DE1467782A1 - Process for the production of artificial antigens - Google Patents
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Behringwerke AktiengesellschaftBehringwerke Aktiengesellschaft
Marburg / Lahn- Marburg / Lahn -
Die Vertreter: rThe representatives: r
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Dr. Gerhard IrmischDr. Gerhard Irmisch
p.Adr. Farbwerke Hoechst AG«p.Adr. Farbwerke Hoechst AG "
vormals Meister Lucius & Brüningformerly Master Lucius & Brüning
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Verfahren zur Herstellung von künstlichen AntigenenProcess for the production of artificial antigens
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von künstlichen Antigenen zur Erzeugung neutralisierender Antikörper gegen biologisch aktive Proteine.The invention relates to a method for producing artificial antigens for generating neutralizing antibodies against biologically active proteins.
Es ist schon versucht worden, künstliche Antigene, die eine immunologische Verwandtschaft zu einem natürlichen Antigen besitzen, herzustellen. So wurde aus Cellobiuronsäure, der determinanten Gruppe des Kapselpolysaecharidantigens des Pneumococcus Typ III, ein künstliches Antigen hergestellt, indem man diazotierte p-Amino—benzyl-cellobiuronsäure an Protein kuppelte (vgl. J. Expt. Med. Band 68, (1938), 409 und Nature, Band 143, (1939) 77). Auch mit Colitose, ctie in Polysacchariden pathogener Gramnegativer Bakterien enthalten ist, wird ein künstliches Antigen erhalten, wenn Ög-Phenyl>· colito-pyranosid über eine Diassogruppe an Rinderserumalbumin gebunden wird (vgl« Nature j Band 188 (i960) 556). Künstliche Antigene, die einen iaaminologisehen Schutz gegen natürliche Protein- und Proteid-Antigene bilden, gibt es bisher nicht.Attempts have already been made to produce artificial antigens which are immunologically related to a natural antigen. An artificial antigen was produced from cellobiuronic acid, the determinant group of the capsular polysaccharide antigen of Pneumococcus type III, by coupling diazotized p-amino-benzyl-cellobiuronic acid to protein (cf. J. Expt. Med. Volume 68, (1938), 409 and Nature, Vol. 143, (1939) 77). An artificial antigen is also obtained with colitose, which is contained in polysaccharides of pathogenic gram-negative bacteria, if ig-phenyl> colito-pyranoside is bound to bovine serum albumin via a diasso group (cf. Nature, Volume 188 (1960) 556). Artificial antigens, which form an iaaminological protection against natural protein and protein antigens, do not exist up to now.
Es wurde nun gefunden, daß man künstliche Antigene zur Erzeugung neutralisieröJider Antikörper gegen biologisch aktive Proteine in der Welse herstellen kann, daß man serologisch determinant© Peptide -von Proteine» kovalent an einen Eiweißträger bindet.It has now been found that artificial antigens for generating neutralizing antibodies against biologically active proteins can be produced in the catfish by binding covalently to a protein carrier in a serologically determinant manner.
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Als biologisch aktive Proteine mit serologisch determinanten Peptiden kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung z.B. Viren und Bakterien, deren Oberflächenkomponente Proteinnatur besitzt, Toxine und Hormone mit Protein-Struktur sowie Enzyme in Betracht.As biologically active proteins with serologically determinants Peptides come within the scope of the present invention e.g. Viruses and bacteria whose surface component has a protein nature, Toxins and hormones with protein structure as well as enzymes in Consideration.
Als Eiweißträger eignen sich beispielsweise Eialbumine, Lactalbusiin, Serumalbumin, ^-Globuline und Gelatine, die gegebenenfalls vernetzt sein können, sowie mit Diisocyanaten vernetzte Gelatineabbauprodukte .Egg albumin, Lactalbusiin, Serum albumin, ^ -globulins and gelatin, which optionally can be crosslinked, as well as gelatin degradation products crosslinked with diisocyanates .
