DE1492127B - Process for the production of medicinal tablets with a linear delayed active ingredient - Google Patents
Process for the production of medicinal tablets with a linear delayed active ingredientInfo
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Description
Tabletten und Dragees mit einer verzögerten Wirkstoffabgabe sind bereits bekannt. Ihre Herstellung wird nach verschiedenen Verfahren durchgeführt. In einigen Fällen wird mit magensaftresistenten Überzügen gearbeitet, die z. B. aus Wachsen, Fetten, Kunstharzen oder Celluloseestern bestehen können. In anderen Fällen wird ein mit einer Schutzschicht versehenes Wirkstoffgranulat mit einem unbehandelten Wirkstoff granulat gemischt und das Gemisch zu Tabletten verpreßt. Weiterhin ist es bekannt, die Wirkstoffe an Ionenaustauscher zu binden oder in schwer lösliche und damit schwer resorbierbare Derivate, z. B. Salze oder Ester, zu überführen. Weiterhin ist beschrieben, den Wirkstoff in ein schwer- oder unlösliches Gerüst einzubetten, aus dem er langsam resorbiert wird. Für diesen Zweck wurde z. B. eine Mischung eines Polyacrylsäureesters mit Aluminiumstearat und Karnaubawachs vorgeschlagen. Tablets and coated tablets with a delayed release of active ingredient are already known. Your manufacture will carried out according to different procedures. In some Cases are worked with enteric coatings that z. B. from waxes, fats, synthetic resins or cellulose esters. In other cases, an active ingredient granulate provided with a protective layer is used mixed with an untreated active ingredient granules and compressed the mixture into tablets. It is also known that the active ingredients can be bound to ion exchangers or into sparingly soluble and thus sparingly soluble substances difficult to absorb derivatives, e.g. B. salts or esters to be converted. The active ingredient is also described embed in a sparingly or insoluble scaffold, from which it is slowly absorbed. For this purpose was z. B. proposed a mixture of a polyacrylic acid ester with aluminum stearate and carnauba wax.
Die bekannten Verfahren haben bisher keine eindeutig befriedigende Lösung gebracht. Die magensaftresistenten Tabletten bzw. Dragees verhindern zwar die Freigabe des Wirkstoffs im Magen, haben aber keine wesentliche Verzögerungswirkung im Darm. Die Bindung der Wirkstoffe an Ionenaustauscher setzt das Vorhandensein bestimmter inogener Gruppen voraus und ist deshalb hinsichtlich der Anwendungsmöglichkeiten beschränkt. Außerdem können physiologisch wichtige Ionen (z. B. Kalium) durch den Ionenaustauscher dem Körper entzogen werden. Auch zur Überführung in Salze bzw. Ester sind nur bestimmte Arzneistoffe geeignet. Bezüglich der Einbettungstabletten geht aus wissenschaftlichen Publikationen hervor, (Münzel, Arch. Pharm. 293, 766 [1960], Beckmann und Speiser, Pharm. Act. HeIv., 37, 252 [1962]) daß die Wirkstoffabgabe hier den Gesetzen der Diffusion unterliegt, d. h. sie erfolgt im Anfang schnell und später immer langsamer, was unerwünscht ist.The known methods have so far not brought a clearly satisfactory solution. The enteric Tablets or dragees prevent the active ingredient from being released in the stomach, but they do no significant retarding effect in the intestine. The binding of the active ingredients to ion exchangers continues the presence of certain inogenic groups and is therefore with regard to the possible applications limited. In addition, physiologically important ions (e.g. potassium) can pass through the ion exchanger withdrawn from the body. Only certain ones are also available for conversion into salts or esters Medicinal substances suitable. With regard to the embedding tablets, scientific publications show that (Münzel, Arch. Pharm. 293, 766 [1960], Beckmann and Speiser, Pharm. Act. HeIv., 37, 252 [1962]) that the release of the active substance here complies with the laws of Subject to diffusion, d. H. it takes place quickly at the beginning and more and more slowly later, which is undesirable.
Die Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung geht dahin, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe herzustellen, bei denen die Wirkstoff abgabe im menschlichen Körper möglichst gleichmäßig, d. h. im Menge-Zeit-Diagramm linear erfolgt. Eine befriedigende Lösung dieser Aufgabenstellung ist bisher nicht bekannt geworden.The object of the present invention is to provide tablets with delayed release of active ingredient produce, in which the active ingredient release in the human body as evenly as possible, d. H. in the amount-time diagram takes place linearly. A satisfactory solution to this problem is not yet known become.
