DE1445828C - N- (7,2-Thienylacetamidoceph-3-em-3ylmethyl) pyridinium-4-carboxylate and process for its preparation - Google Patents
N- (7,2-Thienylacetamidoceph-3-em-3ylmethyl) pyridinium-4-carboxylate and process for its preparationInfo
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Description
Das N-iT^'-Thienylacetamidoceph-S-em-S-ylmethy^-pyridinium-^carboxylat der Formel IThe N-iT ^ '- thienylacetamidoceph-S-em-S-ylmethy ^ -pyridinium- ^ carboxylate of the formula I.
/ V/ V
-Β-Β
—CO—NH—CO — NH
weist ein gutes antibiotisches Spektrum sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Organismen, eine gute Widerstandsfähigkeit gegen den Angriff durch Penicillase erzeugende Staphylococcen, eine gute In-vivo-Stabilität und eine sehr gute Wasserlöslichkeit auf. Sie besitzt ein breites In-vivo-Wirkungsspektrum, und zu den empfindlichen Organismen gehören Staph. aureus (einschließlich der penicillinresistenten Stämme), Streptococcus pneumoniae, Strept. pyogenes, Strept. viridans, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria catarrhalis und N. gonorrhoeas, Clostridium septicum. Cl. welchii, E. coli, Salmonella typhi, Styphimurium, S. paratyphi, verschiedene Shigella-Arten, Proteus mirabilis, H. pertussis, Leptospira icterohaemorrhagiae, L. pomona und L. canicola. Es ergab sich auch, daß sie gegen Staphylococcenpenicillinase sehr beständig ist, einen hohen Serumspiegel in vivo aufrechterhält und eine. viel größere In-vivo-Stabilität aufweist als die entsprechende Verbindung der Formel III (wie durch hohe Urinspiegel bewiesen wird) und auch eine bessere Löslichkeit in Wasser (etwa 20% Gewicht/Gewicht bei etwa 2O0C) zeigt.exhibits a good antibiotic spectrum against both gram-positive and gram-negative organisms, good resistance to attack by penicillase-producing staphylococci, good in vivo stability and very good water solubility. It has a wide spectrum of activity in vivo and the susceptible organisms include staph. aureus (including the penicillin-resistant strains), Streptococcus pneumoniae, Strept. pyogenes, strept. viridans, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria catarrhalis and N. gonorrhoeas, Clostridium septicum. Cl. welchii, E. coli, Salmonella typhi, Styphimurium, S. paratyphi, various Shigella species, Proteus mirabilis, H. pertussis, Leptospira icterohaemorrhagiae, L. pomona and L. canicola. It was also found to be very resistant to staphylococcal penicillinase, maintain a high serum level in vivo, and a. much greater in vivo stability than said corresponding compound of formula III (as evidenced by high urinary levels) and also a better solubility in water exhibits (about 20% weight / weight at about 2O 0 C).
N - (7,2' - Thieny lacetamidoceph - 3 - em - 3 - y lmethyl)-pyridinium-4-carboxylat besitzt bei Labortieren eine niedrige akute Organtoxizität. Die intravenösen und subkutanen DL50-Werte, an Mäusen bestimmt, sind 1,3 und 8,5 g/kg, und die subkutane DL50 bei Ratten beträgt 5,5 g/kg.N - (7,2 '- Thieny lacetamidoceph - 3 - em - 3 - y imethyl) pyridinium-4-carboxylate has a low acute organ toxicity in laboratory animals. The intravenous and subcutaneous DL 50 values determined in mice are 1.3 and 8.5 g / kg, and the subcutaneous DL 50 in rats is 5.5 g / kg.
