DE1468785C3

DE1468785C3 - Process for the purification of crude 1-aminoadamantane present in aqueous suspension by steam distillation

Info

Publication number: DE1468785C3
Application number: DE19641468785
Authority: DE
Inventors: Harold E. Wilmington Del.; Brown Robert Lowry West Chester Pa.; Snyder Jack Austin Claymont; Kauer James Charles Wilmington; Del.; Cupery (V.St.A.)
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1963-12-19
Filing date: 1964-12-11
Publication date: 1976-01-22

Description

1-Aminoadamantan ist bekannt und kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. 1-Aminoadamantan hat wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere als Antivirusmittel.1-Aminoadamantane is known and can be prepared by known processes. 1-aminoadamantane has valuable pharmacological properties, particularly as an antiviral agent.

Bei einem der bekannten Verfahren erhält man das 1-Aminoadamantan durch Hydrolyse des vorher hergestellten I-Acetamidoadamantans. Dabei werden wäßrige Suspensionen des 1-Aminoadamantans erhalten, wie sie gemäß vorliegender Anmeldung eingesetzt werden.In one of the known processes, the 1-aminoadamantane is obtained by hydrolysis of the previously prepared I-acetamido adamantane. Aqueous suspensions of 1-aminoadamantane are obtained, how they are used according to the present application.

Die Destillation ist ein weitgehend angewendetes Verfahren zur Reinigung von organischen Verbindungen, die unterhalb ihrer Siedepunkte als Flüssigkeiten gehandhabt werden können. Einige Verbindungen, wie 1-Aminoadamantan, haben jedoch entweder einen sehr engen Temperaturbereich zwischen ihrem Erstarrungspunkt und ihrem Siedepunkt, oder sie gehen ohne Verflüssigung unmittelbar von der festen Form in die Dampfform über, d. h. sie sublimieren. Die Sublimation wird zuweilen zur Reinigung von Chemikalien angewendet, aber sie erfordert erheblich kompliziertere Apparaturen und ist daher teurer als die Destillation. Die Wasserdampfdestillation ist eine bekannte, übliche Technik. Sie ist eine Destillation, in der die Verdampfung der flüchtigen Bestandteile einer Mischung von flüssigen Komponenten bei einer erniedrigten Temperatur durch die Einführung von Wasserdampf als Träger direkt in die Mischung bewirkt wird. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Reinigung von rohem, in wäßriger Suspension vorliegendem 1-Aminoadamantan durch Wasserdampfdestillation und Kondensation der hierbei entstehenden Dämpfe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst das zweiphasige flüssige Kondensat bei einer Temperatur von oberhalb 60⁰C bis 120⁰C beläßt und danach das Kondensat weiter abkühlt und das 1-Aminoadamantan aus dem abgekühlten Kondensat mit einem organischen, niedrigsiedenden, mit dem Amin nicht reagierenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert.Distillation is a widely used process for the purification of organic compounds that can be handled as liquids below their boiling points. However, some compounds, such as 1-aminoadamantane, either have a very narrow temperature range between their solidification point and their boiling point, or they pass directly from the solid form to the vapor form without liquefaction, ie they sublime. Sublimation is sometimes used to purify chemicals, but it requires considerably more complex equipment and is therefore more expensive than distillation. Steam distillation is a well-known, common technique. It is a distillation in which the evaporation of the volatile constituents of a mixture of liquid components is effected at a reduced temperature by the introduction of water vapor as a carrier directly into the mixture. The invention relates to a process for the purification of crude 1-aminoadamantane present in aqueous suspension by steam distillation and condensation of the vapors formed, which is characterized in that the two-phase liquid condensate is first obtained at a temperature of above 60 ^° C. to 120 ^° C. and then the condensate is further cooled and the 1-aminoadamantane is extracted from the cooled condensate with an organic, low-boiling, water-immiscible solvent which does not react with the amine.

Durch gemeinsame Destillation der bei der Herstellung von 1-Aminoadamantan erhaltenen rohen Suspension von 1-Aminoadamantan mit Wasser wird gereinigtes 1-Aminoadamantan erhalten. Das freie Amin wird aus dem gekühlten Wasserdampfdestillat mit einem organischen, niedrig siedenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, das mit dem Amin nicht reagiert.By joint distillation of the crude suspension obtained in the manufacture of 1-aminoadamantane from 1-aminoadamantane with water, purified 1-aminoadamantane is obtained. The free amine is made from the cooled steam distillate with an organic, low boiling point, with water extracted immiscible solvent that does not react with the amine.