Zur Knüpfung der kovalenten Bindung zwischen dem determinanten Peptid und dem Träger kommen z.B. die Kupplung von Diazoniumverbindungen oder die Umsetzung mit Diisocyanaten infrage. Die kovalente Bindung kann auch z.B. durch Anwendung der AzId- oder Oxazolon-Methode geknüpft werden j ·To create the covalent bond between the determinant The peptide and the carrier are, for example, the coupling of diazonium compounds or the reaction with diisocyanates. the covalent bond can also be made e.g. by using the AzId or oxazolone method j
Die serologisch determinanten Peptide, die sich an der Oberfläche von Proteinen befinden, können in der ¥eise bestimmt werden, daß man enzymatische oder chemische Abbauprodukte der natürlichen Antigene im Präzipitinheaimungstest (vgl. Experimental Immunochemistry, CC. Thomas, Publishers, Springfield, III. U.S.A., 2nd edition) auf ihren Haptencharakter untersucht und nach den in der Strukturanalyse bekannten Methoden die chemische Struktur feststellt.The serologically determinant peptides that are on the surface of proteins can be determined in such a way that one enzymatic or chemical degradation products of the natural antigens in the precipitin concentration test (see Experimental Immunochemistry, CC. Thomas, Publishers, Springfield, III. U.S.A., 2nd edition) examined for their hapten character and according to the structural analysis known methods to determine the chemical structure.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren zur Verwendung kommenden Peptide können z.B. aus den Proteinen durch enzymatische Hydrolyse oder nachdem man sie einmal bestimmt hat auch synthetisch nacß /iier Peptidchemie an sich bekannten Methoden hergestellt werden. .As starting materials for the process according to the invention for use Coming peptides can e.g. from the proteins by enzymatic hydrolysis or after they have been determined also synthetically based on methods known per se for peptide chemistry getting produced. .
Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung verfährt man zweckmäßig so, daß man das Peptid mit einer VerbindungTo carry out the method according to the invention proceeds one expediently so that one the peptide with a compound
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zur Umsetzung bringt, die die Herstellung einer kovalenten Bindung zu einem Trägereiweiß gestattet« Hierfür kommen z.B. solche Verbindungen in Betracht, welche diazotierbare Peptidderivate liefern« Zweckmäßig verfährt man dabei so, daß man das Peptid reit einer aromatischen Nitr©verbindung substituiert, diese zum aromatischen Aminoderivat reduziert und anschließend diazotiert. Insbesondere eignen sich zur Umsetzung von 0£-Am±no gruppen und anderen aliphatischen Aminogruppen (z.B. Seitenkette von Lysin): p-Nitrobenzoylchlorid und 2, 4-Dinitrofluorbenzol mit folgender Reduktion der Nitrogruppen zu Aminogruppen und anschließender Diazotierung; zur Umsetzung von Carboxylgruppen! aromatische Amino- oder Nitroderivate von Phenolen oder Phenylalkoholen, Anilinen oder Phenylaminen mit nach Bedarf folgender Reduktion der Nitrogruppe und anschließender Diazotierung; zur Umsetzung von phenolischen Gruppen (z.B. Seitenkette von TyAosin) partiell diazotierte Derivate von aromatischen Diaminoverbindungen, z.B. Benzidin, mit folLgender Diazotierung der zweiten Aminogruppe.brings about the implementation of the creation of a covalent bond to a carrier protein «For this purpose, for example, those compounds come into consideration which are diazotizable peptide derivatives It is advisable to proceed in such a way that the peptide is substituted with an aromatic nitrate compound, this for the aromatic amino derivative reduced and then diazotized. Groups and others are particularly suitable for implementing 0 £ -Am ± no aliphatic amino groups (e.g. side chain of lysine): p-nitrobenzoyl chloride and 2,4-dinitrofluorobenzene with the following Reduction of the nitro groups to amino groups and subsequent diazotization; for the implementation of carboxyl groups! aromatic Amino or nitro derivatives of phenols or phenyl alcohols, Anilines or phenylamines with subsequent reduction of the nitro group and subsequent diazotization as required; to implement phenolic groups (e.g. side chain of TyAosin) partially diazotized Derivatives of aromatic diamino compounds, e.g. Benzidine, with subsequent diazotization of the second amino group.
Bei Verwendung von 2,4-Dinitrofluorbenzol oder p-Nitrobenzoylchlorid
wird das zunächst erhaltene Dinitrophenyl oder p-Nitrobenzoyl-peptid zweckmäßig katalytisch, vorzugsweise in Gegenwart
von Palladium in Natriumbicarbonat-Lösung bei Raumtemperatur,
zur entsprechenden Aminoverbindung hydriert, diese in schwach saurer Lösung, vorzugsweise mit einem Überschuß verdünnter HCl,
in an sich bekannter Weise diazotiert (vgl. Chemie der Azofarbstoffe, Birkhäuser 1958, Basel) und das so Erhaltene Produkt mit einem
Trägereiweiß in wäßriger Lösung erniedrigter Temperatur und einem p„-¥ert zi
gekuppelt.When using 2,4-dinitrofluorobenzene or p-nitrobenzoyl chloride, the initially obtained dinitrophenyl or p-nitrobenzoyl peptide is expediently catalytically hydrogenated, preferably in the presence of palladium in sodium bicarbonate solution at room temperature, to the corresponding amino compound, this in weakly acidic solution, preferably with an excess of dilute HCl, diazotized in a manner known per se (cf. Chemistry of Azo Dyes, Birkhauser 1958, Basel) and the product thus obtained with a carrier protein in aqueous solution at a reduced temperature and a p "- ¥ ert zi
coupled.
