DE1468901B - Process for the production of 3.16 beta dihydroxy 16 alpha athinyl 19 nor 1 3.5 (10) androstatriene and its ethers and esters - Google Patents
Process for the production of 3.16 beta dihydroxy 16 alpha athinyl 19 nor 1 3.5 (10) androstatriene and its ethers and estersInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,16/?-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-nor-l,3,5(10)-androstatrien und dessen Äthern und Estern der allgemeinen Formel IThe present invention relates to a process for the production of 3,16 /? - dihydroxy-16a-ethinyl-19-nor-1,3,5 (10) -androstatriene and its ethers and esters of the general formula I
C = CHC = CH
in der R1 Wasserstoff, einen niedermolekularen Alkylrest oder den Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure und R2 Wasserstoff oder den Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure bedeutet.in which R 1 is hydrogen, a low molecular weight alkyl radical or the radical of a low molecular weight organic carboxylic acid and R 2 is hydrogen or the radical of a low molecular weight organic carboxylic acid.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle physiologische Eigenschaften; insbesondere sind sie mit einer hypocholesterinämischen Wirkung ausgestattet.The compounds prepared by the process according to the invention have valuable physiological properties Properties; in particular, they are endowed with a hypocholesterolemic effect.
Verglichen mit anderen, zur Behandlung der Hypercholesterinämie vorgeschlagenen Steroidverbindungen, wie z. B. dem Äthinyl-östradiol und dem 3-Methyl-16a-chlor-östron, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vorteil auf, daß ihr Verhältnis hypocholesterinämische/östrogene Aktivität erhöht ist und daß sich ihre hypocholesterinämische Wirkung bei einer Dosierung auswirkt, die noch nicht östrogen wirkt. Die Trennung der hypocholesterinämischen und der östrogenen Eigenschaften tritt also bei den erfindungsgemäßen Verbindungen in einer viel vorteilhafteren Form zutage.Compared to other steroid compounds suggested for the treatment of hypercholesterolemia, such as B. ethynyl-estradiol and 3-methyl-16a-chloro-estrone, have the invention Compounds have the advantage that their ratio is hypocholesterolemic / estrogenic activity is increased and that their hypocholesterolemic effect takes effect at a dosage which is not yet estrogen acts. The separation of the hypocholesterolemic and the estrogenic properties thus occurs in the compounds of the invention in a much more advantageous form.
So konnte in Vergleichsversuchen gezeigt werden, daß das Verfahrensprodukt 3,1 6/3-Dihydroxy-l 6a-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien mindestens 300fach weniger östrogen wirkt als östradiol, wobei seine hypocholesterinämische Wirkung praktisch gleich mit der des östradiols ist.In comparative experiments it could be shown that the process product 3.1 6/3-dihydroxy-l 6a-ethinyl-oestra-l, 3.5 (10) -triene At least 300 times less estrogenic effects than estradiol, being hypocholesterolemic Effect is practically the same as that of estradiol.
Die Vergleichsversuche erstreckten sich auch auf »Manvene«, nämlich 3-Methoxy-l 6/3,17/?-dihydroxy-16a-methyl-östra-l,3,5(10)-trien, das von V. A. D r i 11 und Mitarbeiter, Hormones and Atherosclerosis, Academic Press, S. 247 bis 259, beschrieben ist. Die Aktivitäten der verschiedenen Produkte sind in der folgenden Tabelle einander gegenübergestellt:The comparative tests also extended to "Manvene", namely 3-methoxy-l 6 / 3.17 /? - dihydroxy-16a-methyl-oestra-l, 3.5 (10) -triene, that of V. A. D r i 11 and coworkers, Hormones and Atherosclerosis, Academic Press, pp. 247-259. The activities of the various products are in the compared to the following table:
sterinämische
Wirkung
AHypochole
sterinemic
effect
A.
Wirkung
Bestrogens
effect
B.
A/Bratio
AWAY
Manvene
3,16/3-Dihydroxy-
16a-äthinyl-
östra-1,3,5(10)-
trien 'estradiol
Manvene
3.16 / 3-dihydroxy
16a-ethinyl-
östra-1,3,5 (10) -
trien
24
100100
24
100
0,43
0,33100
0.43
0.33
56
3001
56
300
Daraus ergibt sich, daß die Trennung der hypocholesterinämischen und östrogenen Wirkung beim erfindungsgemäßen 3,16/3 - Dihydroxy -16α - äthinylöstra-l,3,5(10)-trien noch 6fach stärker ausgeprägt ist als beim »Manvene«.It follows that the separation of the hypocholesterolemic and estrogenic effects in 3.16 / 3-dihydroxy-16α-äthinylöstra-1,3,5 (10) -triene according to the invention is 6 times more pronounced than in the "Manvene".
