycyl-glycinamido) ethanol- (1) isolated by suction, washed with ethyl acetate and dried. It will be 37.4 Parts preserved, F. 220 - 2230 a.

19,6 Teile d,1-1-(3',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-(N-phthaloyl--glycyl-glycinamido)-äthanol-(1), 314 Teile Äthanol und 55 Teile molare alkoholische Hydrazinhydratlösung werden 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die auskristallisierte Base durch Absaugen isoliert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 19,65 Teile d,1-1-(3',5'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-glycyl-glycinamido -äthanol-(1) erhalten. Dieses Produkt wird mit 264 Teilen Äthanol zum Sieden erhitzt und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert, wobei eine Lösung entsteht. Nach Stehen über Nacht wird das auskristallisierte Hydrochlorid isoliert und mit kaltem Äthanol gewaschen. Es wird zur Reinigung nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 12,8 Teile, F. ab 1830 C (Zersetzung).19.6 parts d, 1-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2- (N-phthaloyl-glycyl-glycinamido) -ethanol- (1), 314 parts of ethanol and 55 parts of molar alcoholic hydrazine hydrate solution are 1 Boiled under reflux for an hour. After standing overnight at room temperature, the crystallized base isolated by suction, washed with ethanol and dried. There are 19.65 parts of d, 1-1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2-glycyl-glycinamido -ethanol- (1) obtain. This product is heated to the boil with 264 parts of ethanol and with acidified with alcoholic hydrochloric acid, resulting in a solution. After standing over The hydrochloride which has crystallized out is isolated overnight and washed with cold ethanol. It is recrystallized again from ethanol for purification. Yield 12.8 parts, F. from 1830 C (decomposition).

7,8 Teile d,1-1-(3',5'Dibenzyloxy-phenyl)-2-glycyl-glycinamido-äthanol-(1)-hydrochlorid werden in Gegenwart von 0,8 Teilen Palladiumkohle (10/oig) in 157,5 Teilen Eisessig und 40 Teilen absolutem Äthanol bei 500 C und Normaldruck in üblicher Weise aushydriert. Es werden 2 Mole Wasserstoff verbrauoht. Nach dem Erkalten auf Raumtemperatur wird vom Katalysator abfiltriert, der Katalysator mit heißem Äthanol gewaschen und das erhaltene Filtrat im Vakuum unter Stickstoff eingedampft. Der Abdampfrückstand wird mit Aceton digeriert, das kristallisierte Endprodukt isoliert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute (nach Umkristallisieren aus absol. Äthanol) 4,07 Teile d,l-1(3',5'-Dihydroxy-phenyl)-2-glycylglycinamido-Cthanol hydrochlorid.7.8 parts d, 1-1- (3 ', 5'-dibenzyloxy-phenyl) -2-glycyl-glycinamido-ethanol- (1) -hydrochloride are in the presence of 0.8 parts of palladium carbon (10 / oig) in 157.5 parts of glacial acetic acid and 40 parts of absolute ethanol at 500 C and normal pressure in the usual way hydrogenated. 2 moles of hydrogen are consumed. After cooling to room temperature filtered off from the catalyst, the catalyst washed with hot ethanol and that The filtrate obtained was evaporated in vacuo under nitrogen. The evaporation residue will digested with acetone, the crystallized end product isolated, washed with acetone and dried in vacuo. Yield (after recrystallization from absolute ethanol) 4.07 Parts d, l-1 (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2-glycylglycineamido-ethanol hydrochloride.

