DE1467922C - Stabilized non-aqueous pharmaceutical preparation of procainpemcil - Google Patents
Stabilized non-aqueous pharmaceutical preparation of procainpemcilInfo
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Description
1515th
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die Procainpenicilline enthalten und betrifft insbesondere die Stabilisierung von Procainpenicillinen in nicht wäßrigen Zusammensetzungen, die gegenüber Procainpenicillin antagonistisch wirksame Stoffe, enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft besonders die Stabilisierung von Zusammensetzungen, die Procainpenicillin G enthalten, bezieht sich jedoch auch beispielsweise auf die Stabilisierung von Zusammensetzungen, die Procainpenicillin V enthalten. The present invention relates to compositions containing and relating to procaine penicillins in particular the stabilization of procaine penicillins in non-aqueous compositions, contain substances that are antagonistic to procaine penicillin. The present invention particularly relates to the stabilization of compositions containing procaine penicillin G. however, it also applies, for example, to the stabilization of compositions containing procaine penicillin V.
Es ist bekannt, Procainpenicillin G in intramammäre Präparate einzuarbeiten, die zum Gebrauch bei der Behandlung von Mastitis und verwandten Krankheiten des Euters geeignet sind, die insgesamt oder teilweise durch penicillinempfindliche Organismen hervorgerufen worden sind. Die Intrammamärpräparate werden üblicherweise in nicht wäßrigen Medien, wie beispielsweise Polyäthylenglykole und/ oder nichtionischen Netzmitteln, gegebenenfalls in Mischung mit pflanzlichen ölen oder Mineralölen formuliert. Es kann auch nützlich sein, in Veterinärpräparate dieser Art eine Indikatorsubstanz einzuarbeiten, die dazu dient, die Milch von Kühen, die mit diesen Präparaten behandelt worden sind, zu identifizieren. Die Indikatorsubstanz kann beispielsweise ein geeigneter Farbstoff sein. Die Präparate können zusätzlich weitere Antibiotika, wie beispielsweise Novobiocin und Dihydrostreptomycin (entweder als solche oder in Form ihrer pharmazeutischen Salze, wie beispielsweise der Sulfate), enthalten.It is known to incorporate procaine penicillin G into intramammary preparations intended for use are useful in the treatment of mastitis and allied diseases of the udder, the whole or partially caused by penicillin-sensitive organisms. The intrammamary preparations are usually in non-aqueous media, such as polyethylene glycols and / or nonionic wetting agents, optionally mixed with vegetable oils or mineral oils formulated. It can also be useful to incorporate an indicator substance into veterinary preparations of this type, which serves to the milk of cows that have been treated with these preparations identify. The indicator substance can for example be a suitable dye. The preparations you can also use other antibiotics, such as novobiocin and dihydrostreptomycin (either as such or in the form of their pharmaceutical salts, such as, for example, the sulfates).
Abgesehen von intramniarären Präparaten können Procain-Penicilline in nicht wäßrige pharmazeutische Zusammensetzungen für Human- und Tiermedizin, beispielsweise zur lokalen, parenteralen oder rektalen Verabreichung eingearbeitet werden. So ist beispielsweise vorgeschlagen worden, Procain-Penicillin G in nicht wäßrige, wasserdispergierbare Salben zur direkten Anwendung auf die Haut oder zur Verwendung in Präparaten nach der Art von Salbenverbrauch einzuarbeiten. Procain-Penicilline können auch noch in nicht wäßrige, wasserdispergierbare intramuskulär oder subkutan injizierbare Präparate oder in Suppositorien oder Pessare eingebracht werden.Apart from intramniarar preparations, procaine penicillins can be used in non-aqueous pharmaceuticals Compositions for human and veterinary medicine, for example for local, parenteral or rectal Administration to be incorporated. For example, it has been proposed to use procaine-penicillin G in non-aqueous, water-dispersible ointments for direct application to the skin or for use incorporate in preparations according to the type of ointment consumption. Procaine penicillins can also in non-aqueous, water-dispersible preparations which can be injected intramuscularly or subcutaneously or placed in suppositories or pessaries.
Die Wirksamkeitsstabilität vieler nicht wäßriger, wasserdispergierbarer pharmazeutischer Präparate, die Procainpenicillin enthalten, ist nicht allgemein zufriedenstellend, und es wurde gefunden, daß diese Instabilität offenbar auch die Anwesenheit von in solchen Präparaten üblicherweise verwendeten Substanzen, die allgemein als nichtionische Netzmittel bezeichnet werden, zurückzuführen ist.The effectiveness stability of many non-aqueous, water-dispersible pharmaceutical preparations, which contain procaine penicillin are not generally satisfactory and have been found to be Instability evidently also the presence of substances commonly used in such preparations, which are generally referred to as nonionic wetting agents, can be attributed.
Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die Stabilität von nicht wäßrigen Zusammensetzungen, die ein Procainpenicillin und ein nichtionisches Netzmitte] enthalten, zu verbessern.It is therefore an object of the present invention to improve the stability of non-aqueous compositions, containing a procaine penicillin and a nonionic wetting agent].