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 3-Hydroxy-l 6-oxo-19-nor-l ,3,5( 10)-androstatrien in an sich bekannter Weise äthinyliert und das erhaltene 3,16/3 - Dihydroxy - 16α - äthinyl -19 - norl,3,5(10)-androstatrien gegebenenfalls in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert.The process according to the invention consists in that 3-hydroxy-l 6-oxo-19-nor-l, 3,5 (10) -androstatriene äthinylated in a manner known per se and the resulting 3.16 / 3-dihydroxy-16α-äthinyl -19-norl, 3.5 (10) -androstatriene if appropriate, etherified or esterified in a manner known per se.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man als Äthinylierungsmittel Acetylen in Gegenwart eines Alkalimetalls, wie Kalium, verwenden und in Amylalkohol arbeiten.The ethynylating agent used for carrying out the process according to the invention is acetylene use in the presence of an alkali metal such as potassium and work in amyl alcohol.
Die Herstellung eines Äthers der allgemeinen Formel I (mit R1 = niedermolekularer Alkylrest undThe production of an ether of the general formula I (with R 1 = low molecular weight alkyl radical and
ίο R2 = H) wird vorteilhafterweise durch Einwirkung eines niedermolekularen Diazoalkans, wie z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder durch Einwirkung eines niedermolekularen Alkylsulfats, wie z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, in Gegenwart einer Alkalibase auf das entsprechende 3,16-Dihydroxyderivat bewirkt.ίο R 2 = H) is advantageously by the action of a low molecular weight diazoalkane, such as. B. diazomethane or diazoethane, or by the action of a low molecular weight alkyl sulfate, such as. B. dimethyl or diethyl sulfate, causes the corresponding 3,16-dihydroxy derivative in the presence of an alkali base.
Die Herstellung eines 3-Äther-16-esters der allgemeinen Formel I (mit R1 = niedermolekularer Alkylrest und R2 = Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure) wird vorteilhafterweise dadurch bewirkt, daß man auf einen Äther der allgemeinen Formel I (mit R1 = niedermolekularer Alkylrest und R2 = H) das Anhydrid einer niedermole* kularen organischen Carbonsäure, wie z. B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure einwirken läßt. Die Herstellung eines 3,16-Diesters der allgemeinen Formel I (mit R1 = R2 = Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure) wird in derselben Weise durchgeführt, indem man jedoch das Anhydrid auf das entsprechende 3,16-Dihydroxyderivat einwirken läßt.The preparation of a 3-ether-16-ester of the general formula I (with R 1 = low molecular weight alkyl radical and R 2 = radical of a low molecular weight organic carboxylic acid) is advantageously effected by using an ether of the general formula I (with R 1 = low molecular weight alkyl radical and R 2 = H) the anhydride of a low molecular weight organic carboxylic acid, such as. B. acetic anhydride or propionic anhydride, can act in the presence of p-toluenesulfonic acid. The preparation of a 3,16-diester of the general formula I (where R 1 = R 2 = residue of a low molecular weight organic carboxylic acid) is carried out in the same way, except that the anhydride is allowed to act on the corresponding 3,16-dihydroxy derivative.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.
Herstellung von 3,16/3-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-norl,3,5(10)-androstatrien (I mit R1 = H und R2 = H)Production of 3,16 / 3-dihydroxy-16a-äthinyl-19-norl, 3,5 (10) -androstatriene (I with R 1 = H and R 2 = H)
Man löst 3 g Kalium in 40 ecm tert.-Amylalkohol bei 100° C unter Stickstoffatmosphäre, rührt 1V4 Stunde und leitet 1 Stunde einen Acetylenstrom ein. Zu 20 ecm dieser Lösung fügt man 1 g 3-Hydroxy-l 6-oxo-19-norl,3,5(10)-androstatrien unter Rühren bei Zimmertemperatur zu, leitet 3 Stunden einen Acetylenstrom ein, fügt dann 10 ecm verdünnte Essigsäure zu und nimmt im gleichen Volumen Wasser auf.Dissolve 3 g of potassium in 40 cc of tert-amyl alcohol at 100 ° C under a nitrogen atmosphere, stirred for 4 hours 1V and passes to 1 hour an acetylene. 1 g of 3-hydroxy-l 6-oxo-19-norl, 3,5 (10) -androstatriene is added to 20 ecm of this solution with stirring at room temperature, a stream of acetylene is passed in for 3 hours, then 10 ecm of dilute acetic acid is added and absorbs water in the same volume.