Einzelne intramuskulär verabreichte Dosen erzeugten keine Anzeichen für eine allgemeine oder lokale Toxizität bei Verabreichung an Kaninchen (0,2 g/kg), Katzen (0,2 oder 1 g/kg), Hunde (0,1,0,2 oder 0,5 g/kg) und Affen (0,2 g/kg) und Mäuse, Ratten und Katzen nahmen Oraldosen von 15,3 bzw. 0,1 g/kg auf, ohne irgendwelche Begleiterscheinungen. Histologische Untersuchungen der Injektionsstellen zeigten, daß die Verbindung weniger Schäden verursachte als Natriumpenicillin G. Bei Kaninchen, Mäusen, Meerschweinchen, Affen und Ratten, denen die VerbindungSingle intramuscular doses produced no evidence of general or local Toxicity when administered to rabbits (0.2 g / kg), cats (0.2 or 1 g / kg), dogs (0.1, 0.2 or 0.5 g / kg) and monkeys (0.2 g / kg) and mice, rats and cats ingested oral doses of 15.3 and 0.1 g / kg, respectively, without any side effects. Histological examination of the injection sites showed that the compound caused less damage than sodium penicillin G. In rabbits, mice, guinea pigs, Monkeys and rats to whom the compound
CH2 — CO — NHCH 2 - CO - NH
oder ein wasserlösliches Salz derselben, wie das Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, mit wäßrigem Pyridin bei einem pH-Wert von 6 bis 7 in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylformamid oder Aceton umgesetzt.or a water-soluble salt thereof, such as the sodium, potassium or ammonium salt, with aqueous Pyridine at a pH of 6 to 7 in the presence of Ν, Ν-dimethylformamide or acetone implemented.
Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Temperatur ab, läßt sich jedoch durch einen Vorversuch bestimmen.The reaction time depends on the temperature used, but can be determined by a preliminary experiment determine.
in Einzelinjektionen von 50, 200, 200, 200 bzw. 1000 mg/kg verabreicht wurde, zeigten sich keine Anzeichen von Nephrotoxizität. Nierenfunktionstests an anästhetisierten Katzen, welche die Verbindung durch intravenöse Injektion verabreicht erhielten, zeigten, daß die Substanz einfach durch Glomerularfiltration ausgeschieden wurde und daß sie keine Wirkung auf den Nierenplasmafluß, die Klarheit des Harns oder die Fähigkeit zur Reabsorption von Glucose hat. Subakute Toxizitätsversuche an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Katzen bestätigten die sehr geringe Toxizität der Verbindung.was administered in single injections of 50, 200, 200, 200 or 1000 mg / kg, did not show any Signs of nephrotoxicity. Kidney function tests on anesthetized cats showing the compound given by intravenous injection showed that the substance was easily removed by glomerular filtration was excreted and that it had no effect on renal plasma flow, the clarity of the Urine or the ability to reabsorb glucose. Subacute toxicity tests on mice, Rats, rabbits and cats confirmed the very low toxicity of the compound.
Die Verbindung wird dadurch hergestellt, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen FormelThe connection is established in that in a manner known per se a connection of the general formula
IIII
L-CH7OCOCH,L-CH 7 OCOCH,
CO,HCO, H
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Thienylacetylgruppe bedeutet, oder ein wasserlösliches Salz derselben mit 1 bis 10 Mol Pyridin in Wasser, das gegebenenfalls ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthält, bei 15 bis 70° C und einem pH-Wert von 5 bis 8 umgesetzt, und, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung mit dem Chlorid, Bromid oder gemischten Anhydrid der 2-Thienylessigsäure in einem gegebenenfalls Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel oder in wäßriger Lösung bei 0 bis 25° C und einem pH-Wert von 5 bis 7, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt wird.wherein R represents a hydrogen atom or a thienylacetyl group, or a water-soluble salt thereof with 1 to 10 moles of pyridine in water, which is optionally a water-miscible organic Contains solvent, reacted at 15 to 70 ° C and a pH of 5 to 8, and, if R is a Hydrogen atom means the compound obtained with the chloride, bromide or mixed anhydride of 2-thienylacetic acid in an organic solvent, optionally containing water, or in aqueous Solution at 0 to 25 ° C and a pH of 5 to 7, optionally in the presence of an acid-binding agent By means of, is implemented.
Bei einer bevorzugten Ausführüngsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel IIIIn a preferred embodiment of the invention, a compound of the formula III
CH7OCOCH,CH 7 OCOCH,
IIIIII
65 CO2H 65 CO 2 H
Falls notwendig, sollte der pH-Wert der Lösung auf den gewünschten Wert durch Zusatz eines Puffers, wie Ammoniumacetat oder bei Verwendung eines Alkalisalzes der Verbindung der allgemeinen Formel III, durch Zugabe von z. B. Essigsäure, eingestellt werden.If necessary, the pH of the solution should be adjusted to the desired value by adding a buffer, such as ammonium acetate or when using an alkali salt of the compound of the general formula III, by adding e.g. B. acetic acid can be adjusted.