Es wurde nun gefunden, daß man eine lineare Wirkstoffabgabe aus einer Tablette erreicht, wenn man als Trägerstoff ein Gemisch aus einem leicht- und einem schwerlöslichen Trägerstoff verwendet, wobei der Anteil des letzteren, bezogen auf das Gemisch der gesamten Trägerstoffe, 10 bis 50% beträgt, Überzugsstoffe in einer Menge von etwa 5 bis 20 °/0, bezogen auf das Gewicht der Tablette, einsetzt, und dabei so verfährt, daß der Wirkstoff mit den leicht- und schwerlöslichen Trägerstoffen in den angegebenen Mengenverhältnissen gut vermischt, das erhaltene Gemisch anschließend mit der Lösung des Überzugsstoffs in dem Lösungsmittel gleichmäßig durchfeuchtet und die so erhaltene Masse dann granuliert, getrocknet und tablettiert wird. Die Tabletten stellen ein System dar, in welchem der Überzugsstoff die geschlossene Phase und das Gemisch von Trägerstoffen und Wirkstoffen die disperse Phase darstellen. Letztere muß in dem Überzugsstoff gleichmäßig verteilt sein.It has now been found that a linear active ingredient release from a tablet is achieved if a mixture of a readily and a sparingly soluble carrier is used as the carrier, the proportion of the latter being 10 to 50% based on the mixture of the total carrier , Coating substances in an amount of about 5 to 20 ° / 0 , based on the weight of the tablet, is used, and the procedure is so that the active ingredient is well mixed with the easily and sparingly soluble carriers in the specified proportions, the resulting mixture then with the solution of the coating material in the solvent is evenly moistened and the mass thus obtained is then granulated, dried and tabletted. The tablets represent a system in which the coating material represents the closed phase and the mixture of carriers and active ingredients represents the disperse phase. The latter must be evenly distributed in the covering material.
Im Einzelfall richtet sich das Verhältnis zwischen leicht- und schwerlöslichem Trägerstoff nach der Löslichkeit der betreffenden Wirkstoffe. Je löslicher der Wirkstoff ist, um so größer wird der Gehalt an schwerlöslichen Trägerstoffen gewählt. Das Verhältnis der Wirkstoffe zu den Trägerstoffen beträgt etwa 1: 10000 bis 1:2, d. h., dieses Verhältnis richtet sich lediglich nach der Dosierung der Wirkstoffe und ist für die praktische Durchführung der Erfindung von geringer Bedeutung. In individual cases, the ratio between the easily and sparingly soluble carrier depends on the solubility of the active ingredients concerned. The more soluble the active ingredient, the greater the content of poorly soluble Carriers selected. The ratio of the active ingredients to the carrier substances is about 1: 10,000 up to 1: 2, i.e. That is, this ratio depends only on the dosage of the active ingredients and is practical Carrying out the invention of little importance.
Als schwerlösliche Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung kommen vor allem anorganische Stoffe in Bstracht, die gegenüber den Wirkstoffen nicht adsorbierend wirken, z. B. Talkum, Kaolin oder Kieselsäure.As sparingly soluble auxiliaries for the purposes of the invention In particular, inorganic substances come into play that are not adsorbing to the active substances act, e.g. B. talc, kaolin or silica.
ίο Als leichtlösliche Hilfsstoffe werden beispielsweise Zucker, Zuckeralkohole, Harnstoff oder auch anorganische Salze verwendet.ίο As easily soluble auxiliaries are for example Sugar, sugar alcohols, urea or inorganic salts are used.
Als Überzugsstoffe können synthetische, halbsynthetische oder natürliche Harze oder Wachse verwendet werden, wie die Ester des Polyvinylalkohol, Styrolpolymere, Ester von Polysacchariden, Kolophonium, Mastix, Sandarak, Schellack, Karnaubawachs, Bienenwachs und synthetische Fettsäureester höherer Alkohole.Synthetic, semi-synthetic or natural resins or waxes can be used as coating materials used, such as the esters of polyvinyl alcohol, styrene polymers, esters of polysaccharides, Rosin, mastic, sandarac, shellac, carnauba wax, beeswax and synthetic fatty acid esters higher alcohols.