Aus der USA.-Patentschrift 2 749 274 ist die Stabilisierung wäßriger Zubereitungen von Procainpenicillin durch Procainsalze bekannt. Procainsalze sind jedoch in nicht wäßrigen Systemen wirkungslos. Auch konnte gezeigt werden, daß die mit Procainsalzen stabilisierten bekannten wäßrigen Zusammensetzungen eine wesentlich geringere Stabilität besitzen als die erfindungsgemäßen Zubereitungen.US Pat. No. 2,749,274 describes the stabilization of aqueous preparations of procaine penicillin known from procaine salts. However, procaine salts are ineffective in non-aqueous systems. Also could the known aqueous compositions stabilized with procaine salts are shown to have a have significantly lower stability than the preparations according to the invention.
Die erfindungsgemäße nicht wäßrige Zubereitung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, die ein Procainpenicillin und ein nichtionisches Netzmittel enthält, ist dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,001 bis 10 Gewichtsprozent einer Procainbase als Stabilisierungsmittel enthält.The non-aqueous preparation according to the invention for use in human or veterinary medicine, which contains a procaine penicillin and a nonionic wetting agent is characterized by that it contains 0.001 to 10 percent by weight of a procaine base as a stabilizing agent.
Eine besonders brauchbare Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt in der Herstellung von Veterinärpräparaten wie oben beschrieben, die zum Gebrauch bei der Behandlung von Mastitis und verwandten Krankheiten des Euters geeignet sind, die durch penicillinempfindliche Organismen hervorgerufen worden sind. Wie oben,ausgeführt, enthalten solche Präparate üblicherweise Polyäthylenglykole und/oder andere nichtionische Netzmittel, Verbindungen, die, wie oben festgestellt, die Stabilität der Procain-Penicilline.im allgemeinen unvorteilhaft beeinflussen. Beispiele von nichtionischen Netzmitteln, die in Veterinärpräparaten verwendet werden, sind:A particularly useful application of the preparations according to the invention is in production of veterinary preparations as described above for use in the treatment of Mastitis and related diseases of the udder are likely caused by penicillin-sensitive organisms have been caused. As stated above, such preparations usually contain Polyethylene glycols and / or other nonionic wetting agents, compounds which, as stated above, generally unfavorably affect the stability of the procaine penicillins. Examples of non-ionic Wetting agents used in veterinary preparations are:
a) Polyäthylenglykole,a) polyethylene glycols,
b) Polyhydroxyalkohole oder ihre Anhydride, die mit Fettsäuren verestert sind, beispielsweise Sorbitanhydridmonostearat, Propylenglykolmonostearat, Diglykolmonostearat, Mannitanhydridmonooleat, Sorbitanhydridsesquioleat, Glycerinmonostearat, Propylenglykolmonooleat, Propylenglykolmonolaurat, Diglykolmonolaurat, Diglykolmonooleat, Diglykolmonopalmitat, Diglykolmonoricinoleat, Pentaerythritmonostearat, Pentaerythritdistearat, Pentaerythritdioleat, Pentaerythritglycerinoleat, Pentaerythritdioleostearat, das Oleat von Polyoxyäthylen mit niedrigem Molekulargewicht, der Monoerdnußsäureester des Glycerins, Polyglycerinmonostearat, PoIyglycerinoleat, Glykolmonostearat, Glycerinmono- * oleat, Glycerinmonopalmitat oder das Monostearat von Polyoxyäthylen mit niedrigem Molekulargewicht, b) polyhydroxy alcohols or their anhydrides which are esterified with fatty acids, for example sorbitol anhydride monostearate, Propylene glycol monostearate, diglycol monostearate, mannitol anhydride monooleate, sorbitol anhydride sesquioleate, glycerol monostearate, Propylene glycol monooleate, propylene glycol monolaurate, diglycol monolaurate, diglycol monooleate, Diglycol monopalmitate, diglycol monoricinoleate, pentaerythritol monostearate, Pentaerythritol distearate, pentaerythritol dioleate, pentaerythritol glycerol oleate, pentaerythritol dioleostearate, the oleate of low molecular weight polyoxyethylene, the mono-peanut acid ester of glycerine, polyglycerine monostearate, polyglycerine oleate, glycol monostearate, glycerine monostearate * oleate, glycerol monopalmitate or the monostearate of low molecular weight polyoxyethylene,