Das Reaktionsprodukt läßt sich aus der Reaktionsmischung, die z. B. nicht umgesetzte Verbindung der The reaction product can be obtained from the reaction mixture which, for. B. unconverted connection of the
Formel 111 und andere Substanzen enthalten kann, durch übliche Verfahren abtrennen, zu denen Kristallisation, Elektrophorese, Papierchromatographie oder Behandlung mit einem Ionenaustauschharz gehören.Formula 111 and other substances may contain separate by conventional methods which include crystallization, electrophoresis, paper chromatography or Treatment with an ion exchange resin include.
Ein bequemes Verfahren besteht darin, überschüssiges Pyridin mit der Verbindung der Formel III in Wasser umzusetzen, bis man eine optimale Ausbeute an der gewünschten Verbindung I erzielt hat. Überschüssiges Pyridin und ein Teil der nicht umgesetzten Verbindung III werden dann mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, extrahiert, und die restliche Lösung wird durch ein Anionenaustauscherharz, z. B. in Form des Acetats, percoliert, um alle Verbindungen mit freier Carboxylgruppe und den Rest der nicht umgesetzten Verbindung III zu entfernen. Die restliche Lösung wird dann konzentriert, z. B, in einem Rotationsverdampfer, und gefriergetrocknet. Der Rückstand kann dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, kristallisiert oder durch Fällung gereinigt werden, z. B. aus methanolischer Lösung durch Zusatz von Aceton.A convenient method is to mix excess pyridine with the compound of formula III in React water until an optimal yield of the desired compound I has been achieved. Excess Pyridine and part of the unreacted compound III are then with an organic Solvent, for example methylene chloride, extracted, and the remaining solution is replaced by an anion exchange resin, z. B. in the form of acetate, percolated to all compounds with free carboxyl groups and to remove the rest of the unreacted compound III. The remaining solution is then concentrated, z. B, in a rotary evaporator, and freeze-dried. The residue can then come from a suitable solvent, e.g. B. methanol, crystallized or purified by precipitation, e.g. B. from methanolic Solution by adding acetone.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel III werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit dem Chlorid, Bromid oder gemischten Anhydrid der 2-Thienylessigsäure, welch letzteres sich von einem Alkylhalogenformiat ableitet, hergestellt. Die Acylierung läßt sich bequem in wäßrigem Medium ausführen, z. B. in einem wäßrigen wassermischbaren Keton, wie Aceton, oder wäßrigem Tetrahydrofuran, vorzugsweise auch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriumbicarbonat. Der pH-Wert wird während der Reaktion bei 5 bis 7 gehalten und die Temperatur zwischen 0 und 25° C. Die Acylierung kann auch in einem organischen Lösungsmittelmedium, z. B. Essigsäureäthylester, ausgeführt werden, wobei z. B. einfach unter Rückfluß erhitzt wird.The compounds of the formula III given above are made by reacting 7-aminocephalosporanic acid with the chloride, bromide or mixed anhydride of 2-thienylacetic acid, which latter is derived from an alkyl haloformate. The acylation can be conveniently carried out in an aqueous medium execute, e.g. B. in an aqueous water-miscible ketone, such as acetone, or aqueous tetrahydrofuran, preferably also in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. Sodium bicarbonate. The pH will be kept at 5 to 7 during the reaction and the temperature between 0 and 25 ° C. The acylation can also be in an organic solvent medium, e.g. B. ethyl acetate, are carried out, where z. B. is simply refluxed.
In den folgenden Beispielen betrifft die Ultraviolettabsorption Lösungen in Wasser oder wäßrigem Phosphatpuffer von pH 6,0. Die Schmelzpunkte der Verbindungen wurden in Capillarröhrchen gemessen. -1°In the following examples, the ultraviolet absorption relates to solutions in water or aqueous solutions PH 6.0 phosphate buffer. The melting points of the compounds were measured in capillary tubes. -1 °
Die Papierchromatographie wurde auf Whatman Nr. 1-Papier, gepuffert mit 0,1 m-Natriumacetat pH 5, ausgeführt. Als Lösungsmittelsystem wurde Essigester/n-Butanol/0,1 m-Natriumacetat 8:1:8 verwendet. Die Chromatographie wurde absteigend durchgeführt.Paper chromatography was performed on Whatman No. 1 paper, buffered with 0.1 M sodium acetate pH 5, executed. The solvent system used was ethyl acetate / n-butanol / 0.1 m-sodium acetate 8: 1: 8 used. The chromatography was carried out in descending order.