Man extrahiert die wäßrig-alkoholische Phase mit Methylenchlorid und wäscht die methylenische Phase mit η-Schwefelsäure, mit Wasser und mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert sie unter Vakuum zur Trockne; man löst den Rückstand in 10 ecm Äthanol, fügt 1 g Girard-Reagens T und 1 ecm Essigsäure zu, erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, schüttet in 15 ecm n-Natriumhydroxydlösung, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und destilliert sie unter Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in der Wärme mit Isopropyläther aufgenommen. Nach dem Abkühlen erhält man 390 mg des bei 2250C schmelzenden Produktes, das man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Elution mit Methylenchlorid reinigt; auf diese Weise erhält man 190 mg 3,16/?-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-nor-l,3,5(10)-androstatrien in Form eines farblos kristallisierten Produktes, das löslich ist in verdünnten wäßrigen Alkalien und in Chloroform, wenig löslich in Äther,The aqueous-alcoholic phase is extracted with methylene chloride and the methylenic phase is washed with η-sulfuric acid, with water and with a sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulphate and distilled to dryness under vacuum; the residue is dissolved in 10 ecm ethanol, 1 g Girard reagent T and 1 ecm acetic acid are added, the mixture is heated under reflux for 1 hour, cooled, poured into 15 ecm sodium hydroxide solution, the aqueous phase is extracted with methylene chloride, the organic phase is dried over magnesium sulfate and distilled to dryness under vacuum. The residue is taken up in the warm with isopropyl ether. After cooling, 390 mg of the product which melts at 225 ° C. is obtained, which product is purified by chromatography on aluminum oxide and elution with methylene chloride; In this way, 190 mg of 3.16 /? - dihydroxy-16a-ethinyl-19-nor-l, 3,5 (10) -androstatriene are obtained in the form of a colorless crystallized product which is soluble in dilute aqueous alkalis and in chloroform , not very soluble in ether,
unlöslich in Wasser und das bei 228 bis 229° C schmilzt; [a]g> = +106° ± 5 (c = 0,25% Dioxan).insoluble in water and that melts at 228 to 229 ° C; [ a ] g> = + 106 ° ± 5 (c = 0.25% dioxane).
Die Chromatographie der Mutterlaugen an Aluminiumoxyd ergibt eine zweite Fraktion.Chromatography of the mother liquors on aluminum oxide gives a second fraction.
Analyse: C20H24O2 = 296,39.Analysis: C 20 H 24 O 2 = 296.39.
Berechnet ... C 81,04, H 8,16, O 10,80%;
gefunden .... C 80,9, H 8,3, O 10,6%.Calculated ... C 81.04, H 8.16, O 10.80%;
found .... C 80.9, H 8.3, O 10.6%.
IOIO
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This product has not yet been described in the literature.
Das Ausgangsprodukt S-Hydroxy-lo-oxo-^-norl,3,5(10)-androstatrien wird nach dem von M. H u f fm a η und K. L ο 11 (J. Am. Chem. Soc, 75, S. 4327 [1953]) beschriebenen Verfahren gewonnen.The starting product S-Hydroxy-lo-oxo - ^ - norl, 3,5 (10) -androstatrien is based on the method described by M. H u f fm a η and K. L ο 11 (J. Am. Chem. Soc, 75, p. 4327 [1953]) described method obtained.
Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der allgemeinen Formell mit wertvollen pharmakologischcn Eigenschaften ausgestattet.As indicated above, the compounds of the general formula are useful pharmacological Features fitted.
Insbesondere zeigen sie eine hypocholesterolämische Wirkung, die von deF"östrogenen Wirkung getrennt ist. So ist z. B. die östrogene Wirkung des 3,16ß-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-nor-l,3,5(10)-androstatriens etwa 500fach schwächer als die von Äthinyl-östradiol.In particular, they show a hypocholesterolemic effect, which is separated from deF "estrogenic effect is. So is z. B. the estrogenic effect of 3,16ß-dihydroxy-16a-ethinyl-19-nor-1,3,5 (10) -androstatriens about 500 times weaker than that of ethynyl estradiol.
Die erfindungsgemäßen herstellbaren Verbindungen können zur Behandlung von Hypercholesterolämie als Vorbeugungs- oder Heilmittel von arteriellen Erkrankungen, Arteritis cerebralis, Aortitis, Coronaritis, Angina pectoris und Atheromatose verwendet werden.The compounds according to the invention which can be prepared can be used for the treatment of hypercholesterolemia as a preventive or remedy for arterial diseases, cerebral arteritis, aortitis, coronaritis, Angina and atheromatosis can be used.