c) Polyoxyalkylenderivate von Estern von PoIyhydroxyalkoholen, wie Anhydride von Q-Hexahydroxyverbindungen, Glykolen oder Glycerin, beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanhydridmonostearat, Polyoxyäthylenpropylenglykolmonostearat, Polyoxyäthylenglykolmonolaurat, PoIyoxyäthylenglykolmonooleat, Polyoxyäthylenglykolmonostearat, Polyäthylenglycerinstearat, PoIyoxyäthylensorbitanhydridmonopalmitat, PoIyoxyäthylensorbitanhydridmonolaurat, Polyoxyäthylensorbitanhydridtrioleat oder Polyoxyäthylensorbitanhydridmonoöleat, c) polyoxyalkylene derivatives of esters of polyhydroxy alcohols, such as anhydrides of Q-hexahydroxy compounds, glycols or glycerine, for example polyoxyethylene sorbitan anhydride monostearate, polyoxyethylene propylene glycol monostearate, Polyoxyethylene glycol monolaurate, polyoxyethylene glycol monooleate, polyoxyethylene glycol monostearate, Polyethylene glycerine stearate, polyoxyethylene sorbitan anhydride monopalmitate, Polyoxyethylene sorbitan anhydride monolaurate, polyoxyethylene sorbitan anhydride trioleate or polyoxyethylene sorbitan anhydride monooleate,
d) Fettsäureester von Polyäthylenglykol, beispielsweise Polyäthylenglykol - 300 - dilaurat, Polyäthylenglykol - 300 - monostearat, Polyäthylenglykoldistearat und Nonaäthylenglykolmono-d) Fatty acid esters of polyethylene glycol, for example polyethylene glycol - 300 - dilaurate, polyethylene glycol - 300 - monostearate, polyethylene glycol distearate and nonethylene glycol mono-
oleat, das Ricinoleat von Polyglykol mit niedrigem Molekulargewicht, das Monokaprat-Kaprylatpolyglykol mit niedrigem Molekulargewicht oder das Monolaurat von Polyglykol mit niedrigem Molekulargewicht, undoleate, the ricinoleate of low molecular weight polyglycol, the monocaprate caprylate polyglycol low molecular weight or the monolaurate of low molecular weight polyglycol, and
e) mit Äthylenoxyd kondensierte Fettalkohole, beispielsweise Polyäthylenglykolmonocetyläther (Cetomacrogol 1000 B. P. C).e) Fatty alcohols condensed with ethylene oxide, for example polyethylene glycol monocetyl ether (Cetomacrogol 1000 B.P. C).
Die Polyhydroxyalkohole, von denen sich die obenerwähnten nichtionischen Netzmittel ableiten, wirken ebenfalls im allgemeinen antagonistisch auf Procainpenicilline. Die erfindungsgemäße Zubereitung ist deshalb auch für Veterinärpräparate und andere Zusammensetzungen, die die freien Polyhydroxyalkohole enthalten, brauchbar.The polyhydroxy alcohols from which the aforementioned nonionic surfactants are derived work also generally antagonistic to procaine penicillins. The preparation according to the invention is therefore also for veterinary preparations and other compositions containing the free polyhydroxy alcohols included, usable.
Die Veterinärpräparate können noch andere Substanzen enthalten, die die Stabilität des Procainpenicillins beeinflussen können, beispielsweise gewisse Indikatorsubstanzen, wie das Natriumsalz des Di-(p-dimethyl - aminophenyl) - 2 - hydroxy - 3,6 - disulfonaphthylmethanol-anhydrids, welches einen blauen Farbstoff darstellt, oder den grünen Farbstoff 42 090 (Colour-Index 1956), Antibiotika, wie Streptomycin und Dihydrostreptomycin, und therapeutische Salze der Antibiotika. Wenn auch die vorliegende Erfindung hauptsächlich die Verminderung der Instabilität betrifft, die durch die nichtionischen Netzmittel veranlaßt ist, kann die als Stabilisierungsmittel verwendete Procainbase auch teilweise den unerwünschten Wirkungen derartiger anderer Substanzen entgegenwirken.The veterinary preparations can also contain other substances that affect the stability of the procaine penicillin can influence, for example, certain indicator substances, such as the sodium salt of di- (p-dimethyl - aminophenyl) - 2 - hydroxy - 3,6 - disulfonaphthylmethanol anhydride, which has a blue dye represents, or the green dye 42090 (Color Index 1956), antibiotics such as streptomycin and dihydrostreptomycin, and therapeutic salts of antibiotics. Albeit the present invention mainly concerns the reduction in instability caused by the nonionic surfactants is, the procaine base used as a stabilizing agent can also partially reduce the undesirable effects counteract such other substances.