Die erhaltene 1-Aminoadamantanlösung kann dann, wie bekannt, mit einem geringen Überschuß der stöchiometrisch äquivalenten Menge an wasserfreiem Chlorwasserstoff gemischt und das gebildete 1-Aminoadamantanhydrochlorid vom Lösungsmittel abgetrennt werden.The 1-aminoadamantane solution obtained can then as is known, with a slight excess of the stoichiometrically equivalent amount of anhydrous Mixed hydrogen chloride and the formed 1-aminoadamantane hydrochloride separated from the solvent.

Es wurde festgestellt, daß frisch mit Wasserdampf destilliertes 1-Aminoadamantan im Kontakt mit Wasser oberhalb von 60⁰C so langsam fest wird, daß es als 2phasige Flüssigkeit durch gewöhnliche Kühler und Rohre geleitet werden kann.It has been found that freshly distilled with water vapor 1-aminoadamantane is so slowly solidified on contact with water above 60 ⁰ C, that it can be passed as a 2-phase liquid by ordinary radiator and pipes.

Es wurde ferner festgestellt, daß 1-Aminoadamantan im Kontakt mit Wasser oberhalb von 70⁰C, vorzugsweise oberhalb von etwa 80⁰C, ein instabiles Hydrat bildet, das bei der Arbeitstemperatur flüssig ist. Die Zusammensetzung des Hydrats scheint von etwa 0,5 Mol Wasser bis etwa 2 MoI Wasser und zuweilen bis 3 Mol Wasser pro Mol Amin zu schwanken. In verschlossenen Rohren, die bekannte Gemische von Wasser und 1-Aminoadamantan enthielten, wurde der wahre Schmelzpunkt mit etwa 86⁰C für Zusammensetzungen mit mehr als 2 Mol Wasser pro Mol Amin bis etwa 95 bis 100⁰C für 1 Mol Wasser pro Mol Amin festgestellt. Wenn weniger als 0,5 MoI Wasser vorhanden ist, steigt der Schmelzpunkt schnell von etwa 150⁰C, nämlich bei 0,4 Mol Wasser pro Mol Amin, auf über 200°C für wasserfreies 1-Aminoadamantan. Das Hydrat neigt zu Unterkühlung. Demgemäß können frisch kondensierte, mit Wasserdampf destillierte Gemische von 1-Aminoadamantan und Wasser auf etwa 6O⁰C unterkühlt werden, bevor sie erstarren. Es ist daher im Rahmen der Erfindung wesentlich, daß die Kondensationsflächen durch Verwendung von temperiertem Kühlwasser oberhalb von 6O⁰C, vorzugsweise oberhalb von 8O⁰C gehalten werden.It has further been found that 1-aminoadamantane preferably above forms in contact with water above 70 ⁰ C, from about 80 ⁰ C, an unstable hydrate, which is liquid at the working temperature. The composition of the hydrate appears to vary from about 0.5 moles of water to about 2 moles of water and at times to 3 moles of water per mole of amine. In sealed tubes, the known mixtures of water and 1-aminoadamantane contained, the true melting point was found to be about 86 ⁰ C for compositions with more than 2 moles of water per mole of amine to about 95 to 100 ⁰ C for 1 mole of water per mole of amine . If less than 0.5 MoI water is present, the melting point rises rapidly from about 150 ⁰ C, namely, 0.4 moles of water per mole of amine, to over 200 ° C for anhydrous 1-aminoadamantane. The hydrate is prone to hypothermia. Accordingly, freshly condensed, distilled with water vapor mixtures of 1-aminoadamantane and water are cooled to about 6O ⁰ C, before they solidify. It is therefore essential in the invention that the condensing surfaces by using tempered cooling water above are preferably maintained from 6O ⁰ C, above 8O ⁰ C.

