DE1470138A1 - Process for the preparation of 4-substituted 1-alkyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] -pyrimidines - Google Patents
Process for the preparation of 4-substituted 1-alkyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] -pyrimidinesInfo
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Description
Verfahren sur Herstellung von 4-substitderten-1-Alkyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyra@olo[3,4-d]
i pyrimidinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer
Nitrofuran-Verbindungen der allgemeinen Formel 1
in welcher R eine Hydroxy-Gruppe, Halogen oder
bedeutet, wobei X und Y Wasserstoff oder eine Hydroxyäthyl-Gruppe darstellen, und
@1 eine niedere Alkyl- oder methoxyäthylgruppe bedeutet. Für den Fall, daß R eine
@ydroxygruppe ist, stehen die Su@stanzen der allgemeinen Formel I tu Tautomerie-Gleichgewicht
mit der Keto-Form:
Mc wurde gefunden, daß die Substanzen der Formel 1 das Wachstum
von Bakterien verhindern, und siar sewohl von gram-positiven wie gran-negativen
Typen. Ii der folgenden Tabelle sind die Moh der üblichen Verdünnungtsmethode erhaltenen
Werte der minimal@@ Hem@konsentration säsa@@engestellt, die mit dem erfindungsgemäß
hergestellten 4-Amino-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyr@zole{3,4-d]-pyrimidin
erhalten wurden.
Die neuen Nitrofurane besitzen aber nicht nur eine in -vitro-Wirksamkeit.The new nitrofurans are not only effective in vitro.
Sie eignen sich auch sur Bekämpfung systhenischer Infektionen, wenn an sie oral oder intraperiton@al an infizierte Tiere verabreicht. Insbesondere Substanzen der Fermel I, in der 1 eine @-N-Gruppe bedeutet, verhindern das Wachstum von @akterien ohne toxisehe Nebeneffekte auf die Tiere, Bei Mäusen, die sit einer tödlichen Dosie von Staphylo@@@@@@ aureus infisiert wurden, genügt bereits eine intraperiton@ale Dosie Ton Du 0,10 mg/kg, um einen vollständigen Schutz zu gewähren, während die LD )0 bei peroraler Gabe zwischen 10 und 100 mg/kg liegt.They are also useful for combating systhenic infections, if administered to them orally or intraperitoneally to infected animals. Substances in particular Fermel I, in which 1 means an @ -N group, prevent the growth of @acteria without toxic side effects on the animals, in mice that sit at a lethal dose were infected by Staphylo @@@@@@ aureus, an intraperiton @ ale is sufficient Dosage Ton Du 0.10 mg / kg to give full protection during the LD) 0 when administered orally is between 10 and 100 mg / kg.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 4-substituieren 1-Alkyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazele[3,4-d] pyrimidinen der @llgemeinen Fermel I besteht darin, daß man Furanverbindungen der allgemeinen Fermel II in der Z eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedautet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise nitriert, werauf an gegebenenfalls die Gruppe 1 in an sich üblicher Weise in die Gruppe 1 überführt.The process according to the invention for the preparation of 4-substituted 1-alkyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazele [3,4-d] pyrimidines of the general term I consists in using furan compounds of the general term II in which Z denotes a hydroxyl or amino group and R1 has the meaning given above, nitrates in a manner known per se, whoever converts group 1 into group 1 in a conventional manner.
Als Nitrierungsmittel verwendet an zweckmäßig solche Agenzien, welche keine Zerstörung des Furanringes bewirken, z.B. ein Gemisch au konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure.Appropriately used as nitrating agents are those agents which do not destroy the furan ring, e.g. a mixture of concentrated nitric acid and sulfuric acid.
Die Substan@en der allgemeinen Formel 1, in denen R Halogen bedeutet, werden aus den entsprechenden Hydroxy-Verbindungen durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Mischungen derselben gewonnen. Die Reaktion findet bevorzugt bei erhöhte Temperatur statt. Durch Umsetzung der 4-Halogen-Verbindungen mit Aminen -vorzugsweise unter Erwärmen in einen inerten Lösungsmittel - wird das Halogenatom leicht gegen eine Amino-Gruppe ausgetauscht, eo daß man Substanzen der allgemeinen Formel I erhält, in denen R eine Aminogruppe bedeutet.The substances of the general formula 1 in which R is halogen, are made from the corresponding hydroxy compounds by reaction with halogenating agents such as phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or mixtures thereof. The reaction takes place preferably at an elevated temperature. By implementing the 4-halogen compounds with amines - preferably with heating in an inert Solvent - the halogen atom is easily exchanged for an amino group, eo that substances of the general formula I are obtained in which R is an amino group means.
Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Nitrofuran-Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie werden durch Kondensation von 5-Amino-4-cyano-1-alkylpyrazolen nit Furonitril oder Furoylchlorid gewonnen. Die Kondensation von Fironitril mit des Pyrazol findet bevorzugt durch Erhitzen in einen Lösungsmittel wie Isopropanol und einem Kondensationsreagens wie Natriummethylat statt.The used as starting materials for the process according to the invention Nitrofuran compounds of the general formula II are new. They are due to condensation obtained from 5-amino-4-cyano-1-alkylpyrazoles with furonitrile or furoyl chloride. The condensation of fironitrile with the pyrazole takes place preferably by heating in a solvent such as isopropanol and a condensation reagent such as sodium methylate instead of.
Die Kondensation des Furoylchlorids mit den entsprechenden Alkylpyrazol findet bevorzugt durch Erhitzen in einen Lösungsmittel wie Pyridin statt, wobei das entstandene N-(4-Cyano-1-alkyl-5-pyrazolyl)-2-furamid nachträglich durch Erhitzen nit eines Oxydationsmittel wie Wasserstoffsuperoxyd in Gegenwart einer Base in das 6-(2-Furyl)-1-alkyl-1H-pyrazolo-[3,4-d] pyrimidin-4-(5H)-on überführt wird.The condensation of the furoyl chloride with the corresponding alkylpyrazole takes place preferably by heating in a solvent such as pyridine, wherein the resulting N- (4-cyano-1-alkyl-5-pyrazolyl) -2-furamide subsequently by heating with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide in the presence of a base in the 6- (2-furyl) -1-alkyl-1H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidin-4- (5H) -one is transferred.
Xn den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher beschrieben.Xn the following examples is the process according to the invention described in more detail.