Erfindungsgemäße Veterinärpräparate können Mineralöle oder pflanzliche öle enthalten. Mineralöle können Mischungen von Kohlenwasserstoffölen sein, die in der Medizin als Paraffinöl und leichtes Paraffinöl (oder Mineralöl) bekannt sind, vorzugsweise solche des britischen oder US-Arzneibuches. Der Ausdruck umfaßt auch eine Mischung von einem oder mehreren der unter den Namen »Paraffinöl« und »leichtes Paraffinöl« zusammengefaßten öle mit weißen oder gelben Weichparaffinen und/oder solchen Massen, die Vaseline ähneln und im wesentlichen aus Kohlenwasserstoffmischungen bestehen, beispielsweise gemischten Petrolaten mit Tropfpunkten von 60 bis 70, 70 bis 80 und 80 bis 9O0C. Unter »weißen oder gelben Weichparaffinen« werden gereinigte und gebleichte oder ungebleichte Mischungen von halbfesten Kohlenwasserstoffen, die unter diesen Ausdrücken in britischen und US-Arzneibüchern aufgeführt sind, verstanden. Geeignete pflanzliche öle umfassen beispielsweise Arachid-, Erdnuß-, Mais-, Baumwollsaat-, Sesam-, Sojabohnen-, rohe Leinsamen-, Palm- und Olivenöle. Die Veterinärpräparate können außerdem in üblicher Weise Eindickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, hydriertes Rizinusöl, hydriertes Erdnußöl und Weich- und Hartparaffine enthalten.Veterinary preparations according to the invention can contain mineral oils or vegetable oils. Mineral oils can be mixtures of hydrocarbon oils known in medicine as paraffin oil and light paraffin oil (or mineral oil), preferably those of the British or US Pharmacopoeia. The term also includes a mixture of one or more of the oils grouped under the names "paraffin oil" and "light paraffin oil" with white or yellow soft paraffins and / or such masses which resemble petrolatum and consist essentially of hydrocarbon mixtures, for example mixed petrolatum with dropping points 60 to 70, 70 to 80 and 80 to 9O 0 C. by "white or yellow soft paraffin 'are cleaned and bleached or unbleached mixtures of semi-solid hydrocarbons, which are listed under these expressions in British and US pharmacopoeias, understood. Suitable vegetable oils include, for example, arachid, peanut, corn, cottonseed, sesame, soybean, raw flaxseed, palm and olive oils. The veterinary preparations can also contain, in the usual manner, thickeners, for example beeswax, hydrogenated castor oil, hydrogenated peanut oil and soft and hard paraffins.
Die bevorzugt verwendete Menge an Procainbase variiert gemäß der betreffenden Zusammensetzungsart. So wurde beispielsweise gefunden, daß erfindungsgemäße Präparate zur intrammamären Verabreichung mit einem Mineralölträger im allgemeinen weniger Procainbase enthalten sollen als ähnliche erfindungsgemäße Veterinärpräparate mit Pflanzenölträger. Bei Präparaten, die Mineralöl enthalten, kann die Verwendung zu großer Mengen an Procainbase unerwünscht sein. Die optimale Menge an Procainbase für eine gegebene Zusammensetzung kann durch einen einfachen Versuch bestimmt werden. So wurde beispielsweise der Einfluß von Procain-Base-Konzentrationen im Bereich von einem Minimum von 0,25 Gewichtsprozent bis zu einem Maximum von 10 Gewichtsprozent bei Präparaten für die intramammäre Verabreichung, die Procain-Penicillin G, Netzmittel, Bienenwachs und Arachidöl enthalten, untersucht. Dabei hat sich gezeigt, daß in diesem Bereich die Stabilität des Procain-Penicillin G um so besser ist, je größer die verwendete Menge an Procainbase ist. Es liegt jedoch kein geradliniger Zusammenhang zwischen Konzentration einerseits und Stabilitätszunahme andererseits vor. So erscheinen sehr hohe Konzentrationen an Procainbase relativ wenig mehr Wert zu besitzen als etwas niedrigere Konzentrationen, da die Kurve, die sich ergibt, wenn die Konzentration an Procainbase gegen den Stabilitätsgrad aufgezeichnet wird, bei hohen Konzentrationen an Procainbase dazu neigt, abzuflachen. Auch ist es im allgemeinen so, daß die Verdoppelung der Konzentration an nichtionischem Netzmittel (Polyäthylensorbitanhydridmonooleat) eine Instabilitätszunahme mit sich bringt, die durch Verdoppelung der Konzentration an Procainbase nicht vollständig kompensiert wird.The preferred amount of procaine base used varies according to the type of composition concerned. For example, it has been found that according to the invention Preparations for intrammamary administration with a mineral oil carrier generally less so Procaine base should contain as similar veterinary preparations according to the invention with vegetable oil carriers. at Preparations that contain mineral oil can make the use of excessive amounts of procaine base undesirable being. The optimal amount of procaine base for a given composition can be determined by a simple Attempt to be determined. For example, the influence of procaine base concentrations was in the range from a minimum of 0.25 weight percent to a maximum of 10 weight percent Preparations for intramammary administration containing procaine-penicillin G, wetting agents, beeswax and Containing arachid oil. It has been shown that the stability of the procaine penicillin in this area G is the better, the larger the amount of procaine base used. However, it is not a straight line Relationship between concentration on the one hand and increase in stability on the other hand. Appear like that very high concentrations of procaine base have relatively little more value than something lower Concentrations, since the curve that results when the concentration of procaine base versus the Degree of stability recorded at high concentrations of procaine base tends to flatten out. It is also generally the case that doubling the concentration of nonionic wetting agent (Polyäthylensorbitanhydridmonooleate) brings an increase in instability with it, by doubling the concentration of procaine base is not fully compensated.