p„-¥ert zwischen 8 und 9»5, vorzugsweise bei 0 C und Ρττ9»0,p "- ¥ ert between 8 and 9» 5, preferably at 0 C and Ρτττ9 »0,
Als weitere Verbindungen* die die Herstellung einer kovalenten Bindung zwischen dem Peptid und einem Trägerprotein gestatten, kommen Diisocyanate infrage. Insbesondere eignen sich *ur Umsetzung von {^-Aminogruppen und anderen aliphatischen Aminogruppen. ;des Peptide 2,4-Toluylendiisocyanat und ^,^'-Diphenylmethandiisocyanat. Bei Verwendung von 2,4-Toluylendiisocyanat verfährt man zweckmäßig so, daß man das Peptid in einem Puffer der Molarität 0,005As further connections * the creation of a covalent bond to allow between the peptide and a carrier protein, diisocyanates are possible. Particularly suitable are * ur implementation of {^ amino groups and other aliphatic amino groups. ;of Peptides 2,4-tolylene diisocyanate and ^, ^ '- diphenylmethane diisocyanate. When using 2,4-tolylene diisocyanate, the procedure is expedient so that the peptide is in a 0.005 molar buffer
.809812/1320.809812 / 1320
.χ. U67762 .χ. U67762
bis 0,2, vorzugsweise in 0,02 m Phosphatpuffer, bei einemto 0.2, preferably in 0.02 M phosphate buffer, with one p„»Wert zwischen etwa 6 und 8, vorzugsweise p_ 7,0,' bei erniedrigterp "" value between about 6 and 8, preferably p_ 7.0, 'with a lowered
bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweiseat room temperature or slightly elevated temperature, preferably
ι O r% ι O r%
bei 35 - ^O C, und bei einem pH-Wert zwischen 8 und 9t5, vorzugsweise p.. 9*0, zur Reaktion bringt. Ss kann jedoch auch so verfahren werden, daß zuerst das Trägerprotein mit dem Toluylendiisocyanat umgesetzt wird und anschließend das entstandene Trägerprotein-isocyanat mit dem freien Peptid zur Reaktion gebracht wird ^vgl. J. Biol. Chem., Band 236, (1961) 2^77)_7... 9 * 0, is reacted ^ OC, and at a pH value between 8 and 9t5, preferably p - at 35th However, the procedure can also be such that first the carrier protein is reacted with the toluene diisocyanate and then the carrier protein isocyanate formed is reacted with the free peptide ^ cf. J. Biol. Chem., Vol. 236, (1961) 2 ^ 77) _7.
Zur Isolierung und Reinigung der Verfahreriserzeugnisse verfährt man zweckmäßig in der Weise, daß man die Lösung nach Beendigung der Reaktion gegen Wasser dialysiert, um Salze und niedermolekulare Komponenten abzutrennen, und anschließend durch Gefriertrocknung in ein leicht lösliches Pulver überführt. Die Isolierung kann auch so vorgenommen werden, daß «an durch Ultrafiltration die Salze und niedermolekularen Verbindungen entfernt oder das Verfahrenserzeugnis mit einem Biweißfällungsaittel wie Alkohol oder Aceton in der Kälte ausfällt.Proceeds to isolate and clean the processing products one expediently in such a way that the solution is dialyzed against water after the end of the reaction to remove salts and low molecular weight Separate components, and then converted into an easily soluble powder by freeze-drying. Isolation can can also be carried out in such a way that the salts and low molecular weight compounds are removed by ultrafiltration or that Process product with a protein precipitating agent such as alcohol or acetone precipitates in the cold.
Die erflndungsgemäß erhältlichen künstlichen Antigene lösen z.B. nach Injektion im Körper die Bildung spezifischer Antikörper aus, die in Form von Antleeren aus Tieren gewonnen werden können. Solche Antiseren neutralisieren das biologisch aktive Protein, von dem sich die Verfahrenserzeugnisse jeweils ableiten.The artificial antigens obtainable according to the invention dissolve e.g. After injection in the body, the formation of specific antibodies, which can be obtained from animals in the form of Antleeren. Such Antisera neutralize the biologically active protein from which the process products are derived.
Bs können auch verschiedene synthetische Antigene miteinander gemischt werden. Ein Vorteil der erfindungsgemäß erhältlichen Verfahreneerzeugnisee besteht darin, daß bei ihnen keine Interferenzphänomene auftreten. Bs können auch verschiedene Peptide an ein und dasselbe Trägerproiiein kovalent gebunden werden. Solche Produkte induzieren die Bildung der entsprechenden Antikörper, wenn man in der vorerwähnten Weise verfährt. Die diese Antikörper enthaltenden Antlseren vermögen die verschiedenen biolb-Different synthetic antigens can also be mixed with one another. An advantage of the process products obtainable according to the invention is that with them no interference phenomena occur. Bs can also be different Peptides covalently bound to one and the same support profile will. Such products induce the formation of the corresponding antibodies if one proceeds in the aforementioned manner. The this Antlsera containing antibodies are capable of the various biological
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gisph aktiven Proteine, von denen sich, die eingesetzten Peptide 'ableiten, zu neutralisieren.gisph active proteins, one of which is the peptides used 'deduce, neutralize.