Als Lösungsmittel werden vorzugsweise leichtflüchtige Lösungsmittel verwendet, die beim Trocknen der Masse ohne Schwierigkeiten entfernt werden können. Die beim Verfahren der Erfindung verwendeten Lösungen dürfen nicht zu viskos sein, da sonst die gleichmäßige Durchfeuchtung der Masse technisch zu schwierig wird. Im allgemeinen werden Lösungen mit etwa 4O°/o Überzugsstoff verwendet. Jedoch richtet sich die Konzentration des in der Lösung vorhandenen Überzugsstoffes im wesentlichen nach der für die Granulierung benötigten Flüssigkeitsmenge. The solvents used are preferably volatile solvents that occur during drying the mass can be removed without difficulty. Those used in the method of the invention Solutions must not be too viscous, otherwise the even moisture penetration of the mass is technical becomes too difficult. In general, solutions containing about 40% coating material are used. However the concentration of the coating substance present in the solution depends essentially on it the amount of liquid required for granulation.
Maßgebend für die gleichmäßige (kontinuierliche), d. h. im Menge-Zeit-Diagramm lineare Wirkstoff-Freigabe ist das richtige Verhältnis der löslichen und unlöslichen indifferenten Trägerstoffe sowie die entsprechende Auswahl der Überzugsstoffe und die Art der Verarbeitung der Bestandteile der Tablette. Wird z. B. mehr schwerlöslicher Trägerstoff in Verbindung mit dem Wirkstoff Isosorbiddinitrat als vorstehend definiert eingesetzt, so findet nur eine sehr langsame Wirkstoffabgabe statt. Wird dagegen weniger schwerlöslicher Trägerstoff eingesetzt, so findet in den ersten 2 Stunden eine sehr rasche Abgabe des größten Teils des Wirkstoffes und hiernach eine sehr langsame Abgabe des Restes des Wirkstoffes statt. Durch eine richtig dosierte Mischung und die erfindungsgsmäßs Verarbeitung wird erreicht, daß die Tablette im Laufe von 10 Stunden in Granula zerfällt, wodurch übsr diesen Zeitraum eine praktisch gleichm'ißigs Wirk-Stoffabgabe erreicht wird. Dieser B if und ist um so überraschender, als in der deutschen Patentschrift 1123 437 ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit gradueller, d. h. verzögerter Wirkstoffabgabe beschrieben ist, bei dem ähnliche Trägerstoffe undDecisive for the uniform (continuous), i. H. linear active ingredient release in the quantity-time diagram is the correct ratio of soluble and insoluble inert carriers and the appropriate one Selection of the coating substances and the way in which the components of the tablet are processed. Will z. B. more sparingly soluble carrier in connection with the active ingredient isosorbide dinitrate than above When used in a defined manner, there is only a very slow release of the active ingredient. On the other hand, it becomes less difficult to dissolve When the carrier substance is used, most of it is released very quickly in the first 2 hours of the active ingredient and then a very slow release of the rest of the active ingredient. By a correctly dosed mixture and the process according to the invention is achieved that the tablet in the course disintegrates into granules after 10 hours, whereby a practically uniform release of active substance over this period of time is achieved. This B if and is all the more surprising than in the German patent specification 1123 437 a process for the manufacture of tablets with gradual, d. H. Delayed drug release is described, in which similar carriers and
Überzugsstoffe, jedoch in anderen Mengenverhältnissen eingesetzt und in anderer Weise verarbeitet werden und hier nur eine nach den Gesetzen der Diffusion, d. h. logarithmischen Wirkstoffabgabe erreicht, auch wenn man die erfindungsgemäß definierten Mengenverhältnisse anwendet, die Bestandteile jedoch wie in der deutschen Patentschrift verarbeitet oder andere Mengenverhältnisse anwendet und die Bestandteile nach den ernndungsgemäßen Verfahren arbeitet, wird kein anderes Ergebnis erzielt.Coating materials, but used in different proportions and processed in a different way and here only one according to the laws of diffusion, i.e. H. logarithmic drug release achieved, even if the proportions defined according to the invention are used, but the constituents processed as in the German patent specification or uses other proportions and the ingredients works according to the procedures specified in the designation, no other result will be achieved.
Das Verfahren gemäß der Erfindung eignet sich besonders für in Wasser schwerlösliche Wirkstoffe. Wenn leichtlösliche Wirkstoffe verwendet werden sollen, ist es zweckmäßig, sie in schwerlöslicheThe method according to the invention is particularly suitable for active ingredients that are sparingly soluble in water. If readily soluble active ingredients are to be used, it is advisable to divide them into sparingly soluble ones
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