Die Menge an Procainbase in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt im Bereich von 0,001 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung. Konzentrationen an Procainbase im unteren Teil dieses Bereichs sind besonders brauchbar für die Verwendung im Zusammenhang mit Präparaten für die intramammäre Anwendung, worin die Procainbase nur gering löslich ist. Höhere Konzentrationen sind für Präparate geeignet, worin die Procainbase leicht löslich ist. Bei-, spiele von besonders bevorzugten Mengen an Procainbase in Präparaten zur intramammären Anwendung sind, bezogen auf Bienenwachs, Arachidöl und 3% Netzmittel (Polyäthylensorbitanhydridmonooleat).The amount of procaine base in compositions according to the invention is in the range from 0.001 to 10 percent by weight of the composition. Procaine base concentrations in the lower part of this range are particularly useful for use in connection with intramammary preparations Application in which the procaine base is only slightly soluble. Higher concentrations are for preparations suitable in which the procaine base is easily soluble. Examples of particularly preferred amounts of procaine base in preparations for intramammary use are, based on beeswax, arachid oil and 3% wetting agent (polyethylene sorbitol anhydride monooleate).
1 bis 3 Gewichtsprozent für ein Präparat, das1 to 3 percent by weight for a preparation that
100 000 Einheiten Procain-PenicillinG auf eine Dosis von 3 g enthält,
0,5 bis 2 Gewichtsprozent für ein Präparat, das 300 000 Einheiten Procain-PenicillinG
auf eine Dosis von 3 g enthält, undContains 100,000 units of procaine penicillin G for a dose of 3 g,
0.5 to 2 percent by weight for a preparation containing 300,000 units of Procaine-PenicillinG for a dose of 3 g, and
2 bis 5 Gewichtsprozent für ein Präparat, das2 to 5 percent by weight for a preparation that
100 000 Einheiten Procain-Penicillin G und 1 g Dihydrostreptomycin auf eine Dosis von 3 g enthält.100,000 units of procaine penicillin G and 1 g of dihydrostreptomycin on one Contains dose of 3 g.
Besteht der Träger aus Mineralöl, kann die Menge an Procainbase gewöhnlich 0,01 bis 1,0 Gewichtsprozent betragen. :When the carrier is mineral oil, the amount of procaine base can usually be 0.01 to 1.0 percent by weight be. :
Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch in anderen human- oder tiermedizinischen Zusammensetzungen (beispielsweise auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur lokalen, parenteralen oder rektalen Verabreichung), die ein Procainpenicillin in einer nicht wäßrigen Grundlage mit einem nichtionischen Netzmittel enthalten, Anwendung finden.The preparations according to the invention can of course also be used in other human or veterinary medicine Compositions (for example also in pharmaceutical compositions for local, parenteral or rectal administration) containing a procaine penicillin in a non-aqueous Base containing a non-ionic wetting agent, find application.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfin-■ 60 dung weiter erläutern:The following examples are intended to explain the present invention further:
Beispiel 1
Intramammäres Präparatexample 1
Intramammary preparation
Die folgenden Bestandteile werden in einem Kessel eingebracht, der mit einem Rührer und Absperrvor-. richtungen, die das Eindringen von Mikroorganismen verhindern, ausgerüstet ist:The following ingredients are placed in a kettle equipped with a stirrer and shut-off valve. devices that prevent the ingress of microorganisms:
Netzmittel (Polyoxyäthylensorbit-Wetting agent (polyoxyethylene sorbitol
anhydridmonostearat) 30 ganhydride monostearate) 30 g
Bienenwachs (weiß) 90 gBeeswax (white) 90 g
Arachidöl bis 1000 gArachid oil up to 1000 g
Diese Bestandteile werden 1 Stunde lang bei 15O0C erhitzt und dann.unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. 880 g des wie oben beschrieben hergestellten Trägers werden in ein steriles 2-1-Becherglas gebracht, und es werden 100 g Procain-Penicillin G und g Procainbase unter Rühren zugegeben. Das Produkt wird dann mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer gefeint, wobei sich ein in Wasser dispergierbares Produkt ergibt, das 100 000 Einheiten pro Gramm Procain-Penicillin enthält.These ingredients are heated at 15O 0 C for 1 hour and cooled dann.unter stirring to room temperature. 880 g of the carrier prepared as described above are placed in a sterile 2-1 beaker, and 100 g procaine-penicillin G and g procaine base are added with stirring. The product is then refined with a high speed stirrer to give a water dispersible product containing 100,000 units per gram of procaine penicillin.
In den folgenden Beispielen werden die Präparate entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.In the following examples, the preparations are made according to the method described in Example 1 manufactured.
In den folgenden Beispielen und Versuchen wurde als Netzmittel Polyäthylensorbitanhydridmonooleat verwendet. ·In the following examples and experiments, polyethylene sorbitan anhydride monooleate was used as the wetting agent used. ·
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
Procain-Penicillin G .. 3,33 GewichtsprozentProcaine penicillin G .. 3.33 percent by weight
Procainbase 0,025 GewichtsprozentProcaine base 0.025 percent by weight
■ Träger ... bis 100% - -,j...■ carrier ... up to 100% - -, j ...