Aufgrund der vorgenannten Eigenschaften eignen sich, die Verfahrenserzeugnisse als Impfstoffe zur aktiven Immunisierung oder zur
Herstellung von Antiseren für passive Immunisierung, indem man geeignete Versuchstiere mit den Verfahrensprodukten immunisiert
und das gebildete Antiserum in an sich bekannter Weise isoliert.Due to the aforementioned properties, the process products are suitable as vaccines for active immunization or for
Production of antisera for passive immunization by immunizing suitable test animals with the products of the process and isolating the antiserum formed in a manner known per se.
100yuMol (= 50 mg) C-terminales Hexapeptid Thr-Ser - GIy - Pro AIa - Thr (Thr = Threonin, Ser = Serin, GIy = Glycin, Pro = Prolin und Ala = Alanin ), das durch enzymatisch^ Verdauung des Proteins des Tabak-Mosaik-Virus Stamm vulgäre und anschließende Austauscherchromatographie erhalten wurde ^ygl. Z. f. Naturforschung, Band 17b, (1962) 526 und 5367» werden bei pH 8,8' und 40°C 4 Stunden mit einer Lösung von 10 Gew.$ p-Nltrobenzoylchlorid in Benzol behandelt, so daß immer p-Nitrobenzoylchlorid im Überschuß vorhanden ist. Anschließend wird das p-Nitrobenzoylhexapeptid isoliert, mit Palladium-Wasserstoff in 1$igem NatriumbiOarbonat in das Aminoderivat umgewandelt, und mit 95 M Mol Natriumnitrit diazotiert.100yuMol (= 50 mg) C-terminal hexapeptide Thr-Ser - GIy - Pro AIa - Thr (Thr = threonine, Ser = serine, GIy = glycine, Pro = proline and Ala = alanine), which is produced by enzymatic digestion of the protein des Tobacco mosaic virus strain vulgar and subsequent exchange chromatography was obtained ^ ygl. Z. f. Naturforschung, Vol 17b (1962) 526 and 5367 "are at p H 8.8 'and treated 40 ° C for 4 hours with a solution of 10 wt. $ P-Nltrobenzoylchlorid in benzene, so that always p- Nitrobenzoyl chloride is present in excess. The p-nitrobenzoyl hexapeptide is then isolated, converted into the amino derivative with palladium-hydrogen in 1 strength sodium bicarbonate, and diazotized with 95 molar sodium nitrite.
Diese Lösung wird bei 0 C zu 50 ml einer 1$igen Lösung eines durch Behandlung mit Toluylen-Düsocyanat vernetzten Rinderalbumin, gelöst in 0,2 m Natriumacetat» pH 9 »Φι gegeben und 16 Stunden bei 4°C stehengelassen. Die orange gefärbte Lösung wird 24 Stunden gegen 0,001 η Natronlauge und 24 Stunden gegen destilliertes Wasser dialysiert und anschließend lyophilisiert. Das auf diese Weise hergestellt» Produkt (520 mg) enthält 1 mg gebundenes Hexapeptid/ 27 rag vernetzten Rinder albumin,, d.h. eine Ausbeute von 40 $, bezogen auf " die eingesetzte Hexapeptidmenge.This solution is stirred at 0 C to 50 $ of a 1 ml solution of a cross-linked by treatment with tolylene diisocyanate bovine albumin dissolved in 0.2 M sodium acetate "p H 9 where" Φι and allowed to stand for 16 hours at 4 ° C. The orange colored solution is dialyzed for 24 hours against 0.001 η sodium hydroxide solution and for 24 hours against distilled water and then lyophilized. The product produced in this way (520 mg) contains 1 mg of bound hexapeptide / 27 rag crosslinked bovine albumin, ie a yield of $ 40, based on the amount of hexapeptide used.
Das auf diese Weise hergestellte Hexapjpptid-Antigen wird Kaninchen injiziert. Sie bilden Antikörper, die spezifisch gegen das Hexapeptid-Antigen gerichtet sind. Das ausχ dem Blut nach Gerinnung und Abtrennung des Blutkuchens und des Fibrins nach den bekannten Methoden der Serologie gewonnen© Antiserum neutralisiert das verwendete pathogene Virus.The hexapipptide antigen produced in this way is Injected into rabbits. They form antibodies that are specifically directed against the hexapeptide antigen. That from the blood Coagulation and separation of the blood cake and fibrin obtained using the known methods of serology. © Antiserum neutralized the pathogenic virus used.
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