B e i s p i e l e 1. 4-Amino-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ] pyrimidin a) 4-Amino-6-(2-furyl)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d ] pyrimidin Eine Mischung von 18,0 g (0,19 Mol) 2-Furonitril, 23,0 g (0,19 Mol) 5-Amino-4-cyano-1-methylpyrazol [J. Org. Ches. 21. 1240 (1956)] und 2,0 g (0,037 Mol) Natriummethylat in 350 ml Isopropanol werden ttber Jacht an Rückfluß gekocht. Nachdem man in Vakuum auf des Dampfbad das Lösungsmittel entfernt hat, wird der Rückstand mit 300 ml kalten Wasser geschtittelt und filtriert. Mach den Umkristallisieren des Rückstandes aue Äthanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 219,5 - 220,5°. Die Ausbeute beträgt 35,4 g (87,3 %). Durch weiteres Umkristallieieren steigt der Sch@elspunkt auf 220 - 221°C. EXAMPLES 1. 4-Amino-1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidine a) 4-Amino-6- (2-furyl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine A mixture of 18.0 grams (0.19 moles) of 2-furonitrile, 23.0 grams (0.19 moles) of 5-amino-4-cyano-1-methylpyrazole [J. Org. Ches. 21, 1240 (1956)] and 2.0 g (0.037 mol) of sodium methylate in 350 ml Isopropanol are refluxed over a yacht. After one in vacuum on the Steam bath has removed the solvent, the residue is washed with 300 ml of cold water divided and filtered. Recrystallize the residue in ethanol colorless needles with a melting point of 219.5 ° -220.5 ° are obtained. The yield is 35.4 g (87.3%). Further recrystallization increases the peak point to 220 - 221 ° C.
Analyse (C10H9N5O) Ber.: C 55,81 %; H 4,22 0,o#; %; N X 32154 %; Gef.@ C 55,63 H 4,21 @ 32,75 b) 4-Amino-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ] pyrimidin Eine Lösung von 150 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 0° gekühlt und auf dieser Temperatur gehalten, während an 31,0 g (0,144 Mol) der unter a) a) gewonnenen Substans in kleinen Portionen angibt. Eine gekühlte Lösung von 15 nl konzentrierter Salpetersäure in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise innerhalb von ca. 10 Min. so zugegeben, daß die Temperatur unter 10° bleibt. Analysis (C10H9N5O) Calcd .: C 55.81%; H 4.22 0, o #; %; N X 32154 %; Found @ C 55.63 H 4.21 @ 32.75 b) 4-Amino-1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidine A solution of 150 ml of concentrated sulfuric acid is cooled to 0 ° and kept at this temperature while 31.0 g (0.144 mol) of the under a) a) obtained substances in small portions. A cooled solution of 15 nl concentrated nitric acid in 20 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise added within approx. 10 min. in such a way that the temperature remains below 10 °.
Die Mischung wird bei dieser Temperatur 1/2 Stunde gerührt und danach in 1 Ltr. Eiswasser geschüttet. Nach den Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit Natronlauge scheidet rioh das Produkt ab. The mixture is stirred at this temperature for 1/2 hour and then poured into 1 liter of ice water. After neutralizing the reaction mixture with Caustic soda separates the product.
Man filtriert und wäscht gründlich nit Wasser und erhält 20,6 g (55 %) 4-Amino-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ] pyrimidin nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid schmelzen di. gelben Nadeln unter Zersetzung bei 344 -Analyse: (C10@@@@O3) Ber.: C 46,16 %; @ 3,10 %; @ 32,30 %@ Gef.@ C 46,39 1 3,14 1 32,23 2. 4-AMino-1-propyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ] pyrimidin a) 5-Amino-4-cyano-1-propylpyrazol 90 g (0,738 Mol) Äthoxymethylenmalononitril werden in einem 2 Ltr. Dreihalskolben sit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter in 750 Dl Äthanol gelöst. Unter Rllhren fügt an (44,5 g. 0,6 Mol) n-Propyl-hydrazin zu und kocht 2 Stunden an Rückfluß. Nachdem man das Lösungsmittel auf dem Dampfbad in Vakuum entfernt hat, wird der Rückstand nit einer möglichst geringen Menge Bensol. It is filtered and washed thoroughly with water and 20.6 g (55%) are obtained %) 4-Amino-1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine after the recrystallization from dimethylformamide melt di. yellow needles with decomposition with 344 analysis: (C10 @@@@ O3) calc .: C 46.16%; @ 3.10%; @ 32.30% @ found @ C 46.39 1 3.14 1 32.23 2. 4-AMino-1-propyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine a) 5-Amino-4-cyano-1-propylpyrazole 90 g (0.738 mol) of ethoxymethylene malononitrile will be A stirrer, reflux condenser and dropping funnel are placed in a 2 liter three-necked flask Dl ethanol dissolved. While stirring, (44.5 g, 0.6 mol) n-propylhydrazine is added and reflux for 2 hours. After getting the solvent on the steam room Has removed in vacuo, the residue is nit the smallest possible amount of benzene.
Patroläther (50/50 Volumenteile) aufgerührt. Nach dem Abfiltrieren erhält Das 40 g (36 ) feste Substanz von Schmelzpunkt 13 - 160°. Patrol ether (50/50 parts by volume) stirred up. After filtering off That receives 40 g (36) of solid substance with a melting point of 13-160 °.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol steigt der Schmelspunkt auf 159 - 160°. After recrystallization from isopropanol, the melting point rises to 159 - 160 °.
Analyse: (C7H10N4) Ber.: C 55,98 %@ @ 6,71 %@ @ 37,31 %@ Gef.@ C 56,03 1 6,58 1 37,03 b) 4-Amino-6-(2-furyl)-1-propyl-1H-pyrazole[3,4-d ] pyrimidin Eine Lösung von 51 g (0,55 Mol) 2-Furonitril, 81 g (0,54 Mol) der unter a) erhaltenen @ubstanz und 10 g Natriummethylat im 60 51 Isopropanol werden 48 Stunden as Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum auf den Dampfbad entfernt und der Rückstand mit 400 ml kalten Wasser aufgerührt. Man filtriert ab, wascht mit Wasser und kristallisiert aus verdünntem wässrigen Isopropanol um, aus dem sich das Produkt in hellgelben Nadeln von Schmelzpunkt 173 - 175°C abseheidet. Die Ausbeute beträgt 93,5 g (71,4 %). Durch erneute Umkristallisation steigt der Schmelspunkt auf 184 - 185°. Analysis: (C7H10N4) Calc .: C 55.98% @ @ 6.71% @ @ 37.31% @ found @ C 56.03 1 6.58 1 37.03 b) 4-Amino-6- (2-furyl) -1-propyl-1H-pyrazole [3,4-d] pyrimidine A solution of 51 g (0.55 mol) of 2-furonitrile, 81 g (0.54 mol) of that obtained under a) @substance and 10 g of sodium methylate in 60 51 isopropanol are refluxed for 48 hours cooked. The solvent is removed in vacuo on the steam bath and the residue stirred up with 400 ml of cold water. It is filtered off, washed with water and crystallized from dilute aqueous isopropanol, from which the product turns pale yellow Separates needles with a melting point of 173 - 175 ° C. The yield is 93.5 g (71.4 %). The increases through renewed recrystallization Melting point 184-185 °.