Träger:Carrier:
Netzmittel 2,75 GewichtsprozentWetting agent 2.75 percent by weight
Weißes Weichparaffin 20 Gewichtsprozent Paraffmöl bis 100%White soft paraffin 20 percent by weight paraffin oil up to 100%
B e i s pie 13Example 13
Procain-Penicillin G .. 3,33 GewichtsprozentProcaine penicillin G .. 3.33 percent by weight
Procainbase 2,0 GewichtsprozentProcaine base 2.0 percent by weight
Träger bis 100%Carrier up to 100%
~ ..~ ..
Trager:Carrier:
Netzmittel 2 GewichtsprozentWetting agent 2 percent by weight
Stearinsäure 5 GewichtsprozentStearic acid 5 percent by weight
Weißes Weichparaffin 20 Gewichtsprozent Arachidöl bis 100% ·White soft paraffin 20 percent by weight arachid oil up to 100%
Procain-Penicillin G .. 3,33 GewichtsprozentProcaine penicillin G .. 3.33 percent by weight
Procainbase 2 GewichtsprozentProcaine base 2 percent by weight
Träger bis 100%Carrier up to 100%
Träger:Carrier:
Netzmittel 2 GewichtsprozentWetting agent 2 percent by weight
Synthawachs......... 5 GewichtsprozentSynth wax ......... 5 percent by weight
Raffiniertes, winterfestes, desodoriertes
Baumwoilsaatöl bis 100%Refined, winterproof, deodorized
Tree wool seed oil up to 100%
(Synthawachs ist ein gehärtetes Rizinusöl,
das in der Hauptsache
aus dem Triglycerid
der 12-Hydroxystea-(Synthawax is a hydrogenated castor oil,
that in the main
from the triglyceride
the 12-hydroxystea
rinsäure besteht, das durch Hydrierung
von Rizinusöl hergestellt wird).ric acid is formed by hydrogenation
made from castor oil).
Procain-Penicillin G .. 3,33 GewichtsprozentProcaine penicillin G .. 3.33 percent by weight
Procainbase 2,0 GewichtsprozentProcaine base 2.0 percent by weight
Träger bis 100%Carrier up to 100%
Träger:Carrier:
Netzmittel 2 GewichtsprozentWetting agent 2 percent by weight
Cetostearylalkohol ... 5 Gewichtsprozent Weißes Weichparaffin 20 Gewichtsprozent Arachidöl bis 100%Cetostearyl alcohol ... 5 percent by weight White soft paraffin 20 percent by weight Arachid oil up to 100%
Procain-Penicillin G .. 3,33 GewichtsprozentProcaine penicillin G .. 3.33 percent by weight
Procainbase 2,0 GewichtsprozentProcaine base 2.0 percent by weight
Träger bis 100%Carrier up to 100%
Träger:Carrier:
Polyäthylenglykol 300 25 Gewichtsprozent Polyäthylenglykol 400 25 Gewichtsprozent Polyäthylenglykol 1000 50 GewichtsprozentPolyethylene glycol 300 25 percent by weight. Polyethylene glycol 400 25 percent by weight Polyethylene glycol 1000 50 percent by weight
Nach einer 12monatigen Lagerung bei 4° C hat diese Formulierung 22,5% ihrer Anfangswirksamkeit verloren, während eine ähnliche Formulierung, bei der jedoch die Procainbase weggelassen worden ist, mehr als 80% ihrer Wirksamkeit verloren hat.After 12 months of storage at 4 ° C, this formulation has 22.5% of its initial effectiveness lost, while a similar formulation, but in which the procaine base has been omitted, more has lost 80% of its effectiveness.
Bei Raumtemperatur verliert die Formulierung in Tagen 15,5% ihrer anfänglichen Wirksamkeit, während eine ähnliche Formulierung, bei der die Procainbase weggelassen worden ist, 77% ihrer Wirksamkeit verliert.At room temperature the formulation loses 15.5% of its initial effectiveness in days, while a similar formulation, with the procaine base omitted, was 77% effective loses.
Procain-Penicillin G .. 3,33 GewichtsprozentProcaine penicillin G .. 3.33 percent by weight
Procainbase 2,0 GewichtsprozentProcaine base 2.0 percent by weight
Brilliant Blau F. C. F. 4,167 Gewichtsprozent Träger bis 100% .Brilliant Blue F.C. F. 4.167 weight percent Carrier up to 100%.
Träger:Carrier:
Netzmittel 2,75 GewichtsprozentWetting agent 2.75 percent by weight
Bienenwachs......... 8,0 GewichtsprozentBeeswax ......... 8.0 percent by weight
Arachidöl .... bis 100%Arachid oil .... up to 100%
Liegt bei dieser Formulierung keine Procainbase vor, verursacht die Zugabe des Farbstoffes eine derart schnelle Zerstörung des Procain-Penicillins G, daß das Präparat als kommerziell wertlos zu betrachten ist.If there is no procaine base in this formulation, the addition of the dye causes one rapid destruction of the procaine penicillin G, so that the preparation is to be regarded as commercially worthless.