Die Elektrophorese wurde auf Whatman 3 MM-Papieren bei einem Gradienten von 30 Volt pro Zentimeter ausgeführt. Verwendete Pufferlösungen:Electrophoresis was done on Whatman 3 MM papers at a gradient of 30 volts per Run centimeters. Used buffer solutions:
a) pH 1,9: Essigsäure/Ameisensäure/Aceton/Wasser 84:17:105:495;a) pH 1.9: acetic acid / formic acid / acetone / water 84: 17: 105: 495;
b) pH 7: 0,05 m-Dinatriumhydrogenphosphat (pH-Wert mit Phosphorsäure eingestellt).b) pH 7: 0.05 m-disodium hydrogen phosphate (pH adjusted with phosphoric acid).
Die Fraktionen auf den Papierchromatogrammen und Elektrophoretogrammen wurden bei Bestrahlung der Papiere mit UV-Licht als dunkle Flecken aufgefunden. Zwitterionen liefen als Basen in der Elektrophorese bei pH 1,9, wurden jedoch bei pH.7 nicht bewegt.The fractions on the paper chromatograms and electrophoretograms were upon irradiation the papers were found as dark spots with UV light. Zwitterions were used as bases in the electrophoresis at pH 1.9, but were not agitated at pH 7.
a) 7,2'-Thienylacetamidocephalosporansäurea) 7,2'-thienylacetamidocephalosporanic acid
5,00 g durch ein Sieb von etwa 0,15 mm lichter Maschenweite gesiebte 7-Aminocephalosporansäure wurden in 200 ml siedendem Essigester suspendiert, und 4,42 g (1,5 Äquivalente) 2-Thienylacetylchlorid (C a g η i a η t. Bull. soc. chim. France, 1949, 847) in 20 ml Essigester wurden zugegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und nitriert. Zum Filtrat wurden 5,03 ml Anilin zugesetzt, nach einer Stunde wurde die Mischung einmal mit 150 ml, zweimal mit 100 ml und einmal mit 50 ml 3%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die alkalischen Extrakte wurden dreimal mit je 100 ml Essigester gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 1,2 angesäuert und zweimal mit je 150 ml Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde viermal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein niederes Volumen eingeengt. Es schieden sich 2,5 g rohe 7,2'-Thienylacetamidocephalosporansäure ab, die abfiltriert wurden. Eindampfung des Filtrats ergab weitere 2,68 g (71%) des Produktes, die durch Kristallisation aus Essigester und dann aus wäßrigem Aceton gereinigt wurden. F. 156 bis 157° C (Zersetzung). ;.„mx 237 m(j.(f = 14400), 261 ηΐμ (f = 8 900); [a]0 = +840C (c = 0,5 in Dioxan); Das Natriumsalz vom Schmelzpunkt 204 bis 2050C (Zersetzung), [«]D = +135°C (c = 1,0 in Wasser) wurde durch Behandlung der Säure in Essigesterlösung mit 10%igem Natriumäthylhexanoat in n-Butanol hergestellt.5.00 g of 7-aminocephalosporanic acid, sieved through a sieve with a mesh size of about 0.15 mm, were suspended in 200 ml of boiling ethyl acetate, and 4.42 g (1.5 equivalents) of 2-thienylacetyl chloride (C ag η ia η t. Bull . soc. chim. France, 1949, 847) in 20 ml of ethyl acetate were added. The mixture was refluxed for 40 minutes, then cooled and nitrated. 5.03 ml of aniline were added to the filtrate, after one hour the mixture was extracted once with 150 ml, twice with 100 ml and once with 50 ml of 3% sodium bicarbonate solution, and the alkaline extracts were washed three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The aqueous solution was acidified to a pH of 1.2 and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extract was washed four times with 40 ml of water, dried over magnesium sulfate and concentrated to a low volume in vacuo. 2.5 g of crude 7,2'-thienylacetamidocephalosporanic acid separated out and were filtered off. Evaporation of the filtrate gave a further 2.68 g (71%) of the product, which was purified by crystallization from ethyl acetate and then from aqueous acetone. M.p. 156 to 157 ° C (decomposition). ;. " Mx 237 m (j. (F = 14400), 261 ηΐμ (f = 8,900); [a] 0 = +84 0 C (c = 0.5 in dioxane); the sodium salt with a melting point of 204 to 205 0 C (decomposition), [«] D = + 135 ° C (c = 1.0 in water) was prepared by treating the acid in ethyl acetate solution with 10% sodium ethylhexanoate in n-butanol.