Analyse: (C12H13N3O) Ber.@ 0 59,25 %@ %@ @ X 5,39 %@ 1 28,79 %@ Gef.@ C 0 59,28 1 5,38 1 28,59 ) 4-Amino-6-(5-nitro-2-furyl)-1-propyl-1H-pyrasolo 3,4-d 1 pyrimidin 29,5 (t (0,12 Mol) der unter b) erhaltenen Substans werden in 250 ml auf minus 5°C gekühlte konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Im Laufe von 20 Min. wird eine gekühlte Lösung von 50 ml konsentrierter Salpetersäure in 50 nl konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise so hinzugegeben, daß die Temperatur unter 1000 bleibt. Es wird 1 Stunde in der Kälte weiter gerührt, und die Mischung dann auf ungefähr 1 kg lis geschüttet. Die Säure wird durch langsame Zugabe gekühlter Kalilauge neutralisiert, wobei das endgültige Volumen ungefähr 5 Ltr. beträgt. Das Produkt wird filtriert und gründlich mit kalten Wasser gewaschen anorganische Salse zu entfernen. Insgesamt werden auf dieseArt und Weise 59 g (0,24 Mol) der unter b) erhaltenen Substans nitriert. Die Ausbeuten werden susannen ans Dimethylformamid umkristallisiert und geben gelbe Nadeln voi Zersetzun spunkt 302 - 304°C. Die Ausbeute beträgt 27,1 g (38,7 %). Durch erneutes Umkristallisieren steigt der Zersetzungspunkt auf 306-307°. Analysis: (C12H13N3O) calc. @ 0 59.25% @% @ @ X 5.39% @ 1 28.79% @ found @ C 0 59.28 1 5.38 1 28.59) 4-Amino-6- (5-nitro-2-furyl) -1-propyl-1H-pyrasolo 3,4-d 1 pyrimidine 29.5 (t (0.12 mol) of the substances obtained under b) are in 250 ml Concentrated sulfuric acid cooled to minus 5 ° C entered. In the course of 20 Min. A cooled solution of 50 ml of concentrated nitric acid in 50 nl is concentrated Sulfuric acid is added dropwise so that the temperature remains below 1000. It is stirred for 1 hour in the cold, and then the mixture to about 1 kg lis poured. The acid is neutralized by slowly adding cooled potassium hydroxide solution, the final volume being approximately 5 liters. The product is filtered and washed thoroughly with cold water to remove inorganic salts. All in all 59 g (0.24 mol) of the substances obtained under b) are nitrated in this way. The yields are recrystallized from dimethylformamide and give yellow Needles from decomposition point 302 - 304 ° C. The yield is 27.1 g (38.7%). By renewed recrystallization increases the decomposition point to 306-307 °.
Analyse: (C12H12N6O3) Ber.@ 0 49,99 %@ 1 4,20 %@ 1 29,16 %@ Gef.@ 0 50,22 H 4,41 1 29,14 >0 £-.ii-1eätk7l-6-( S-nitr-2afnnl -Ileninseig ; £. 1 nirtaldig a) 5-Amino-4-cyano-1-äthylpyranol 60 g (1,0 Mol) Äthylhydrasin werden pertionsweise zu einer Lösung von 122 g (1,0 Mol) Äthoxymethylen-salenonitril in einen Ltr. Äthanol hinsugegeben. Sobald die exetherme Reaktion beendet ist, wird die Lösung 1 Stunde am Rückfluß gekecht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum auf dem Dampfbad entfernt und der Rückstand aus einen Gemisch Essigester/Methanol (5 : 2 Volumenteile) umkristallisiert. Die farblosen Nadeln sch@elzen bei 159 - 160°C. Analysis: (C12H12N6O3) calc. @ 0 49.99% @ 1 4.20% @ 1 29.16% @ found @ 0 50.22 H 4.41 1 29.14> 0 £ -.ii-1eätk7l-6- (S-nitr-2afnnl -Ileninseig; £. 1 nirtaldig a) 5-Amino-4-cyano-1-äthylpyranol 60 g (1.0 mol) of ethyl hydrasin pertionsweise to a solution of 122 g (1.0 mol) of ethoxymethylene salenonitrile in one liter of ethanol was added. As soon as the exothermic reaction has ended, will the solution refluxed for 1 hour. The solvent will removed in vacuo on the steam bath and the residue from a mixture of ethyl acetate / methanol (5: 2 parts by volume) recrystallized. The colorless needles peel off at 159 - 160 ° C.
Die Ausbeute beträgt 49,5 g. Das Filtrat wird über eine Aluminiumoxydsäule chremategraphiert und liefert bein Eindampfen des Lösungsmittels weiter 65,9 g des Produkts. Die Gesamtausbeute beträgt 115,4 g (- 85 %). Zur weiteren Reinigung kann in Essigester geläst und über eine Aluminiumoxydsäule chromategraphiert werden. The yield is 49.5 g. The filtrate is passed over an aluminum oxide column chromatographed and on evaporation of the solvent yields a further 65.9 g of des Product. The overall yield is 115.4 g (-85%). For further cleaning can dissolved in ethyl acetate and chromatographed on an aluminum oxide column.
Der Schmelzpunkt steigt hierbei auf 163 - 165, 5°C. The melting point rises to 163-165.5 ° C.
Analyse: (C6H@@4) Ber.@ C 52,92 %@ @ 5,92 %@ @ 41,15 %@ Gef.@ C 52,@@ @ 6,00 @ 41,33 b) 4-Amino-1-äthyl-6-(2-furyl)-1@-pyra@@@@[3,4-d]pyrimidin Eine Lösung von 66 g (0,70 Mol) 2-Furnenitril, 95,6 g (0,70 Mol) der unter a) erhaltenen Substans und 70 g Natriummethylat in 1,5 Ltr. Analysis: (C6H @@ 4) calc. @ C 52.92% @ @ 5.92% @ @ 41.15% @ found @ C 52, @@ @ 6.00 @ 41.33 b) 4-Amino-1-ethyl-6- (2-furyl) -1 @ -pyra @@@@ [3,4-d] pyrimidine A solution of 66 g (0.70 mol) of 2-furnenitrile, 95.6 g (0.70 mol) of the substances obtained under a) and 70 g of sodium methylate in 1.5 Ltr.
Isopropanol werden 46 Stunden a@ Rückfluß gekecht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum auf den Dampfbad entfernt, und der Rückstand in @ Ltr. Eiswasser aufgerührt. Das r@he Produkt wird filtriert, gründlich mit Wasser ausgewaschen und bei 65° getrocknet. Die Ausbeute beträgt 153 g (9@,7 %). Kristallisiert man 93 g hiervon aus Isopropanol um, se erhält man 61 g farblose Blätt@hen, die sich bei 233 - 235°C zersetzen (65,6 % Ausbeute). Isopropanol is boiled under reflux for 46 hours. The solvent is removed in vacuo on the steam bath, and the residue in @ Ltr. ice water stirred up. The r @ he product is filtered, washed thoroughly with water and dried at 65 °. The yield is 153 g (9 @, 7%). 93 g are crystallized of this from isopropanol, 61 g of colorless leaves are obtained, which are at Decompose 233-235 ° C (65.6% yield).
Durch erneute Umkristallisation steigt der Zersetzungspunkt auf 234 - 235°C. As a result of renewed recrystallization, the decomposition point rises to 234 - 235 ° C.