Procain-Penicillin G .. 10 GewichtsprozentProcaine penicillin G .. 10 percent by weight
Procainbase 2 GewichtsprozentProcaine base 2 percent by weight
Träger bis 100%Carrier up to 100%
Träger:Carrier:
Polyäthylenglykol 1000 30 Gewichtsprozent Weichparaffin 70 GewichtsprozentPolyethylene glycol 1000 30 percent by weight soft paraffin 70 percent by weight
Procain-Penicillin G .. 10 GewichtsprozentProcaine penicillin G .. 10 percent by weight
Procainbase 2 GewichtsprozentProcaine base 2 percent by weight
Träger bis 100%Carrier up to 100%
Träger:Carrier:
Polyäthylenglykol 100 30 GewichtsprozentPolyethylene glycol 100 30 percent by weight
Bienenwachs 10 GewichtsprozentBeeswax 10 percent by weight
Arachidöl bis 100%Arachid oil up to 100%
Procain-PenicillinGSOO000 Einheiten
Natrium-Novobiocin 0,25 g freie Säure
Procainbase 60 mgProcaine penicillin GSOO000 units
Sodium novobiocin 0.25 g free acid
Procaine Base 60 mg
Träger (3% NetzmittelCarrier (3% wetting agent
und 9% Bienenwachsand 9% beeswax
. in Arachidöl) ... bis. in arachid oil) ... to
3g3g
Die im folgenden aufgeführten Versuche zeigen die verschiedenartige Problematik bei der Stabilisierung wäßriger bzw. nicht wäßriger Procainpenicillinzubereitungen sowie den überraschend hohen, durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen erzielten Stabilisierungseffekt. Die Versuche wurden mit fünf Zubereitungen der Nummern 1, 2, 3, 4 und 5 durchgeführt, deren Zusammensetzung in Tabelle I aufgeführt ist. Bei den Prozentangaben handelt es sich um Gewichts-The experiments listed below show the various problems associated with the stabilization of aqueous or non-aqueous procaine penicillin preparations and the surprisingly high stabilizing effect achieved by the preparations according to the invention. The tests were carried out with five preparations numbered 1, 2, 3, 4 and 5, the composition of which is shown in Table I. The percentages are weight
io prozent.io percent.
Procainbase
Netzmittel ·; . ..·.
(HLB-Wert = 15,0)'
Zitronensäure . v........ /.
5% weißes; Bienenwachs in
Arachidöl
Mit destilliertem Wasser er
gänzt auf. Procaine penicillin G ........
Procaine base
Wetting agent ·; . .. ·.
(HLB value = 15.0) '
Citric acid. v ........ /.
5% white; Beeswax in
Arachid oil
With distilled water he
compliments.
■'" 2,40%
2,75%
':■■' 0,723%
(bzw. pH 6,0)
100,00%, 10.00%
■ '"2.40%
2.75%
': ■■' 0.723%
(or pH 6.0)
100.00%
2,40%
2,75%
100,00%10.00%
2.40%
2.75%
100.00%
2,40%
2,75% .;_.
ergänzt auf
100,00%10.00%
2.40%
2.75%.; _.
complements on
100.00%
2,40% ;
_ :; ' ,2,75%
. 9,725%
100,00%10.00%
2.40% ;
_:; ', 2.75%
. 9.725%
100.00%
•9,725%
■ 100,00% : '·; i, 4Q% y
• 9.725%
■ 100.00%
Die obengenannten fünf Zubereitungen wurden folgendermaßen hergestellt:The above five preparations were made as follows:
3. Tween 80 und 5% weißes Bienenwachs in Arachidöl wurden zusammengeschmolzen und unter schnellem Rühren rasch auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Procainbase wurde zu dem Arzrieistoffträger in einer Reibschale unter gutem Vermischen mit einem Pistill zugefügt. Anschließend wurde Procainpeni- ! cillin G beigemengt, wobei sich eine Suspension bildete, die mit 5%igem weißem Bienenwachs in Arachidöl auf 100 Gewichtsprozent ergänzt wurde.3. Tween 80 and 5% white beeswax in arachid oil were melted together and rapidly cooled to room temperature with rapid stirring. The procaine base was added to the drug carrier in a mortar while mixing well with a pestle. Procainpeni- ! cillin G was added, forming a suspension which was supplemented to 100 percent by weight with 5% white beeswax in arachid oil.
4. Tween 80 und 5% weißes Bienenwachs in Arachidöl wurden mit Wasser vermischt, worauf unter mechanischem Rühren Procainbase und Procainpenicillin G zugefügt wurden. Die Mischung wurde mit Wasser auf 100 Gewichtsprozent ergänzt. Der pH-Wert der Zusammensetzung beträgt 8,8.4. Tween 80 and 5% white beeswax in arachid oil were mixed with water, followed by mechanical Stir procaine base and procaine penicillin G were added. The mixture was made with water supplemented to 100 percent by weight. The pH of the composition is 8.8.