Sie können buccal, perlingual, transcutan oder rektal angewendet werden.They can be used buccally, perlingually, transcutaneously or rectally.
Sie werden in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen angeboten, konditioniert in Ampullen und Fläschchen vielfältigen Fassungsvermögens; als Tabletten, überzogene Tabletten, Lutschtabletten, Kapseln und Suppositorien.They are offered in the form of solutions or injectable suspensions, conditioned in ampoules and multi-capacity vials; as tablets, coated tablets, lozenges, Capsules and suppositories.
Die wirksame Anwendungsdosis von 3,16ß-Dihydroxy-16a-äthinyl-l 9-nor-l ,3,5(10-androstatrien bewegt sich zwischen 10 und 50 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung. The effective application dose of 3,16ß-dihydroxy-16a-ethinyl-l 9-nor-l, 3,5 (10-androstatrien ranges between 10 and 50 mg per day in adults depending on the route of administration.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Äthanol durch Erwärmen und Abkühlen und erhält sehr kleine weiße Kristalle, die wenig löslich sind in Alkohol, Äther und Aceton und löslich in Dioxan und Äthylacetat.The product is purified by recrystallization from ethanol by heating and cooling and receives very small white crystals, which are sparingly soluble in alcohol, ether and acetone and soluble in Dioxane and ethyl acetate.
Herstellung des 3-Acetats von 16a-Äthinyl-3,16/S-dihydroxy-19-nor-l,3,5(10)-androstatrien Preparation of the 3-acetate of 16a-ethynyl-3,16 / S-dihydroxy-19-nor-1,3,5 (10) -androstatriene
Man löst 2 g 3,16/?-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-norl,3,5(10)-androstatrien in 15 ml Pyridin. Man fügt tropfenweise 2 ml Essigsäureanhydrid zu. Dann bringt man das Reaktionsgemisch IV2 Stunden auf 1050C. Man läßt dann abkühlen, fügt 12 ml Wasser zu und rührt kräftig 15 Minuten. Man extrahiert dann das Gemisch erschöpfend mit dreimal 15 ml Äther, dekantiert die ätherischen Phasen ab, vereinigt sie und wäscht sie mit 10%iger Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Dissolve 2 g of 3,16 /? - dihydroxy-16a-ethinyl-19-norl, 3,5 (10) -androstatriene in 15 ml of pyridine. 2 ml of acetic anhydride are added dropwise. The reaction mixture IV is then brought to 105 ° C. for 2 hours. It is then allowed to cool, 12 ml of water are added and the mixture is stirred vigorously for 15 minutes. The mixture is then extracted exhaustively with three times 15 ml of ether, the ethereal phases are decanted off, combined and washed with 10% hydrochloric acid, with water and with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
Man filtriert die ätherische Lösung ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne. Der trockene Rückstand wird in 5 ml Isopropyläther unter Rückfluß erneut gelöst. Man läßt das 3-Acetat durch Abkühlen während 2 Stunden auskristallisieren.The ethereal solution is filtered off, dried over magnesium sulfate and distilled to dryness. The dry residue is redissolved in 5 ml of isopropyl ether under reflux. The 3-acetate is left crystallize out by cooling for 2 hours.
Das Acetat wird durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther gereinigt.The acetate is purified by recrystallization from a mixture of acetone and petroleum ether.
Man erhält auf diese Weise 2,14 g 3-Acetoxy-16a-äthinyl-16/3-hydroxy-19-nor-l,3,5(10)-androstatrien; F. = 188° C.In this way 2.14 g of 3-acetoxy-16a-ethinyl-16/3-hydroxy-19-nor-1,3,5 (10) -androstatriene are obtained; F. = 188 ° C.
Analyse Berechnet .,
gefunden ...Analysis Calculated.,
found ...