Analyse: (C11@11@@O) Ber.: C 57,63 %@ @ 4,@4 %@ @ 30,55 %@ Gef.: C 57,37 @ 4,99 @ 30,40 @) 4-Amino-1-äthyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin 25 g der unter b) erhaltenen Substans werden unterhalb von 10° pertiensweise unter Rühren in 250 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Mit einem Eisbad wird auf minus 5°C abgekühlt und unter 10°C gehalten, während eine Lösung von 50 ml konsentrierter Salpetersäure in 50 ml konsentrierter Schwefelsäure tropfenweise während t5 Min. zugefügt werden. 1 Stunde lang wird in der Kälte weitergerührt, die Mischung auf 1 kg lis geschüttet und mit Natremlauge neutralisiert, sodaß schließlich ein Volumen ven 5 Ltr. entisteht. Das rohe Produkt wird filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen zu Natriumsulfat zu entfernen, und über Nacht an der Luft getrocknet. Insgesamt werden auf diese Art und Weise 74 g (0,32 Mol) der nach b) hergestellten Substanz nitriert. Analysis: (C11 @ 11 @@ O) Calc .: C 57.63% @ @ 4, @ 4% @ @ 30.55% @ found: C 57.37 @ 4.99 @ 30.40 @) 4-Amino-1-ethyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidine 25 g of the substances obtained under b) are below 10 ° pertiensweise added with stirring to 250 ml of concentrated sulfuric acid. With an ice bath is cooled to minus 5 ° C and kept below 10 ° C, while a solution of 50 ml of concentrated nitric acid in 50 ml of concentrated sulfuric acid drop by drop can be added during t5 minutes. 1 hour further in the cold, the mixture poured onto 1 kg lis and neutralized with sodium hydroxide solution, so that finally a volume of 5 liters is created. The crude product is filtered, using thoroughly Water washed to remove sodium sulfate, and air dried overnight. A total of 74 g (0.32 mol) of that prepared according to b) are obtained in this way Nitrided substance.
Die vereinigten Ausbeuten werden aus Dimethylformamid unkristallisiert und geben 24,5 g (27,7 ) 4-Amino-1-äthyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyra@ole[3,4-d ] pyrimidin. Die gelben Nadeln zersetzen sich bei 318 - 319°C. Nach erneuter Umkristallisation steigt der Zersetzungspankt auf 320 - 321°. The combined yields are recrystallized from dimethylformamide and give 24.5 g (27.7) 4-amino-1-ethyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyra @ ole [3,4-d] pyrimidine. The yellow needles decompose at 318 - 319 ° C. After renewed recrystallization the decomposition peak rises to 320 - 321 °.
Analyse: (C11@10@6O3) Ber.: C 48,17 %@ @ 3,68 %@ @ 30,6@ %@ Gef.: C 48,37 $@ 3,94 @ 30,77 4. 4-Amino-1-(2-methoxyäthyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ] pyrimidin a) 5-Amino-4-cyano-1-(2-methoxyäthyl)pyrazol In einem 3 Ltr. Dreihalskelben mit Rührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und einem Thermometer werden 1 070 g (21,4 Mol) 100 %iges Hydrazinhydrat auf 100°C erhitzt. Man entfernt dem Heizmantel und läßt unter Rühren in Laufe von 2 1/2 Stunden 421 g (4,46 Mol) 2-Methoxyäthylchlorid (Beil. 1, 337, 1, 170, II, 335) autropfen. Die Temperatur bleibt dabei auf 98 . lO2O und wird noch weitere 10 Stunden auf 105°C gehalten. Man läßt über Nacht abkühlen und isoliert das Produkt in Laufe von 5 Tages aus dem rohen Reaktionsgemisch durch kontinuierliche Ätherextraktion. Nach dem Abdampfen des Äthere bleibt ein Gel zurück, daß in Vakuum über eine Vigreux-##### destilliert wird. Die bei @3 90°/56 mm eiedende Fraktion wird gesammelt und gibt 316,9 g (79 %) 2-Methoxyäthylhydrazin. Bei erneuter Destillation siedet das Produkt bei 84° und 50 mm und hat einen Brechungsindex von nD25,5 = 1,4411. Analysis: (C11 @ 10 @ 6O3) Calc .: C 48.17% @ @ 3.68% @ @ 30.6 @% @ Found: C $ 48.37 @ 3.94 @ 30.77 4. 4-Amino-1- (2-methoxyethyl) -6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidine a) 5-Amino-4-cyano-1- (2-methoxyethyl) pyrazole In a 3 liter three-necked donut using a stirrer, dropping funnel, reflux condenser and thermometer, 1,070 g (21.4 Mol) 100% hydrazine hydrate heated to 100 ° C. One removes the heating mantle and leaves with stirring in the course of 2 1/2 hours 421 g (4.46 mol) of 2-methoxyethyl chloride (Attachment 1, 337, 1, 170, II, 335) drop in. The temperature remains at 98. lO2O and is held at 105 ° C for a further 10 hours. Allow to cool overnight and isolates the product from the crude reaction mixture over the course of 5 days continuous ether extraction. After the ether has evaporated, a gel remains, that is distilled in vacuum over a Vigreux - #####. The one boiling at @ 3 90 ° / 56 mm The fraction is collected and gives 316.9 g (79%) of 2-methoxyethylhydrazine. With again Distillation boils the product at 84 ° and 50 mm and has a refractive index of nD25.5 = 1.4411.
Analyse: (C3H10N2O) Ber.: C 39,98 %@ @ 11,18 %@ @ 31,08 %@ Gef.@ C 39,83 @ 1 11>25 1 30,81 Eine Lösung von 152 g (1,24 Mol) Äthoxynethylen-@alononitril und 112 g (1,24 Mol) 2-Methoxyäthylhydrasin im 1 Ltr. Äthanol werden 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der Entfernung des Lösungsmittels in Vakuum wird der Rückstand in siedenden Benzol <elast> mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Dc. verdünat das Filtrat mit Fetreläther und kühlt kräftig, @orauf 5-Amino-4-cyano-1-(2-methoxyäthyl)-pyrazol in farblosen Blättehen von Schmelzpunkt 110 - 112°C ausfällt. Die Ausbe@e beträgt 132 g (64 %). Nach den Umkristallisieren beträgt der Schmelspunkt 114 - 115°C. Analysis: (C3H10N2O) calc .: C 39.98% @ @ 11.18% @ @ 31.08% @ found @ C 39.83 @ 1 11> 25 1 30.81 A solution of 152 g (1.24 mol) of ethoxyethylene @alononitrile and 112 g (1.24 mol) of 2-methoxyethylhydrasin in 1 liter of ethanol are 24 hours refluxed. After removing the solvent in vacuo, the residue becomes treated with activated charcoal in boiling benzene and filtered. Dc. dilute the filtrate with petroleum ether and cool vigorously, @orauf 5-amino-4-cyano-1- (2-methoxyethyl) pyrazole precipitates in colorless leaves with a melting point of 110-112 ° C. The output is 132 g (64%). After recrystallization, the melting point is 114-115 ° C.