Das bei dem erfindungsgemäßen, vorstehend beschriebenen Verfahren gewonnene wasserhaltige 1-Aminoadamantan ist eine farblose, basische Flüssigkeit mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 70 bis 150⁰C. Wie vorstehend erwähnt, hängt der Schmelzbereich von der anwesenden Wassermenge ab. Diese beträgt gewöhnlich 0,5 bis 2 Mol pro Mol 1-Aminoadamantan. The obtained with the inventive method described above water-containing 1-aminoadamantane is mentioned a colorless, basic liquid above having a melting point in the range of 70 to 150 ⁰ C. As the melting range depends on the amount of water present. This is usually 0.5 to 2 moles per mole of 1-aminoadamantane.

Um Verluste an 1-Aminoadamantan so gering wie möglich zu halten, können die Vorlagen mit einem Wassermantel versehen und gekühlt werden.In order to keep losses of 1-aminoadamantane as low as To keep it possible, the templates can be provided with a water jacket and cooled.

Das feste 1-Aminoadamantan wird durch Extraktion mit einem Lösungsmittel aus dem Destillat isoliert. Alle niedrigsiedenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, die mit dem freien Amin nicht reagieren, können verwendet werden. Geeignet sind Äther, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe und die verschiedensten halogenierten Paraffine.· Typisch hierfür sind Diäthyläther, Hexan, Benzol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform. Ausgezeichnete Ergebnisse werden erhalten, wenn als Lösungsmittel Hexan oder Methylenchlorid, insbesondere das letztere, verwendet wird.The solid 1-aminoadamantane is isolated from the distillate by extraction with a solvent. All low-boiling, water-immiscible solvents that do not react with the free amine, can be used. Ethers, aliphatic or aromatic hydrocarbons and the most varied of halogenated paraffins. · Typical these are diethyl ether, hexane, benzene, methylene chloride, carbon tetrachloride, chloroform. Excellent Results are obtained when the solvent is hexane or methylene chloride, in particular the latter, is used.

Durch eine oder zwei Extraktionen mit insgesamt 5 bis 10 kg Lösungsmittel pro kg 1-Aminoadamantan wird das 1-Aminoadamantan wirksam aus dem Wasserdampfdestillat isoliert. Verschiedene wasserlösliche flüchtige Verunreinigungen, die während der Wasserdampfdestillation mit übergehen, bleiben im Wasser und werden verworfen.By one or two extractions with a total of 5 to 10 kg of solvent per kg of 1-aminoadamantane the 1-aminoadamantane is effectively isolated from the steam distillate. Various water soluble volatile impurities that pass over during the steam distillation remain in the water and are discarded.

Derartige Extraktionen von Adamantan selbst aus kalten, wasserhaltigen Gemischen mit seinen Verunreinigungen bzw. Vorprodukten sind nach derSuch extractions of adamantane itself from cold, water-containing mixtures with its impurities or preliminary products are after

deutschen Auslegeschrift 1 097 438 in anderem Zusammenhang bereits bekannt geworden.German Auslegeschrift 1 097 438 in a different context already become known.

Die Lösung des Amins kann zur Entfernung von Wasserspuren getrocknet werden. Dies kann durch Destillation oder durch chemische Trockenmittel in bekannter Weise erfolgen. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn der Extrakt nicht getrocknet, sondern lediglich eine etwaige freie wäßrige Phase, die in die Lösung übergetragen wird, dekantiert wird. Es ist zweckmäßig, zusätzlich 5 bis 10 kg Lösungsmittel pro kg 1-Aminoadamantan vor einer möglichen Umwandlung in das Hydrochlorid zuzugeben, da hierdurch eine beweglichere Suspension erhalten wird.The solution of the amine can be dried to remove traces of water. This can be done by Distillation or chemical desiccants can be carried out in a known manner. The best results are obtained if the extract is not dried, but only a possible free aqueous phase, which is carried over into the solution is decanted. It is advisable to add 5 to 10 kg of solvent to add per kg of 1-aminoadamantane before a possible conversion into the hydrochloride, as this a more mobile suspension is obtained.

example 1

In einem 190 1-Rührwerksbehälter werden 72,12 kg Diäthylenglykol, 14,24 kg wasserfreies Natriumhydroxyd und 23,18 kg trockenes 1-Acetamidoadamantan gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf 170⁰C erhitzt und 6 h bei dieser Temperatur gehalten. Der Einsatz wird auf 95°C gekühlt, worauf 113,5 1 Wasser zugesetzt werden. Die so erhaltene Suspension enthält 18,05 kg 1-Aminoadamantan.72.12 kg of diethylene glycol, 14.24 kg of anhydrous sodium hydroxide and 23.18 kg of dry 1-acetamidoadamantane are placed in a 190 l stirred tank. The mixture is stirred and ^{heated to 170 °} C. and kept at this temperature for 6 h. The insert is cooled to 95 ° C., after which 113.5 liters of water are added. The suspension obtained in this way contains 18.05 kg of 1-aminoadamantane.