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Herstellung des 3-Benzoats von 16a-Äthinyl-3,16/3-dihydroxy-l 9-nor-l ,3,5(10)-androstatriensPreparation of the 3-benzoate of 16a-ethynyl-3,16 / 3-dihydroxy-l 9-nor-l, 3.5 (10) -androstatriens
In einen Dreihalskolben gibt man 1 g 3,16/S-Dihydroxy -16a - äthinyl -1? - nor -1,3,5(10) - androstatrien und 2 ml Dioxan. Man erhitzt auf 50° C, um die Verbindung zu lösen, und fügt dann nach Abkühlung auf 20° C 8 ml einer etwa normalen Natronlaugelösung zu. Man hält den gebildeten feinen Niederschlag unter Rühren in Suspension. Dann gibt man langsam 2 ml einer Lösung aus 2,4 ml Benzoylchlorid und 7,6 ml Dioxan zu.1 g of 3.16 / S-dihydroxy is placed in a three-necked flask -16a - ethinyl -1? - nor -1,3,5 (10) - androstatria and 2 ml of dioxane. The mixture is heated to 50 ° C. in order to dissolve the compound and then added after cooling 20 ° C to 8 ml of an approximately normal sodium hydroxide solution. The fine precipitate formed is kept in suspension with stirring. Then slowly add 2 ml of a solution of 2.4 ml of benzoyl chloride and 7.6 ml of dioxane are added.
Man hält 1 Stunde unter Rühren bei Zimmertemperatur. Dann fügt man 1 ml einer wäßrigen Lösung von η-Natronlauge und anschließend 0,5 ml einer Lösung von Benzoylchlorid in Dioxan zu.The mixture is kept at room temperature for 1 hour with stirring. Then 1 ml of an aqueous solution is added of η-sodium hydroxide solution and then 0.5 ml of a solution of benzoyl chloride in dioxane.
Man hält erneut 30 Minuten unter Rühren. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, abgesaugt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet.The mixture is kept stirring for another 30 minutes. The precipitate formed is separated off, filtered off with suction, washed several times with water and dried.
Man erhält auf diese Weise 1,2 g 3-Benzoat des 3,16/3- Dihydroxy -16« - äthinyl -19 - nor -1,3,5(10) - androstadiens, entsprechend einer Ausbeute von 90%; F. = 2160C.In this way, 1.2 g of 3-benzoate of 3.16 / 3-dihydroxy -16 "-äthinyl -19-nor -1,3,5 (10) -androstadiene, corresponding to a yield of 90%; F. = 216 0 C.
C 75,07, H 7,75%;
C 78,0, H 7,8%.C 75.07, H 7.75%;
C 78.0, H 7.8%.
Herstellung von 3-Methoxy-16/S-hydroxy-16a-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien Manufacture of 3-methoxy-16 / S-hydroxy-16a-ethinyl-oestra-1,3,5 (10) -triene
In einen Dreihalskolben gibt man nacheinander 10 ml Äthanol, 4 ml 2 η-Natronlauge und schließlich 2 g 3,16-Dihydroxy-16a-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien. Man erwärmt auf etwa 6O0C, um zu lösen. Man fügt zu dieser leicht gelbgefärbten Lösung 1,5 ml Methylsulfat. Es bildet sich eine kristalline Masse, die sich beim Rühren absetzt.10 ml of ethanol, 4 ml of 2 η-sodium hydroxide solution and finally 2 g of 3,16-dihydroxy-16a-ethinyl-oestra-1,3,5 (10) -triene are successively placed in a three-necked flask. The mixture is heated to about 6O 0 C to solve. 1.5 ml of methyl sulfate are added to this slightly yellow-colored solution. A crystalline mass forms which settles on stirring.
Man fügt erneut unter Rühren 1,4 ml 2n-Natronlauge und 0,21 ml Methylsulfat zu. Man rührt 3 Minuten bei 6O0C. Man wiederholt dann noch zweimal diesen Verfahrensschritt. Schließlich fügt man 1,4 ml 2 η-Natronlauge zu und rührt 15 Minuten bei 6O0C.1.4 ml of 2N sodium hydroxide solution and 0.21 ml of methyl sulfate are again added with stirring. The mixture is stirred for 3 minutes at 6O 0 C. It is then repeated two more times this process step. Finally, one adds 1,4 ml of 2-η sodium hydroxide solution and stirred for 15 minutes at 6O 0 C.
Man verdünnt dann die Suspension mit 28 ml Wasser. Man kühlt mit Eis 1 Stunde, trennt den Niederschlag ab, saugt ihn ab und wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man trocknet und erhält 1,97 g, entsprechend 98%, 3-Methoxy-16/3-hydroxy-16a-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien in Form von hellgelben Kristallen, die bei 1500C schmelzen. The suspension is then diluted with 28 ml of water. It is cooled with ice for 1 hour, the precipitate is separated off, filtered off with suction and washed with water until the wash water is neutral. It is dried and obtained 1.97 g, corresponding to 98%, 3-methoxy-16/3-hydroxy-16a-ethynyl-estra-l, 3,5 (10) -triene in the form of light yellow crystals at 150 0 C melt.
Die auf Phenole charakteristische Folienprobe fällt negativ aus.The film sample characteristic of phenols is negative.
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