Analyse: (C7@10@4O) Ber.: C 50,39 %; @ 6,07 %; @ 33,72 %; Gef.: C 50,53 @ 6,14 @ 33,97 . b) 4-Aminoi-6-(2-furyl)-1-(-2-methoxyäthyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin Eine Lösung von @4 g (0,60 Mol) 2-Furenitril, 100 g (0,60 Mol) der unter a) hergestellten Substans und 10 g Natriummethyl@t in 1,5 Ltr. Isopropanol werden 48 Stunden an Rückfluß gekecht. Analysis: (C7 @ 10 @ 4O) Calc .: C 50.39%; @ 6.07%; @ 33.72%; Found: C. 50.53 @ 6.14 @ 33.97. b) 4-Aminoi-6- (2-furyl) -1 - (- 2-methoxyethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidine A solution of @ 4 g (0.60 mol) of 2-furenitrile, 100 g (0.60 mol) of the under a) Substans produced and 10 g of sodium methyl @ t in 1.5 liters of isopropanol Refluxed for 48 hours.
Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1 Ltr. @iswasser geschüttel@ Das rohe Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und ergibt getrocknet eine Ausbeute von 122 g (78,6 %). 40 g werden aus wässrigen Äthanol unkristallisiert und geben 33,8 g farblese Blättchen, die bei 192 - 193,5°C sehmelsen. The solvent is removed in vacuo and the residue with 1 Ltr. @Iswasser shaken @ The crude product is filtered, washed with water and when dried gives a yield of 122 g (78.6%). 40 g are made from aqueous Uncrystallized ethanol and give 33.8 g of color-read leaves that are stored at 192 - 193.5 ° C sehmelsen.
Analyse: (C1@@13@@O2) Ber.: C 55,59 %; @ 5,05 %; @ 27,0@ %; Gef.: C 55,68 @ 5,16 @ 27,25. Analysis: (C1 @@ 13 @@ O2) Calc .: C 55.59%; @ 5.05%; @ 27.0 @%; Found: C 55.68 @ 5.16 @ 27.25.
@) 4-Amino-1-(2-methoxyäthyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazele[3,4-d ] pyrimidin 8@,0 g (0,32 Mol) der unter b) hergestellten Substans werden pertieneweise unter Rühren in 400 ml auf 0° abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Während 1 Stunde fügt man tropfenweise 160 ml konzentrierte Salpetersäure in 160 ml konzentrierter Schwefelsäure @@ zu, daß die Temperatur 10° nicht übersteigt. Eine Stunde wird in der Kälte weiter gerührt und danach in 3 Ltr. @iswasser geschüttet. Die überschüssige Säure wird durch Zugabe 20 %iger natr@nlange @eutralisiert. Das @@he Produkt wird abfiltriert und gr@ndlich mit Wasser gewaschen, un anorganische Salze zu entfernen. Nach den Umkristallisieren aus verdünnten wäserigen Dimethylfermamid erhält man 4-Amino-1-(2-methoxyäthyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ] pyrimidin in Form von langen gelben Nadeln, die sich bie 286 - 287°C sersetzen. Die Ausbeute beträgt 32,3 g (35,7 %). Durch erneute@ Umkristallisieren steigt der Zersetzungspunkt auf 289,5 - 290,5°C. @) 4-Amino-1- (2-methoxyethyl) -6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazele [3,4-d ] pyrimidine 8 @, 0 g (0.32 mol) of the substances prepared under b) are pertieneweise added with stirring to 400 ml of concentrated sulfuric acid cooled to 0 °. 160 ml of concentrated nitric acid in 160 are added dropwise over 1 hour ml of concentrated sulfuric acid @@ that the temperature does not exceed 10 °. The mixture is stirred in the cold for an hour and then poured into 3 liters of ice water. The excess acid is neutralized by adding 20% sodium long @. That The product is filtered off and washed thoroughly with water, uninorganic Remove salts. After recrystallization from dilute aqueous dimethylfermamide 4-amino-1- (2-methoxyethyl) -6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained in the form of long yellow needles that settle at 286 - 287 ° C. The yield is 32.3 g (35.7%). The decomposition point rises through renewed @ recrystallization to 289.5-290.5 ° C.
Analyse; (C1@@12@6O4) Ber.: @ 47,37 %; @ 3,9@ %; @ 27,62 %; Gef.: @ 47,30 @ 4,06 @ 27,72 3. 1-äthyl-6-(@-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ] pyrimidin-4(5@)-@@ a) N-(4-Cyano-1-methyl-5-pyrasolyl)-2-furamid Zu einer Lösung von 91 g (0,74 Mol) 5-Amino-4-cyano-1-methylpyrazol in 300 ml Pyridin werden 101 g (0,74 Mol) Fur@ylchlerid zugefügt. Nachdem man die Lösung 1 Stunde auf des Dampfbad erhitzt hat, wird sie in 1 Ltr. Eiswasser geschüttet und über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wird filtriert, mit kalten Wasser gewaschen und bei 65° getrecknet. Die Ausbeute beträgt 139,7 g (@@ %), der Schmelzpunkt liegt bei 170 172°C. Durch Umkristallisieren aus verdünntem wässrigen Methanol erhält man das Produkt in langen farblozen nadeln wem Schmelspunkt 171 Analyse; (C10H8N4O2) Der.S 0 55,55 %; H H 3,73 %; 1 25,92 %; Gef.: C 55,36 H 4,04 N 25,95. b) 6-(2-Furyl)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-4(5H)-o@ 245 g (1,13 Mol) der unter a) erhaltenen Substanz werden in kleinen Protionen in eine warme Lösung ans 230 ml 30 %igen Wasserstoffsuperoxyds und 62 g Natriumhydroxyd in 2 700 al Wasser eingerührt. Von Zeit zu Zeit fügt man einige ml @esiges @@er hinzu, um das Schäumen au kontrollieren. Die Lösung wird dann auf den Dampfbad 20 Stunden am Rückfluß gekocht, geühlt und mit Eisessig neutralisiert. Man filtriert ab, wäscht mit kaltem Wasser und trocknet bei 65°C, um so 167 g Rohprodukt au erhalten. Das pulverisierte Rohprodukt wird einige Minuten in 500 ml Acetonitril aufgerührt, filtriert und der Rückstand bei 65° getrocknet. Dieser Reinigungsprozess wird solange winderholt, bis das Infrarotsprektum des Festkörpers die Abwesenheit der Nitrilbande bei ca. 4,5 seigt. Die Ausbeute des bhei 276 - 278° schmelzenden Produkts beträgt 138 g. Analysis; (C1 @@ 12 @ 6O4) Calc .: @ 47.37%; @ 3.9 @%; @ 27.62%; Found: @ 47.30 @ 4.06 @ 27.72 3. 1-ethyl-6 - (@ - nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5 @) - @@ a) N- (4-Cyano-1-methyl-5-pyrasolyl) -2-furamid To a solution of 91 g (0.74 mol) 5-amino-4-cyano-1-methylpyrazole in 300 ml of pyridine 101 g (0.74 mol) fur @ ylchleride added. After putting the solution on the steam bath for 1 hour heated, it is poured into 1 liter of ice water and left to stand overnight. The product is filtered, washed with cold water and stretched at 65 °. The yield is 139.7 g (@@%), the melting point is 170 172 ° C. By Recrystallization from dilute aqueous methanol gives the product in a long time color needles to whom melting point 171 analysis; (C10H8N4O2) Der.S 0 55.55%; H H 3.73%; 1 25.92%; Found: C 55.36 H 4.04 N 25.95. b) 6- (2-furyl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidin-4 (5H) -o @ 245 g (1.13 mol) of the substance obtained under a) are in small portions in a warm solution of 230 ml of 30% hydrogen peroxide and stirred into 62 g of sodium hydroxide in 2,700 μl of water. From time to time one adds Add a few ml of @esiges @@ to control the foaming. The solution will be then refluxed on the steam bath for 20 hours, cooled and neutralized with glacial acetic acid. It is filtered off, washed with cold water and dried at 65 ° C., leaving 167 g of crude product au received. The powdered crude product is a few minutes in 500 ml of acetonitrile stirred up, filtered and the residue dried at 65 °. This cleaning process is repeated until the infrared spectrum of the solid is absent the nitrile band sinks at about 4.5. The yield of the bhei 276 - 278 ° melting Product is 138 g.