5. Es wurde verfahren wie in Versuch 4, jedoch wurde Zitronensäure in dem Wasser gelöst, bevor mit dem Arzneiträgerstoffvon 5 %igem Bienenwachs in Arachidöl vermischt wurde. Der pH-Wert der Zusammensetzung beträgt 6,2.5. The procedure was as in Experiment 4, but citric acid was dissolved in the water before using the Excipient of 5% beeswax in arachid oil was mixed. The pH of the composition is 6.2.
2. Tween 80 würde in Wasser gelost, utfd procainpenicillin und Procainbase wurden der Lösung unter mechanischem Rühren zugesetzt. Die erhaltene Zusammensetzung wurde mit Wasser auf 100 Gewichtsprozent ergänzt. Der pH-Wert der Mischung beträgt 8,6.2. Tween 80 would be dissolved in water, utfd procainpenicillin and procaine base were added to the solution added to mechanical stirring. The obtained composition was made up to 100% by weight with water added. The pH of the mixture is 8.6.
1. Es wurde verfahren wie in Versuch 2. Vor der Ergänzung auf 100 Gewichtsprozent wurde jedoch Zitronensäure in der Mischung gelöst. Die Mischung hat einen pH-Wert von 6,2.1. The procedure was as in Experiment 2. However, before the addition to 100 percent by weight Citric acid dissolved in the mixture. The mixture has a pH of 6.2.
Diese fünf Zusammensetzungen wurden dann unter kontrollierten Temperaturbedingungen 9 Monate gelagert. These five compositions were then stored under controlled temperature conditions for 9 months.
Proben der Zusammensetzungen wurden bei Beginn und nach bestimmten Perioden auf ihren Gehalt an Procainpenicillin G untersucht.Samples of the compositions were taken at the beginning and after certain periods for their content investigated on procaine penicillin G.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt. Die Angaben für den Procainpenicillin G-Gehalt in den Zusammensetzungen (Gewichtsprozent) wurden jodometrisch bestimmt. Die mit MBA gekennzeichneten Angaben wurden durch mikrobiologische Tests ermittelt.The results are shown in Table II below. The information for the procaine penicillin G content in the compositions (percent by weight) were determined iodometrically. Those marked with an MBA Information was obtained through microbiological tests.
setzungTogether
settlement
209521/446209521/446
Fortsetzung1,467,922
continuation
3 Mo
31°CProcai
3 mo
31 ° C
310C Tf 2 months
31 0 C
310C9 months
31 0 C
setzungTogether
settlement
37° C1 month
37 ° C
6 Monate
310Cη G content
6 months
31 0 C
(MBA)
6,0
(MBA)2.1
(MBA)
6.0
(MBA)
54th
5
(durchschnittlich
3 Proben)
9,6
(durchschnittlich
5 Proben)9.7
(average
3 samples)
9.6
(average
5 samples)
(durchschnittlich
3 Proben)
. 8,9
(durchschnittlich
3 Proben)6.5
(average
3 samples)
. 8.9
(average
3 samples)
nate
37°Cnpenicill
nate
37 ° C
Aus diesen Ergebnissen können folgende Schlüsse gezogen werden:The following conclusions can be drawn from these results:
a) Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung ist nach 9 Monaten kein wesentlicher Wirkungsverlust zu beobachten (3). Die der USA. - Patentschrift 2 749 274 entsprechende Zubereitung (1) verliert bei einer Lagerung von 9 Monaten bei 31° C etwa 40% ihrer Wirksamkeit.a) In the case of the preparation according to the invention, there is no significant loss of activity after 9 months observe (3). That of the USA. - Patent specification 2 749 274 corresponding preparation (1) loses about 40% of their effectiveness when stored for 9 months at 31 ° C.
b) Die wäßrigen Lösungen sind bei höheren pH-Werten (ungepuffert) weniger stabil (vgl. 1 und 5 mit 2 und 4).b) The aqueous solutions are at higher pH values (unbuffered) less stable (compare 1 and 5 with 2 and 4).
c) Die Gegenwart geringerer Mengen von Bienenwachs und öl als nicht wäßriger Arzneistoffträger wirkt sich in der Gegenwart von Wasser nicht wesentlich auf die Stabilität von Procainpenicillin aus (vgl. 1 und 2 mit 4 und 5).c) The presence of minor amounts of beeswax and oil as non-aqueous excipients does not significantly affect the stability of procaine penicillin in the presence of water off (see 1 and 2 with 4 and 5).
Zur besseren Übersichtlichkeit sind in Tabelle III nochmals die Restwerte an Procainpenicillin G nach 9monatiger Lagerung aufgeführt.For the sake of clarity, the residual values of procaine penicillin G are shown again in Table III 9 months of storage listed.
mikrobiologischat 31 ° C
microbiological
jodometrisch9 months
iodometric
Claims (1)
Family
ID=
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