b) N-(7,2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat b) N- (7,2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl) pyridinium-4-carboxylate
10 ml Pyridin (10 Äquivalente) wurden unter Rühren zu einer Suspension von 5 g 7,2'-Thienylacetamidocephalosporansäure in 45 ml Wasser gegeben. Die Säure löste sich auf und ergab eine Lösung vom pH-Wert 6,5. Diese Lösung wurde 16 Stunden bei 46° C unter Stickstoff stehengelassen und dann viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nachdem die Lösung dann in einem Rotationsverdampfer bei weniger als 400C konzentriert worden war, wurde sie über eine Dowex-1-Säule in Acetatform gegeben. Die Eluatfraktionen, welche die gewünschten Pyridinderivate enthielten (polarimetrisch gemessen), wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Durch Verreiben des gefriergetrockneten Feststoffs (1,75 g) mit Methanol wurden 994 mg (19%) des Pyridinderivats in Form eines weißen Feststoffs erhalten. ).max 237 πΐμ (Ei* = 365); λ Inflektion 256 πΐμ (EJl = 328); [α]0 = +45° C (c = 0,64 in Wasser).10 ml of pyridine (10 equivalents) were added with stirring to a suspension of 5 g of 7,2'-thienylacetamidocephalosporanic acid in 45 ml of water. The acid dissolved to give a pH 6.5 solution. This solution was left to stand under nitrogen at 46 ° C. for 16 hours and then extracted four times with 20 ml of methylene chloride each time. After the solution was then concentrated in a rotary evaporator at less than 40 0 C, it was passed through a Dowex-1 column in the acetate form. The eluate fractions containing the desired pyridine derivatives (measured polarimetrically) were combined and freeze-dried. Trituration of the freeze-dried solid (1.75 g) with methanol gave 994 mg (19%) of the pyridine derivative as a white solid. ). max 237 πΐμ (Ei * = 365); λ inflection 256 πΐμ (EJl = 328); [ α ] 0 = + 45 ° C (c = 0.64 in water).
Die methanolische Mutterlauge wurde in einem Rotationsverdampfer bei nicht mehr als 4O0C eingeengt und dann langsam in ein großes Volumen magnetisch gerührten Acetons (etwa 500 ml) gegeben. Auf diese Weise wurden weitere 301 mg (6%) des gewünschten Pyridinderivats als hellgelber fester ■ Stoff erhalten. Amox237 ΐημ (E1, *„ = 288); λ Inflektion 255 ηΐμ (E\t = 207).The methanolic mother liquor was not more concentrated than 4O 0 C in a rotary evaporator at and then slowly into a large volume magnetically stirred acetone (500 ml). In this way, a further 301 mg (6%) of the desired pyridine derivative were obtained as a light yellow solid. A mox 237 ΐημ (E 1 , * „= 288); λ inflection 255 ηΐμ (E \ t = 207).
■ώ1·-■ ώ1 · -
a) N^-Aminoceph-S-em-S-ylmethylpyridinium-4-carboxylat a) N ^ -aminoceph-S-em-S-ylmethylpyridinium-4-carboxylate
10,0 g 7-Aminocephalosporansäure wurden in 11 Wasser suspendiert, und 40 ml Pyridin (10 Äquivalente) wurden zugegeben. Diese Lösung vom pH-Wert 6,4 wurde 60 Stunden bei 350C stehengelassen und dann 2 Tage in den Eisschrank gestellt. Dann wurde die Mischung dreimal mit je 1 1 Methylen-10.0 g of 7-aminocephalosporanic acid was suspended in 1 liter of water and 40 ml of pyridine (10 equivalents) was added. This solution of pH 6.4 was left to stand for 60 hours at 35 ° C. and then placed in the refrigerator for 2 days. Then the mixture was three times with 1 1 methylene
chlorid extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde durch eine 40 χ 3,3-cm-Säule von Dowex-1-Harz in Form des Acetats (pH 4.5) laufengelassen. Das Harz wurde mit 700 ml Wasser eluiert, bis das Eluat den optischen Drehwert 0 aufwies. Das Eluat wurde dann mit überschüssigem Dowex-50-Harz gerührt, bis der pH der Lösung 2,5 war. Dann wurde das Harz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten farblos waren, und dann mit 250 ml Wasser gerührt und mit 7n-Ammoniak auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Das Harz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeit, und das