Ein Teil dieser Hydrolysenflüssigkeit, der 118 kg wiegt und 9,75 kg 1-Aminoadamantan enthält, wird in eine 190-1-Destillationsblase gegeben. Das Material wird gerührt und auf 85° C erhitzt. Unter die Flüssigkeitsoberfläche wird dann direkt Wasserdampf eingeführt. Wenn die Temperatur 102⁰C erreicht hat, geht ein aus zwei Phasen bestehendes Gemisch von 1-Aminoadamantanhydraten und Wasser über. Dieses Gemisch wird in einem mit Mantel versehenen Kühler kondensiert, dem Kühlwasser von 55° C zugeführt wird und der so betrieben wird, daß das aus zwei Phasen bestehende flüssige Kondensat zwischen 60 und 90⁰C bleibt.A portion of this hydrolysis liquid, which weighs 118 kg and contains 9.75 kg of 1-aminoadamantane, is placed in a 190-1 still. The material is stirred and heated to 85 ° C. Water vapor is then introduced directly under the surface of the liquid. When the temperature reaches 102 ⁰ C, a two-phase mixture passes from 1-Aminoadamantanhydraten and water. This mixture is condensed in a jacketed cooler, the cooling water is supplied from 55 ° C and is operated so that the existing two-phase liquid condensate between 60 and 90 ⁰ C remains.

Der größere Teil des 1-Aminoadamantanhydrats kann bereits an dieser Stelle durch Dekantieren der oberen Schicht gewonnen werden. Bei etwa 90⁰C Kondensattemperatur findet sich etwa 88 % (= 8,6 kg) des in die Wasserdampfdestillation eingesetzten 1-Aminoadamantans in der organischen Phase des Kondensats. The greater part of the 1-aminoadamantine anhydrate can already be obtained at this point by decanting the upper layer. At a ^{condensate temperature of about 90 °} C., about 88% (= 8.6 kg) of the 1-aminoadamantane used in the steam distillation is found in the organic phase of the condensate.

Nach etwa 3 h wird das Destillat praktisch klar, ein Zeichen, daß das gesamte 1-Aminoadamantan abdestilliert ist. Der Inhalt der Destillatvorlage wird auf 35⁰C gekühlt.After about 3 hours the distillate becomes practically clear, a sign that all of the 1-aminoadamantane has been distilled off. The contents of the distillate receiver is cooled to 35 ⁰ C.

Anschließend werden 22,7 kg Methylenchlorid zugesetzt, worauf 5 min gerührt wird und die beiden 5« Flüssigphasen 20 min der Trennung überlassen werden. Die untere Phase, die aus Methylenchlorid und gelöstem 1-Aminoadamantan besteht, wird entfernt. Die Extraktion des Amins wird zweimal oder häufiger unter Verwendung von je 16,3 kg Methylenchlorid wiederholt. Die drei Methylenchloridextrakte werden gemischt. Die Analyse zeigt, daß die Lösung, die 60,8 kg wiegt, 8,85 kg 1-Aminoadamantan enthält.Then 22.7 kg of methylene chloride are added, whereupon the mixture is stirred for 5 minutes and the two 5 " Liquid phases are allowed to separate for 20 min. The lower phase, which consists of methylene chloride and dissolved 1-aminoadamantane is removed. The extraction of the amine is made twice or more frequently repeated using 16.3 kg of methylene chloride each time. The three methylene chloride extracts are mixed. The analysis shows that the solution, which weighs 60.8 kg, contains 8.85 kg of 1-aminoadamantane.