Nach dem Umkristallisieren von 45 g des Rohprodukts au Nitromethan erhält man 6-(2-Furyl)-1-methyl-1H-pyrazole[3,4-d ] pyrimidin-4(5H)-on In Form von farblosen Nadeln, die bei 278 280°C schmelzen. Daroh erneutes Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 283.5 - 285°C. After recrystallization of 45 g of the crude product from nitromethane 6- (2-furyl) -1-methyl-1H-pyrazole [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one is obtained in the form of colorless needles that melt at 278 280 ° C. Then recrystallize again the melting point rises to 283.5 - 285 ° C.
Analyse: (C10H8N4O2) Ber.: C 55,55 %; H 3,73 %; @ 25,92 %; Gef.: C 55,49 11 3,84 1 25t84 @) 1-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-4(5H)-on 101 g (0,467 Mol) der unter b) erhaltenen Substanz werden in kleinem Portionen unter Rühren bei Temperaturen unter 20° im 300 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Eine Lösung von 50 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml kon@entrierter Schwefelsäure wird tropfenweise bei 25 300 augetugt. Die Temperatur erhält man 1 Stunde lang auf 25 30°C. Das Reaktionsgemisch wird auf 2 kg Mis geschüttet und die überschüssige Säure durch Zugabe einer 2-0normalen Kalilauge neutralisiert.Analysis: (C10H8N4O2) Calculated: C 55.55%; H 3.73%; @ 25.92%; Found: C. 55.49 11 3.84 1 25t84 @) 1-Methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidin-4 (5H) -one 101 g (0.467 mol) of the substance obtained under b) are in small portions with stirring at temperatures below 20 ° in the 300 ml concentrated Sulfuric acid entered. A solution of 50 ml of concentrated nitric acid in 50 ml of concentrated sulfuric acid is sucked drop by drop at 25,300. The temperature is obtained at 25-30 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is poured onto 2 kg of Mis and the excess acid is neutralized by adding a 2-0 normal potassium hydroxide solution.
Das rohe Produkt wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und bei 65° getrocknet. Die Ausbeute beträgt 65 g (53,2 %), Durch Umkristellisieren aus verdünnten wässrigen Dimethylfermanid erhält man 1-Methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin -4(5H)-on in Form von gelben Nadeln, die rioh bei 32500 zersetzen. The crude product is filtered off, washed thoroughly with water and dried at 65 °. The yield is 65 g (53.2%) by recrystallization 1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidin -4 (5H) -one in the form of yellow needles that decompose rioh at 32500.
Analyse: (C10@7N5O4) Ber.: 0 45,98 %; 1 2,70 %; 1 26,@1 %; Gef.; 0 46,23 1 2,74 1 26,84. Analysis: (C10 @ 7N5O4) Calc .: 0 45.98%; 1 2.70%; 1 26, @ 1%; Found; 0 46.23 1 2.74 1 26.84.
6. 1-Äthyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-4(5H)-on a) @-(4-Cyano-1-äthyl-@-pyrazolyl)-2-furamid Zu einer Lösung von 196 g (1,44 Mol) der gemäß Beispiel 3 a) hergestellten Substans in 600 ml Pyridin werden tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 196 g (1,44 Mol) Furcylchlerid zugegeben. Die Lösung wird auf dem Dampfbad 4 Stunden lang erhitzt, in 2 Ltr. Eiswasser geschöttet und durch konsentrierte Salzsäure neutralisiert. Die Mischung wird gründlich gekühlt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 65° getrecknet. Die Ausbeute an fsarblesen Nadeln des Produkts die bei 145 - 147°C schmelzen beträgt 260 g (78,8 %). 6. 1-Ethyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one a) @ - (4-Cyano-1-ethyl - @ - pyrazolyl) -2-furamid To a solution of 196 g (1.44 mol) the substances prepared according to Example 3 a) in 600 ml of pyridine are added dropwise 196 g (1.44 mol) of furcyl chloride were added over the course of 15 minutes with stirring. The solution is heated on the steam bath for 4 hours, poured into 2 liters of ice water and neutralized by concentrated hydrochloric acid. The mixture is thoroughly cooled, the product is filtered off, washed with water and stretched at 65 °. The yield of color-read needles of the product that melt at 145 - 147 ° C is 260 g (78.8 %).
Durch Umkristallisieren von 44 g aus verdünntem wässrigen Methanol erhält man 34,5 g, die bei 148,3 - 149,5° schmelzen. Durch ernentes Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 149,5 - 150,5@ Analyse: (C11@10@4O2) Ber.: C 57,38 %; @ 4,3@ %; N 24,34 %; Gef.: C 37,41 @ 4,51 @ 24,37 b) 1-Äthyl-6-(2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-4-(5H)-on 216 g (0,94 Mol) der unter a) hergestellten Substanz werden in kleinen Portionen in eine warme Lösung von 190 ml ml 30 30 %igen Wasserstoffsuperoxyds und 1 g Natriumhydroxid in 2300 ml Wasser eingerührt. Ton Zeit an seit wird etwas Essigester zugefügt, um das Schäumen fl kontrellieren. Die Lösung wird auf dem Dempfbad 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekühlt und mit Eisessig neutralisiert. Dar @iederschlag wird abfiltriert, mit kalten Wasser gewaschen und bei 65°C getrechnet. Man erhält 146 g Rohprodukt, das pulverisiert, mehrere Minuten in 500 ml Acetonitril aufgerührt, filtriert und erneut bei 65°C getrecknet wird. Dieser @einigungsprosese wird so lange wiederhelt, bis die Festeubstans im Infraretspoktrum keine Nitrilbande mehr bei ca. 4,5 µ zeigt. Die Ausbeute an rohem 1-Äthyl-6-(2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-4-(5H)-on wem Schmelzpunkt Ii, 225°C beträgt 51 g. Durch Umkristallisieren von 40 g des Rchprodukts au 3 Ltr0 Äthanol erhält man kurze farbloce Kristalle, die bei 255 a 257°C schmelsen. Die Ausbeute beträgt 33 g. Nach erzeuten Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Schmelspunkt bei 260 . 261,5°C. By recrystallizing 44 g from dilute aqueous methanol 34.5 g are obtained which melt at 148.3 ° -149.5 °. By repeated recrystallization the melting point rises to 149.5 - 150.5 @ Analysis: (C11 @ 10 @ 4O2) Calc .: C 57.38%; @ 4.3 @%; N 24.34%; Found: C 37.41 @ 4.51 @ 24.37 b) 1-Ethyl-6- (2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidin-4- (5H) -one 216 g (0.94 mol) of the substance prepared under a) in small portions in a warm solution of 190 ml ml 30 30% hydrogen peroxide and stirred in 1 g of sodium hydroxide in 2300 ml of water. Sound time on since becomes something Ethyl acetate added to control the foaming. The solution is on the steam bath Boiled under reflux for 20 hours, cooled and neutralized with glacial acetic acid. Dar @regulation is filtered off, washed with cold water and calculated at 65 ° C. You get 146 g of crude product, which is pulverized, stirred for several minutes in 500 ml of acetonitrile, filtered and stretched again at 65 ° C. This @einigungsprosese will be like this long repeats, until the solid substance in the infrared spectrum no longer has a nitrile band shows at approx. 4.5 µ. The yield of crude 1-ethyl-6- (2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] pyrimidin-4- (5H) -one whose melting point Ii, 225 ° C. is 51 g. By recrystallization 40 g of the product from 3 liters of ethanol give short, colorless crystals, which melt at 255 a 257 ° C. The yield is 33 g. After recrystallization from nitromethane, the melting point is 260. 261.5 ° C.