Filtrat wurden gefriergetrocknet. Man erhielt so 1,03 g (9,6%) einer rohen Probe von N-7-Aminoceph - 3 - em - 3 - ylmethylpyridinium - 4 - carboxylat, Xmax 255 bis 256 ηΐμ (EJ °i = 349, ε = 10 150); ,, Nujoi = 1760 (/3-Lactam) und 1605 cm (-CO2"); RF = 0,25 (n-Propanol—Wasser 7 : 3), bezogen auf 7-Phenylacetamidocephalosporansäure.chloride extracted and the aqueous layer was passed through a 40 χ 3.3 cm column of Dowex-1 resin in the form of the acetate (pH 4.5). The resin was eluted with 700 ml of water until the eluate had an optical rotation value of 0. The eluate was then stirred with excess Dowex 50 resin until the pH of the solution was 2.5. The resin was then filtered off, washed with water until the washing liquids were colorless, and then stirred with 250 ml of water and adjusted to a pH of 7.0 with 7N ammonia. The resin was filtered off, washed with water and the washing liquid and the filtrate were freeze-dried. This gave 1.03 g (9.6%) of a crude sample of N-7-aminoceph-3-em-3-ylmethylpyridinium-4-carboxylate, X max 255 to 256 ηΐμ (EJ ° i = 349, ε = 10 150); "Nujoi = 1760 (/ 3-lactam) and 1605 cm (-CO 2 "); R F = 0.25 (n-propanol-water 7: 3) based on 7-phenylacetamidocephalosporanic acid.
Elektrophorese bei pH 1,9 zeigte eine Kationenbeweglichkeit von 6,3 cm, bezogen auf die Neutralmarkierung, und einen Potentialgradienten von 15,5 Volt pro Zentimeter.Electrophoresis at pH 1.9 showed a cation mobility of 6.3 cm, based on the neutral label, and a potential gradient of 15.5 volts per centimeter.
b) N-(7,2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat b) N- (7,2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl) pyridinium-4-carboxylate
Eine Lösung von 10 mg N-7-Aminoceph-3-em-S-ylmethylpyridinium^-carboxylat in 10 ml Wasser wurde mit überschüssigem Thienyl-2-acetylchlorid (5 Äquivalente) behandelt, und die Mischung wurde Stunde bei Zimmertemperatur geschüttelt und dann papierchromatographisch (n-Propanol—Wasser 7:3) im aufsteigenden System und durch Elektrophorese bei pH 1,9 untersucht. Das N-(7,2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat wurde gefunden. RF == 0,66, bezogen auf 7-Phenylacetamidocephalosporansäure. Beweglichkeit als Kation bei der Elektrophorese: 1,8 cm bei 15,5 Volt pro Zentimeter. Es zeigte ein gleiches Verhalten wie das im Beispiel 1 b) hergestellte Material, das auf diesen Papieren als Standard verwendet wurde.A solution of 10 mg of N-7-Aminoceph-3-em-S-ylmethylpyridinium ^ -carboxylate in 10 ml of water was treated with excess thienyl-2-acetyl chloride (5 equivalents) and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour and then by paper chromatography (n-propanol — water 7: 3) in the ascending system and by electrophoresis at pH 1.9. The N- (7,2'-thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl) pyridinium-4-carboxylate was found. R F == 0.66, based on 7-phenylacetamidocephalosporanic acid. Mobility as a cation in electrophoresis: 1.8 cm at 15.5 volts per centimeter. It showed the same behavior as the material produced in Example 1 b), which was used as a standard on these papers.
Die biologischen Eigenschaften der in den obigen Beispielen hergestellten Verbindung zeigt folgende Tabelle. Die Staph. aureus-Stämme A und C waren penicillinresistent, während der Stamm B penicillinempfindlich war.The biological properties of the compound prepared in the above examples are shown as follows Table. The staph. aureus strains A and C were penicillin resistant, while strain B was penicillin sensitive was.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist den aus »The Bioehemical Journal«, Bd. 79, 1961, S. 403 bis 407, bekannten Verbindungen in ihrer Wirkung deutlich überlegen.The compound according to the invention is known from "The Bioehemical Journal", Vol. 79, 1961, pp. 403-407 Clearly superior to compounds in terms of their effect.
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