Example 2

In einem mit Rührer versehenen 190-1-Druckbehälter werden 58,5 kg Methanol, 25 kg Wasser, 28,5 kg 50%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung und 23,2 kg trockenes 1-Acetamidoadamantan gegeben. Der Rührer wird in Gang gesetzt, worauf Wärme von außen zugeführt wird, bis das System eine Temperatur von 170⁰C und einen absoluten Druck von 15,4 kg/cm² erreicht. Das System wird 20 h bei 170⁰C gehalten und dann auf 25° C gekühlt. Die erhaltene Suspension enthält 17,7 kg 1-Aminoadamantan.58.5 kg of methanol, 25 kg of water, 28.5 kg of 50% strength aqueous sodium hydroxide solution and 23.2 kg of dry 1-acetamidoadamantane are placed in a 190-1 pressure vessel equipped with a stirrer. The stirrer is started, whereupon heat is supplied from the outside until the system reaches a temperature of 170 ^° C. and an absolute pressure of 15.4 kg / cm ² . The system 20 is maintained at 170 ⁰ C and then cooled to 25 ° C. The suspension obtained contains 17.7 kg of 1-aminoadamantane.

Dieses Hydrolysenprodukt (135,2 kg) wird mit 113,4 kg Wasser verdünnt und innerhalb einer Stunde auf 95⁰C erhitzt, wobei 78 kg Destillat in der Vorlage aufgefangen werden. Das Destillat, das 75 % Methanol und 9,17 kg 1-Aminoadamantan enthält, wird für den erneuten Einsatz beiseitegestellt.This hydrolysis product (135.2 kg) is diluted with 113.4 kg of water and ^{heated to 95 °} C. within one hour, with 78 kg of distillate being collected in the receiver. The distillate, which contains 75% methanol and 9.17 kg 1-aminoadamantane, is set aside for reuse.

Dann wird erfindungsgemäß die Destillation mit Wasserdampf und die Extraktion wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 58,06 kg Methylenchloridlösung erhalten werden, die 8,53 kg Aminoadamantan enthält.Then, according to the invention, the distillation with steam and the extraction are carried out as in Example 1 carried out to obtain 58.06 kg of methylene chloride solution containing 8.53 kg of aminoadamantane.

Example 3

In ein mit Rührer versehenes 190-1-Druckgefäß werden 49,9 kg Äthylenglykol, 38,1 kg Wasser, 5,76 kg wasserfreies Natriumhydroxyd und 20,87 kg nasser 1-Acetamidoadamantan-Filterkuchen, der 55 % Wasser enthält, gegeben. Das Gemisch wird gerührt und bei einem Eigendruck von 9 kg/cm² auf 170⁰C erhitzt. Es wird 16 h bei 170⁰C gehalten. Die Reaktionsmasse wird dann auf 25° C gekühlt, der Druck auf Normaldruck entspannt, worauf 75,7 1 Wasser zugesetzt werden. Das auf diese Weise gebildete Gemisch enthält 7,26 kg 1-Aminoadamantan.49.9 kg of ethylene glycol, 38.1 kg of water, 5.76 kg of anhydrous sodium hydroxide and 20.87 kg of wet 1-acetamidoadamantane filter cake containing 55% water are placed in a 190-1 pressure vessel equipped with a stirrer. The mixture is stirred and heated to 170 ^° C. at an autogenous pressure of 9 kg / cm ^2. It is ^{kept at 170 °} C. for 16 h. The reaction mass is then cooled to 25 ° C., the pressure is released to normal pressure, whereupon 75.7 l of water are added. The mixture thus formed contains 7.26 kg of 1-aminoadamantane.

Das Produkt wird erfindungsgemäß der Wasserdampfdestillation unterworfen und das Destillat extrahiert, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei 44,45 kg Methylenchloridlösung erhalten werden, die 6,58 kg 1-Aminoadamantan enthält.According to the invention, the product and the distillate are subjected to steam distillation extracted as described in Example 1, 44.45 kg of methylene chloride solution are obtained, the 6.58 kg Contains 1-aminoadamantane.

Claims

Claim:

A process for the purification of crude, in aqueous suspension present 1-aminoadamantane by steam distillation and condensation of the resulting case vapors, characterized by first leaving the two-phase liquid condensate at a temperature of above 60 ^ö C to 120 ° C and thereafter the condensate is further cools and the 1-aminoadamantane extracted from the cooled condensate with an organic, low-boiling, water-immiscible solvent that does not react with the amine.