Analyse: (C11@10@4O2) Ber.: C 57,38 %; @ 4,3@ %; @ 24,34 %; Gef.@ C 57,36 @ 1 4>40 1 24,56 e) 1.Itkil.< 5.mitra.2.furil )elM.nnmela f £ £.d rtmidine£<H .01 97,0 g (0,42 Mol) der gemäß b) hergestellten Substanz werden im kleinen Purtienem unter M5rsa umterhal> 150 51 300 ml kensentrierter Schwefelsäure zugegeben. Mine Lösung wen 45 ml kensentrierter Salpeiersäure in 50 ml kensentrierter Schwefelsäure wird trepfenweise im Laufe einer halben Stunde bei 23 - 30°C zugetropft. Man rührt floh der Kugabe eine weitere Stunde in der Kälte und schüttet dann auf 3 kg Eis. Die überschüssige Säure wird mit PO-mormaler Kalilauge neutralisiert. Das rohe Produkt wird filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen, um anorganische Salze es entfornen, ind au wässrigen Dimethylformamid umkristallisiert. 63,2 g (54,5 %) des Produktes scheiden sich in Form von gelben Nadeln ab. nach erneuter Umkristallisation liegt der Schmelspunkt bei 267 - 267,5°C. Analysis: (C11 @ 10 @ 4O2) Calc .: C 57.38%; @ 4.3 @%; @ 24.34%; Found @ C 57.36 @ 1 4> 40 1 24.56 e) 1.Itkil. <5.mitra.2.furil) elM.nnmela f £ £ .d rtmidine £ <H .01 97.0 g (0.42 mol) of the substance prepared according to b) in the small Purtienem under M5rsa umterhal> 150 51 300 ml kensentrierten sulfuric acid admitted. My solution is 45 ml of kensentred nitric acid in 50 ml of kensentrier sulfuric acid is gradually increased over the course of half an hour 23-30 ° C was added dropwise. Stirring, the kugabe fled another hour in the cold and then pour it onto 3 kg of ice. The excess acid is mixed with PO-normal potassium hydroxide solution neutralized. The crude product is filtered, washed thoroughly with water, In order to remove inorganic salts, it is recrystallized from aqueous dimethylformamide. 63.2 g (54.5%) of the product separate out in the form of yellow needles. after again For recrystallization, the melting point is 267 - 267.5 ° C.
Analyse: (C11H9N5O4) Ber.: 0 48,00 %; 1 3,30 %; 1 25,45 i Gef.: c 48,07 X 3,13 1 25,63 7. 4-Chloro-1-äthyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin Eine Mischung von 390 g (1,375 Mol) der gemäß Beispiel 6c) hergestellten Substanz und 300 g (1,4@ @ ) Phosphorpen@ @@@rid in 2 Ltr. Phosphoroxychlorid werden @ Std. as Rückfluß @ekocht. die Lösung wird abgekühlt, mit 2 Ltr. Petrol@@@@@ @@@rdünnt und gründlich gekühlt. Das Rohprodukt wird abfiltriert. gr@ndlich mit Petroläther gewaschen und gibt nach dem Trocknen 341 g g(- 84,5 %) Ausbeute. Nach dem Umkristallisieren von 40 g aus verdünntem wässrigen Dimethylformamid erhält man 34 g schwach gelbe Nadeln des 4-Chlor-1-äthyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3 [3,4-d ]pyrimidine, das bei 182 183°C schnilst. Nach erneuter Umkristallisation liegt der Schmelspunkt bei 182,5 - 183,5°C. Analysis: (C11H9N5O4) Calc .: 0 48.00%; 1 3.30%; 1 25.45 i Found: c 48.07 X 3.13 1 25.63 7. 4-Chloro-1-ethyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine A mixture of 390 g (1.375 mol) of the substance prepared according to Example 6c) and 300 g (1.4 @ @) phosphorpen @ @@@ rid in 2 liters phosphorus oxychloride are @ hrs. as reflux @boiled. the solution is cooled, thinned with 2 liters of petrol @@@@@ @@@ and thoroughly chilled. The crude product is filtered off. Thoroughly with petroleum ether washed and gives, after drying, 341 g g (- 84.5%) yield. After recrystallization from 40 g of dilute aqueous dimethylformamide, 34 g of pale yellow are obtained 4-chloro-1-ethyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3 [3,4-d] pyrimidine needles, that snaps at 182,183 ° C. The melting point is after renewed recrystallization at 182.5-183.5 ° C.