Beispiel 7: 5,0 Teile Carbonyl-diimidazol werden in absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung mit 6,45 Teilen Carbobenzoxyglycin versetzt und bis zur Beendigung der C02-Entwicklung bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann werden 6,52 Teile 1-(2', 5'-Dimethoxy-phenyl)-2-amino-propano zugesetzt und das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.Example 7: 5.0 parts of carbonyl diimidazole are dissolved in absolute tetrahydrofuran dissolved, the solution was mixed with 6.45 parts of carbobenzoxyglycine and until completion left to stand for the evolution of CO 2 at room temperature. Then 6.52 parts 1- (2 ', 5'-Dimethoxyphenyl) -2-aminopropano added and the reaction mixture several Left to stand for hours at room temperature.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit 50piger Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Eindampfen der Lösung wird der kristallisierte Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.The solvent is evaporated in vacuo, the residue in ethyl acetate taken up and the solution washed with 50piger hydrochloric acid and water. After evaporation the solution, the crystallized residue is recrystallized from ethanol.

Ausbeute 9,0 Teile 1-(2',5-Dimethoxy-phenyl)-2-(N-carbobenzoxy-glycinamido)-propanol-(1), F. 138 - 139°C.Yield 9.0 parts of 1- (2 ', 5-dimethoxyphenyl) -2- (N-carbobenzoxy-glycinamido) -propanol- (1), M.p. 138-139 ° C.

Diese Substanz wird analog zu Beispiel 1 durch Aushydrieren von 1-(2', 5'-Dimethoxy-phenyl)-2-(N-carbobenzoxy-glycinamido)-propanol-(1) in 82%iger Ausbeute in das -(2 -5'-Dimethoxy-phenyl)-2-glycinamido-propanol-(1)-nydrochlorid übergeführt. F 167 - 1690 C (aus Methanol/Äther.This substance is prepared analogously to Example 1 by hydrogenating out 1- (2 ', 5'-Dimethoxyphenyl) -2- (N-carbobenzoxy-glycinamido) -propanol- (1) in 82% yield converted into the - (2 -5'-dimethoxyphenyl) -2-glycinamido-propanol- (1) -hydrochloride. F 167 - 1690 C (from methanol / ether.

Claims

P atentan claims 1. Process for the preparation of new phenylalkanolamine derivatives of the general formula in which Y is a 2,5-dsmethoxyphenyl, 3,5-dihydroxyphenyl or 3-hydroxyphenyl radical, R1 and R2 are each a hydrogen atom or a methyl radical, R3 is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, a benzyl or p-hydroxybenzyl radical and R4 denotes a hydrogen atom, a methyl or glycyl radical, and their salts, characterized in that phenylalkanolamines of the general formula are used in a manner known per se in which Z has the same meaning as Y or represents a phenyl nucleus which is substituted in the 3- or 3,5-position by hydroxyl groups in which the hydrogen has been replaced by a hydrogenolytically cleavable radical or its salts with amino acids of the general formula in which R is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-4 C atoms, a benzyl radical or a p-hydroxybenzyl radical, the phenolic OH group of which is protected by a hydrogenolytically cleavable radical, R6 a methyl group, a glycyl radical, the amino group of which is protected by one in the Peptide chemistry is protected or a protective group customary in peptide chemistry and R7 is a hydrogen atom, a benzyl radical or, if R6 is a methyl group, a benzyl or carbobenzoxy radical - or is reacted with their reactive derivatives, then radicals that can be cleaved hydrogenolytically by catalytic hydrogenation and optionally residues protecting the amino group that are still present are split off in the customary manner and any free bases present are optionally converted into salts or the bases are freed from such.

2. The new phenylalkanolamine derivatives of the general formula in which Y is a 2,5-dimethoxyphenyl, 3,5-dihydroxyphenyl or 3-hydroxyphenyl radical, R1 andR2 are each a hydrogen atom or a methyl radical, R3 is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, a benzyl or p-hydroxybenzyl radical and R4 denotes a hydrogen atom, a methyl or glycyl radical, or their salts.

3. d, 1-1- (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2-glycinamido-ethanol- (1) and its Salts.

4. dsl-1- (2 ', 5'-Dimethoxyphenyl) -2-glycinamido-ethanol- (1) and its Salts.

5. d, 1-1- (2 ', 5'-dimethoxyphenyl) -2-glycinamido-propanol- (1) and its Salts.