Analyse: (C11H8ClN5O3) Ber.: C 44,99 PI 1 2.74 %; 1 23,85 e, Gef.: ¢ 44,94 1 2,62 X 23,91 8. 1-Äthyl-4-bis(2-hydroxyäthyl)amino-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazole [3,4-d]pyrimidin Eine Mischung von 49,6 g (0,17 Mol) der gemäß beispiel 7 hergestellten Substanz und 38 g (0,36 Mol) diäthanolamin in 400 ml Methanol werden unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt. Man schüttelt den Rückstand mit 500 ml Eiswasser, filtriert das rohe Produkt, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus vrdünntem wässrigen Methanol u. Das 1-Äthyl-4-bis(2-hydroxyäthyl)-amino-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin scheidet sich in Form von gelben Nadeln aus, die bei 176 - 177°C schmelzen. die Ausbeute beträgt 38,0 g (61,8 %). analyse: (C15H16N6O5) Ber.: C 49,72 %; H 5,01 %; N 23,20 %; Gef.: C 49,61 H 5,12 N 23,01 9. A-Chlore-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyraz@le[3,4-d]pyrimidi@ Eine Mischung von 69 g (0,25 Mol) der gemäß Beispiel 5c) hergestellten Substase und 52 g (0,25 Mol) Fa@spherpentachlorid in 300 ml Phospheroxychlorid werden 3 Stunden an Rückfluß gekecht, abgekühlt und mit 500 ml Petreläther verdüsst. Nachdem @@@ des demisch gr@ndlich gekühlt hat, wird das Kohpredukt abfiltriert, gründlich mit Petreläther geweschen und getrecknet. Die äusbente beträgt 50 g (72,5 %). Nach den Umkristallisieren aus verdünsten wässrigen Dimethylformamid erhält man 4-Chloro-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrasole[3,4-d]pyrimidin in Form von hell-gelben Fadeln, die bei 211 - 213°C schmel@en. Analysis: (C11H8ClN5O3) Calculated: C 44.99 PI 1 2.74%; 1 23.85 e, found: [44.94 1 2.62 X 23.91 8. 1-Ethyl-4-bis (2-hydroxyethyl) amino-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazole [3,4-d] pyrimidine A mixture of 49.6 g (0.17 mol) according to Example 7 prepared substance and 38 g (0.36 mol) of diethanolamine in 400 ml of methanol are refluxed with stirring for 2 hours. The solvent is in vacuum removed. The residue is shaken with 500 ml of ice water, the crude product is filtered, Washed with water and crystallized from dilute aqueous methanol and 1-ethyl-4-bis (2-hydroxyethyl) -amino-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine separates out in the form of yellow needles that melt at 176 - 177 ° C. the Yield is 38.0 g (61.8%). analysis: (C15H16N6O5) Calculated: C 49.72%; H 5.01 %; N 23.20%; Found: C 49.61 H 5.12 N 23.01 9. A-Chlore-1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyraz @ le [3,4-d] pyrimidi @ A mixture of 69 g (0.25 mol) of the Substase prepared according to Example 5c) and 52 g (0.25 mol) Fa @ spherpentachlorid in 300 ml Phospheroxychlorid are 3 hours boiled under reflux, cooled and evaporated with 500 ml of petroleum ether. After this @@@ the demic has thoroughly cooled, the carbon educt is filtered off, thoroughly with Washed and dried petroleum ether. The outer weight is 50 g (72.5%). After the Recrystallization from dilute aqueous dimethylformamide gives 4-chloro-1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrasole [3,4-d] pyrimidine in the form of light yellow threads that melt at 211 - 213 ° C.
Analyse: (C10N6ClN5O3) Ber.: C 42,90 %; N 2,16 %; Cl 12,66 Gef.: C 43,17 N 2,38 Cl 12,48 10. 4-bis-(2-Hydroxyäthyl)amino-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin Eine Mischung von 15,9 g (0,057 Mol) der gemäß Beispiel 9 hergestellten Substanz und 12 g (0,114 Mol) Diäthanolamin in 300 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird ii Vakuum entfernt. Man schUttelt den RUoketand mit 300 al Eiswasser, filtriert das Rohprodukt b, wäscht mit Wasser und kristallisiert au verdünnten wässrigen Methanol us. Das 4-bis-(2-Hydroxyäthyl)amino-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin scheidet sich in Form von gelben Nadeln aus, die sich bei 202 - 204°C zersetzen. Die Ausbeute beträgt 13,7 g (74 %). Duroh Umkristallisieren steigt der Zersetzungspunkt auf 208 - 209°C. Analysis: (C10N6ClN5O3) Calculated: C 42.90%; N 2.16%; Cl 12.66 Found: C 43.17 N 2.38 Cl 12.48 10. 4-bis- (2-hydroxyethyl) amino-1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo- [3,4- d] pyrimidine A mixture of 15.9 g (0.057 mol) of the substance prepared according to Example 9 and 12 g (0.114 moles) of diethanolamine in 300 ml of methanol 2 hours refluxed with stirring. The solvent is removed in vacuo. Man shakes the RUoketand with 300 μl of ice water, the crude product b is filtered and washed with water and crystallizes from dilute aqueous methanol us. 4-bis- (2-hydroxyethyl) amino-1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is precipitated in the form of yellow needles, which are located at 202 - Decompose 204 ° C. The yield is 13.7 g (74%). Duroh recrystallization increases the decomposition point to 208 - 209 ° C.
Analyse: (C14H16N6O5) Ber.: 0 48,27 i l 4,63 %; M 24,13 %; Gef.: C 48,24 H 4,78 N 24,28 11. 4-Amino-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin Eine Lösung von 1,0 g (0,0036 Mol) der gemäß Beispiel 9 hergestellten Substanz und 0,6 g (0,0039 Mol) Heramethylen-tetramin in 15 ml Dimethylformamid werden unter Rühren t Std. auf dem Dampfbad erhitzt, mit 10 ml Wasser verdünnt und gekühlt. Das rohe Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und au verdünnten wässrigen Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-Amino-1-methyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin scheidet sich in Form von gelben Nadeln aus, die sich bei 345 346°C zersetzen. Analysis: (C14H16N6O5) calc .: 0 48.27 i l 4.63%; M 24.13%; Found: C 48.24 H 4.78 N 24.28 11. 4-Amino-1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine A solution of 1.0 g (0.0036 mol) of the substance prepared according to Example 9 and 0.6 g (0.0039 mol) of Heramethylene tetramine in 15 ml of dimethylformamide are under Stirring t. Heated on the steam bath, diluted with 10 ml of water and cooled. That Crude product is filtered off, washed with water and au dilute aqueous Dimethylformamide recrystallized. The 4-amino-1-methyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine separates in the form of yellow needles that decompose at 345,346 ° C.
Die Ausbeute beträgt 0,5 g (426 %). The yield is 0.5 g (426%).
12. 4-Amino-1-äthyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyraz@lo[3,4-d]pyrimidin Eine Lösung von 1,0 g (0,0034 Mol) der gemäß Beispiel 7 hergestellten Substans und 0,5 g (0,0034 Mol) Hexamethylen-tetramin ia 25 ml dimethylformamid werden auf dem Dampfbad unter Rtlhren 3 Std. erhitzt, mit 19 ml Wasser verdünnt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrnt wird gründlich gekühlt, das Rohprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem wässrigen Dimethylformamid erhält man 4-Amino-1-äthyl-6-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in Ion von gelben Nadeln, die sich bei 318 - 319°C zersetzen. Die Ausbeute beträgt 0,2 g (21,5 %).12. 4-Amino-1-ethyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyraz @ lo [3,4-d] pyrimidine A solution of 1.0 g (0.0034 mol) of the substances prepared according to Example 7 and 0.5 g (0.0034 mol) of hexamethylene tetramine ia 25 ml of dimethylformamide are on the Steam bath heated with stirring for 3 hours, diluted with 19 ml water, with activated charcoal treated and filtered. The filter is cooled thoroughly and the crude product is filtered off and washed with water. After recrystallization from dilute aqueous dimethylformamide 4-amino-1-ethyl-6- (5-nitro-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained in ion of yellow needles that decompose at 318 - 319 ° C. The yield is 0.2 g (21.5%).
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |