DE1445607A1 - New sulfonamides - Google Patents

New sulfonamides

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DE1445607A1
DE1445607A1 DE19631445607 DE1445607A DE1445607A1 DE 1445607 A1 DE1445607 A1 DE 1445607A1 DE 19631445607 DE19631445607 DE 19631445607 DE 1445607 A DE1445607 A DE 1445607A DE 1445607 A1 DE1445607 A1 DE 1445607A1
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Germany
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formula
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radical
amino group
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DE19631445607
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Schweizer Dr Ernst
Eichenberger Dr Kurt
Wilhelm Dr Max
Schmidt Dr Paul
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SWITZERLAND)

Case 5215/I-3/E/B DeutschlandCase 5215 / I-3 / E / B Germany

Unterlagen (Alflei, I.. 1968t Documents (Alflei, I .. 1968t

Neue SulfonamideNew sulfonamides

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidine der FormelThe present invention relates to 6- (p-aminobenzenesulfonamido) pyrimidines of the formula

80981 1/107A80981 1 / 107A

"ew ünteriaaen (Art 7 11 Abs. 2 Nr. 1 Sate 3 des Ändtrunflafles. v. 4.8.1967| "ew ünteriaaen (Art 7 11 Abs. 2 Nr. 1 Sate 3 of the amendment flafles. of 4.8.1967 |

worin einer der Reste R und Rp für einen Niederalkoxyniederalkylrest und der andere für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Niederalkoxyniederalkylrest steht, und ihren Ν-,-Acylderivaten, mit Ausnahme des 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxy-pyrimidins. wherein one of the radicals R and Rp is a lower alkoxy-lower alkyl radical and the other is a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkoxy lower alkyl group and their Ν -, - acyl derivatives, with the exception of 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methoxypyrimidine.

In den neuen Verbindungen sind niedere Alkylreste insbesondere solche mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl- oder Pentyl-reste. Niederalkoxyreste sind beispielsweise solche, die die oben genannten Alkylreste enthalten, insbesondere Methoxy-, Aethoxy- oder Propoxyreste.In the new compounds, lower alkyl radicals are especially those with 1-5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl radicals or straight or branched, in any Position connected butyl or pentyl radicals. Lower alkoxy groups are, for example, those described above contain said alkyl radicals, in particular methoxy, ethoxy or propoxy radicals.

Die in den Niederalkoxyniederalkylresten enthaltenen Niederalkoxyreste sind beispielsweise die vorstehend genannten. Die das Sauerstoffatom mit dem Pyrimidinkern verbindenden Alkylenreste stehen vorzugsweise für Alkylenreste mit 1 - 5> insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Methylenreste, in beliebiger Stellung verbundene Aethylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylenreste. Niederalkoxyniederalkylreste sind insbesondere Reste der Formel RO-(CHp) -, worin R einenThe lower alkoxy groups contained in the lower alkoxy-lower alkyl groups are, for example above. The alkylene radicals connecting the oxygen atom to the pyrimidine nucleus are preferably present for alkylene radicals with 1-5> in particular 1-3 carbon atoms, such as methylene radicals, in any Position connected ethylene, propylene, butylene or Pentylene residues. Lower alkoxy-lower alkyl radicals are in particular Radicals of the formula RO- (CHp) -, in which R is

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Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet.Alkyl radical with 1-3 carbon atoms and η a whole Means number from 1-3.

Als N,-Acylderivate seien insbesondere solche genannt, in denen der Acylrest ein niederer aliphatischer oder ein aromatischer oder araliphatischer Carbonsäurerest ist, z.B. ein Carbalkoxyrest, wie der Carbäthoxyrest, oder vorzugsweise der Rest einer Fettsäure, z.B, einer niederen Fettsäure, wie der Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- oder Caproylrest, oder einer höheren Fettsäure, z.B. der Lauroyl-, Palmityl- oder Oleylrest, einer- Phenylfettsäure, wie der Phenylessigsäure, oder einer Benzoesäure, wie'der Benzoesäure. In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.-As N, acyl derivatives there may be mentioned in particular those in which the acyl radical is a lower is aliphatic or an aromatic or araliphatic carboxylic acid residue, for example a carbalkoxy residue such as Carbethoxy radical, or preferably the radical of a fatty acid, e.g. a lower fatty acid such as propionyl, Butyryl, valeryl or caproyl radical, or a higher one Fatty acid, e.g. the lauroyl, palmityl or oleyl radical, a phenyl fatty acid such as phenylacetic acid, or a benzoic acid, such as benzoic acid. Primarily however, the acyl radical is the acetyl radical.

Die neuen Verbindungen besitzen gute an^ibakterielle Eigenschaften. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, z.B. br-i Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien wie z.B. Streptokokken, Staphylokokken, Pneumokokken undThe new compounds have good bacterial properties. For example, in the case of experimental infection on animals, for example b r -i mice, they have a very good medicinal effect against gram-positive and gram-negative bacteria such as streptococci, staphylococci, pneumococci and

BADBATH

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Coli-Bazillen auf. Sie besitzen gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen Vorteile. So ist nach den durchgeführten Versuchen der im menschlichen Harn ausgeschiedene Anteil an Sulfonamid wesentlich weniger acetyliert. Sie können daher als Chemotherapeutika, z.B. bei bakteriellen Infektionen, insbesondere der Harnwege, Verwendung finden. Sie sind aber auch als Zusätze zu Tierfuttermitteln geeignet und können als Zwischenprodukte für die Herstellung ande rer wertvoller Chemotherapeutika dienen.Coli bacilli. They have advantages over comparable known compounds. According to the tests carried out, the proportion of sulfonamide excreted in human urine is much less acetylated. Koen therefore nen as chemotherapeutic agents, such as bacterial infections, especially urinary tract, are used. But they are also suitable as additives to animal feed and can serve as intermediate products for the manufacture of other valuable chemotherapeutic agents.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen Particularly noteworthy are the connections

der Formeln of the formulas

(CHJ-OR(CHJ-OR

worin R,- und Rg niedere Alkylreste bedeuten und η für 1, 2 oder 3 steht, sowie.-die N,-Acylderivate dieser Verbindungen, mit Ausnahme des .β-(p-Aminobenzolsulfonamido) 2-(methpxymethyl)-4-Jnethoxy.-.pyrimidins.. .where R, - and Rg are lower alkyl radicals and η is 1, 2 or 3, and - the N, -acyl derivatives of these compounds, with the exception of .β- (p-aminobenzene sulfonamido) 2- (methpxymethyl) -4-methoxy .-. Pyrimidines ...

Die neuen Verbindungen werden nach an sich be kannten Methoden gewonnen. Insbesondere geht man so vor, dass man eine Verbindung der FormelThe new compounds are obtained by methods known per se. In particular, one proceeds in this way that you can get a compound of the formula

8 0 9811/1074 ; 8 0 9811/1074 ;

c _c _

T-/ 1Ni IIT- / 1 Ni II

mit eiiier Verbindung der Formelwith a compound of the formula

IIIIII

umsetzt, wobei einer der Reste Y und Y, die freie AmJLnogruppe und der andere einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, Z die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten Z, darstellt und R1 und Rp die angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der Formelreacted, where one of the radicals Y and Y represents the free AmJLno group and the other represents a radical that can be exchanged for an amino group, Z represents the amino group or a substituent Z which can be converted into the amino group by reduction or hydrolysis, and R 1 and Rp have the meaning given , or a compound of the formula

worin Z die angegebene Bedeutung hat und einer der Reste R-' und R0 1 einen Niederalkoxyniederalkylrest und der andere ein Halogenatom oder eine Ammoniumgruppe bedeutet, mit einem Niederalkanolat umsetzt, und in beliebiger Reihenfolgewherein Z has the meaning given and one of the radicals R- 'and R 0 1 is a lower alkoxy-lower alkyl radical and the other is a halogen atom or an ammonium group, is reacted with a lower alkanolate, and in any order

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in erhaltenen Verbindungen, die den Reste Z, enthalten, in p-Stellung des Benzolkerns die Aminogruppe bildet und/oder erhaltene Bis-p-Z-benzolsulfonylverbindungen zu den Mono-p-Z-benzol-sulfonylverbindungen spaltet und/oder, wenn erwünscht oder notwendig, erhaltene Verbindungen N-,-acyliert. in compounds obtained which contain the radicals Z, forms the amino group in the p-position of the benzene nucleus and / or obtained bis-p-Z-benzenesulfonyl compounds cleaves the mono-p-Z-benzene-sulfonyl compounds and / or, if desired or necessary, compounds obtained N -, - acylated.

Diese Umsetzungen erfolgen in an sich bekannter Weise mit den aus der Sulfonamidchemie bekannten Gruppen. So kann man z.B. eine p-Z-Benzolsulfonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate wie ein p-Z-Benzolsulfonsäurehalogenid oder -anhydrid, vor allem das Chlorid, worin Z die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel II umsetzen, worin Y für die freie Aminogruppe steht. Dabei können die üblichen Kondensationsmittel verwendet werden, z.B. Alkalicarbonate, vor allem aber tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, oder Ν,Ν'-Tetraalkyl-diamino-alkane, wie z.B. Ν,Ν1-Tetramethylene)' -diaminohexan, oder das Aminopyrimidin selbst, und gegebenenfalls die üblichen Verdünnungsmittel, wie Wasser, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform,These reactions take place in a manner known per se with the groups known from sulfonamide chemistry. For example, a pZ-benzenesulfonic acid, preferably in the form of its reactive functional acid derivatives such as a pZ-benzenesulfonic acid halide or anhydride, especially the chloride in which Z has the meaning given above, react with a compound of the formula II in which Y represents the free amino group. The usual condensing agents can be used, for example alkali metal carbonates, but especially tertiary organic bases such as pyridine, picoline, lutidine, collidine, lower trialkylamines such as trimethyl- or triethylamine, or Ν, Ν'-tetraalkyl-diamino-alkanes, such as Ν, Ν 1- tetramethylene) 'diaminohexane, or the aminopyrimidine itself, and optionally the usual diluents such as water, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform,

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Methylethylketon, Aceton, Dioxan, Nitrobenzol und dgl. oder Mischungen davon.Dabei, lassen sich je nach den Reaktionsbedingungen, wie Kondensationsmitteln, Reaktionstemperatur, Verdünnungsmittel oder Verwendung eines Ueberschusses an SuIfonsäurehalogenid, Bis-p-Z-benzolsulfony!verbindungen als Nebenprodukte oder zur Hauptsache gewinnen, die sich in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls gleichzeitig mit der Umwandlung von Z in die Aminogruppe in die Mono-p-Z-benzolsulfony!verbindungen umwandeln lassen. So werden die Bis-Verbindungen z.B. durch Hydro- oder Aminolyse, gegebenenfalls gleichzeitig mit einer etwaigen Hydrolyse des Restes Z, in die Monoverbindung übergeführt.Methyl ethyl ketone, acetone, dioxane, nitrobenzene and the like. Or Mixtures of these, depending on the reaction conditions, such as condensation agents, reaction temperature, diluents or the use of an excess Sulfonic acid halide, bis-p-Z-benzenesulfonyl compounds win as by-products or the main thing, which are in a known manner, possibly simultaneously with the conversion of Z into the amino group in the mono-p-Z-benzenesulfony compounds let convert. So the bis-compounds are e.g. by hydrolysis or aminolysis, if necessary at the same time as any hydrolysis of the radical Z, converted into the monocompound.

Man kann aber auch Verbindungen der Formeln II und III miteinander umsetzen, worin.Y1 die freie Aminogruppe und Y eine freie oder zweckmässig substituierte, wie alkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe, eine substituierte, wie alkylierte Hydroxygruppe, eine Alkylsulfonyl-, wie Methylsulfonylgruppe, eine Ammoniumgruppe oder ein Halogenatom bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorteilhaft geht man von 6-Halogen-2-R1-4-R2-pyrimidinen, wie von o-Chlor^-R,-^-Rp-pyrimidinen, oder von 6-Ammonium-2-R1-^-R -pyrimidinsalzen, wie z.B. von 6-Trialky!ammonium-But you can also react compounds of the formulas II and III with one another, in which Y 1 is the free amino group and Y is a free or appropriately substituted, such as alkylated or benzylated mercapto group, a substituted, such as alkylated hydroxy group, an alkylsulfonyl, such as methylsulfonyl group, an ammonium group or represents a halogen atom. The implementation takes place in the usual way. It is advantageous to start from 6-halogen-2-R 1 -4-R 2 -pyrimidines, such as o-chloro ^ -R, - ^ - Rp-pyrimidines, or from 6-ammonium-2-R 1 - ^ - R -pyrimidine salts, such as from 6-Trialky! ammonium-

8 0 9 8 11 / 1 Q 7 U 8 0 9 8 11/1 Q 7 U

2-R.-4-R -pyrimidinsalzen, z.B. von den Halogeniden aus. Geht man von 6-Halogen-, -Alkylsulfonyl- oder -Ammoniumverbindungen aus, so verwendet man das p-Z-Benzolsulfonsäureamid zweckmässig in Form eines Metallsalzes, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, oder arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender'Kondensationsmittel. Bei Verwendung der 6-Alkylsulfonyl- oder 6-Ammonium-2-R,-4-R -pyrimidine hat sich ausserdem die Benützung eines Säureamids, wie eines Niederalkanoylamids, z.B. Acetamid oder Dimethylformamid, als Verdünnungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen. Die letztgenannten Verfahren, ausgehend von den 6-Halogen-, -Alkylsulfonyl- oder -Ammoniumpyrimidinen, haben den Vorteil, dass sie sehr gut mit p-Z-Benzol-sulfonsäureamiden durchführbar sind, worin Z die freie Aminogruppe darstellt, während bei den übrigen Verfahren Z zweckmässig einen die Bildung der Aminogruppe erlaubenden Rest Z darstellt.2-R.-4-R -pyrimidine salts, e.g. from the halides. If you start from 6-halogen, -alkylsulfonyl or -ammonium compounds off, the p-Z-benzenesulfonic acid amide is used suitably in the form of a metal salt, e.g. an alkali or alkaline earth metal salt, or works in the presence of such salts forming condensation agents. When using the 6-alkylsulfonyl or 6-ammonium-2-R, -4-R -pyrimidine also has the use of an acid amide, such as a lower alkanoyl amide, e.g. acetamide or dimethylformamide, as a diluent as particularly proved beneficial. The latter process, starting from the 6-halogen, -alkylsulfonyl- or ammonium pyrimidines, have the advantage that they can be carried out very well with p-Z-benzene sulfonic acid amides, in which Z represents the free amino group, while in the remaining processes Z advantageously represents the formation of the amino group Z represents allowable remainder.

Die nachträgliche allfällige Umwandlung des Restes Z1 in die Aminogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise.·Any subsequent conversion of the radical Z 1 into the amino group takes place in a manner known per se.

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Ein Halogenatom oder eine Ammonium-A halogen atom or an ammonium

gruppe in einer Verbindung der Formel IV ist insbesondere ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trialkylammoniumgruppe. Diese Gruppen können in bekannter Weise in einen niederen Alkoxyrest umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit niederen Alkanolaten, z.B. den Alkalimetallverbindungen.group in a compound of the formula IV is in particular a chlorine or bromine atom or a trialkylammonium group. These groups can be converted into a lower alkoxy radical in a known manner, for example by reaction with lower alkanolates, e.g. the alkali metal compounds.

Durch Hydrolyse in die Amino-By hydrolysis into the amino

gruppe umwandelbare Reste Z-, sind z.B. Acylaminogruppen, vor allem aliphatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyaminogruppen, z.B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl- oder Caproylaminogruppe, vor allemgroup-convertible radicals Z- are, for example, acylamino groups, especially aliphatic acylamino groups, such as carbalkoxyamino groups, for example the carbethoxyamino group, alkanoylamino groups, such as the propionyl, butyryl or caproylamino group, above all

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aber die Acetylaminogruppe, Dihalogenphosphorylaminogruppen, z.B. die Dichlorphosphorylaminogruppe, oder Methylidenaminogruppen, wie z.B. Alkyliden- oder Benzylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden- oder Benzylidenaminogruppe. Die Acylreste in den Acylaminogruppen können auch Acylreste von zweibasischen Säuren sein. So kann man auch Ausgangsstoffe der Formelbut the acetylamino group, dihalophosphorylamino groups, e.g. the dichlorophosphorylamino group, or methylideneamino groups, such as alkylidene or benzylidene amino groups, especially the isopropylidene or benzylidene amino group. The acyl radicals in the acylamino groups can also be acyl radicals of dibasic acids. So you can also use starting materials the formula

bzw.respectively.

verwenden, worin R den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z.B# auch einer Alkandicarbonsäure darstellt und Y,, R ' und R' die angegebenen Bedeutungen haben.use, where R is the acyl radical of a dibasic acid, especially carbonic acid, or e.g. # also an alkanedicarboxylic acid represents and Y ,, R 'and R' have the meanings given to have.

Ein durch Reduktion in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogenolyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxyaminogruppe oder die Nitrogruppe, oder eine Azogruppe, wie eine Aryl-, vor allem Phenylazogruppe, wobei im letzteren Fall besonders "Verbindungen der Formel 'One that can be converted into the amino group by reduction The remainder is, for example, an acylamino group which can be cleaved by hydrogenolysis, such as the carbobenzoxyamino group or the nitro group, or an azo group, such as an aryl, especially phenylazo group, in the latter case especially "Compounds of the formula '

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als Ausgangsmaterial verwendet werdei,worin Y,, R,1 und R-1 are used as starting material, wherein Y ,, R, 1 and R- 1

die angegebenen Bedeutungen haben.
■ chave the meanings given.
■ c

Die Hydrolyse, Aminolyse bzw. Reduktion derThe hydrolysis, aminolysis or reduction of the

genannten Gruppen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt. groups mentioned are carried out in a manner known per se.

Eine besonders vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, dass man p-Acetylamino-benzolsulfochlorid mit einem 6-Amino-2-R,-4-R2-pyrimidin umsetzt und das Kondensationsprodukt hydrolysiert. A particularly advantageous procedure consists in reacting p-acetylamino-benzenesulfonyl chloride with a 6-amino-2-R, -4-R 2 -pyrimidine and hydrolyzing the condensation product.

Die N,-Acylierung wird in üblicher Weise unter Verwendung N1-acylierender Mittel durchgeführt. Solche sind vor allem Säureanhydride oder -halogenide, wie -chloride. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart basischer Mittel, wie anorganischer oder organischer Basen, ζ*Β. Alkalicarbonat ten oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin oder 1,6-Bis-dimethy1amino-hexan, und in Gegenwart inerter Verdünnungsmittel, insbesondere organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, halogenierter Kohlenwasserstoffe,The N, acylation is carried out in a conventional manner using N 1 acylating agents. These are mainly acid anhydrides or halides, such as chlorides. The reaction is conveniently carried out in the presence of basic agents, such as inorganic or organic bases, ζ * Β. Alkali carbonates or tertiary amines such as pyridine, picoline, lutidine, collidine, trimethylamine, triethylamine, tributylamine or 1,6-bis-dimethy1amino-hexane, and in the presence of inert diluents, especially organic solvents such as dioxane, benzene, toluene, halogenated hydrocarbons ,

80981 1/107Λ ,80981 1 / 107Λ,

14466071446607

z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, Dimethylformamid, niederer aliphatischer Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder gegebenenfalls der basischen Mittel selbst, wie z.B. Pyridin, oder Mischungen davon, wie besonders Pyridin-Aceton, durchgeführt. .Vorteilhaft arbeitet man in möglichst wasserfreiem Medium. Wird ein Säurehalogenid verwendet, so kann man auch ein Metallsalz des Sulfonamids, z.B. ein Alkalisalz oder besser das Silbersalz, verwenden, wodurch sich die oben empfohlene Beifügung basischer Mittel erübrigt. Ihrer zμsätzlichen Verwendung, z.B. als Verdünnungs-*·· mittel, steht aber nichts im Weg.e.g. methylene chloride or chloroform, dimethylformamide, lower aliphatic ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, or optionally the basic agents themselves, such as pyridine, or mixtures thereof, such as especially pyridine-acetone, carried out. It is advantageous to work in a medium that is as water-free as possible. If an acid halide is used, so one can also use a metal salt of the sulfonamide, e.g. an alkali salt or better the silver salt, whereby the addition of basic agents recommended above is unnecessary. Their additional use, e.g. as a dilution * ·· medium, but nothing stands in the way.

Bei der N,-Acylierung von Verbindungen, in denen Z die Aminogruppe bedeutet, ist darauf zu achten, dass die Reaktion unter milden Bedingungen und unter Verwendung etwa äquimolekularer Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird, um zu vermeiden, dass N.,N^-Bis-acylverbindungen oder durch AcylWanderung Nu-Acylverbindungen entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z.B. unter 40 , wie zwischen 10 und j50 ., und in wasserfreiem Medium. Bei Verwendung der Säurehalogenide empfiehlt es sich, von den Metallsalzen des Sulfonamids, wie dem Silbersalz, auszugehen.In the N, acylation of compounds in which Z means the amino group, care should be taken that the reaction takes place under mild conditions and using approximately Equimolecular amounts of the reactants is carried out in order to avoid that N., N ^ -Bis-acyl compounds or Acyl migration creates Nu-acyl compounds. Advantageous one therefore works at a lower temperature, e.g. below 40, such as between 10 and 50, and in anhydrous Medium. When using the acid halides, it is advisable to use the metal salts of sulfonamide, such as the Silver salt to go out.

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Führt man den Acylrest in dasIf you lead the acyl residue into the

N-, -Stickstoffatom einer Verbindung ein, in der Z nicht für die Aminogruppe steht, so geht man vorzugsweise von Verbindungen aus, in denen Z eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet. Diese wird dann in an sich bekannter Weise reduziert, zweckmässig unter Vermeidung hydrolysierender Bedingungen und höherer Temperaturen, um Abspaltung oder Umlagerung des N,-Acylrestes an das N^-Stickstoffatom zu vermeiden. Besonders geeignet ist die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Edelmetall katalysatoren, wie Palladium auf Kohle.N, nitrogen atom of a compound in which Z is not stands for the amino group, it is preferred to start from compounds in which Z is reduced by reduction means group which can be converted into the amino group. This is then reduced in a manner known per se, expediently while avoiding hydrolyzing conditions and higher temperatures, avoiding cleavage or rearrangement of the N, acyl radical to the N ^ nitrogen atom. Reduction with hydrogen in the presence of catalysts, e.g. noble metal catalysts, is particularly suitable. like palladium on charcoal.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Als Salze sind speziell Metallsalze zu nennen, ins -The end products are obtained depending on the process conditions and starting materials in free form or in the form of their salts also included in the invention. as Salts are especially metal salts, especially -

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besondere solche mit Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Andererseits können erhaltene freie Sulfonamide, die am N--Stickstoffatom ein Wasserstoffatom aufweisen, durch Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, wie Hydroxyden von Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyden in ihre Salz-e umgewandelt werden.special ones with alkali, alkaline earth or earth metals, like sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum. The salts of the new compounds can be known per se Ways to be converted into the free compounds, e.g. by reaction with acidic agents such as acids. on the other hand can be obtained free sulfonamides, which have a hydrogen atom on the N nitrogen atom, by reaction with bases, in particular with therapeutically usable bases, such as hydroxides of alkali, alkaline earth or Earth metals, e.g. sodium, potassium or calcium hydroxides, are converted into their salts.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfonamidverbindungen dienen, indem man die freien Sulfonamide in die . Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Sulfonamide freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangegen und nachfolgend 'unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.These or other salts of the new compounds can also be used to purify the sulfonamide compounds obtained serve by adding the free sulfonamides to the. Salts transferred, these separated and from the salts in turn releases the free sulfonamides. As a result of the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts are in the preceding and following 'under the free compounds meaningfully and appropriately, possibly also to understand the corresponding salts.

, Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausiuhrungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Stufen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder beiThe invention also relates to those embodiments of the process in which one of a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process goes out and carries out the missing steps, or terminates the process at any stage, or at

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denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder als Salz verwendet wird.which a starting material is formed under the reaction conditions or used as a salt.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used that the give preferred compounds mentioned above.

Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.Some of the starting materials are known or, if they are new, can be based on known ones Methods are obtained.

'Zlr: als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Niederalkoxy-niederalkyl-4-R2t-6-R.7-pyrimidine, worin R^, einen niederen Alkoxyrest und R7 eine freie Hydroxyl-, Mercapto- oder Aminogrupp^ oder eine substituierte Merc apt ο gruppe, wie eine Alkjd- oder Benzylmercaptogruppe, oder ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom bedeutet, können z.B. erhalten werden, wenn man Amidine von Niederalkoxy-niederalk.asäuren oder ihre Salze mit Malonsäurediäthylester oder Diacetonitril umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen Hydroxygruppen in 4- und/oder 6-St·!= llung in Halogenatome umwandelt und/oder Hydroxygruppen i:: 6-Stellung in Mercaptogruppen umwandelt und/oder Halogenatome in 6-Stellung in freie oder substituierte Mercaptogruppen oder in freie Aminogruppen umwandelt und gegebenenfalls freie Mercaptogruppen in 6-Stellung Zlr: 2-lower alkoxy-lower alkyl -4-R2 t -6-R used as starting materials. 7 -pyrimidines, in which R ^, a lower alkoxy radical and R 7 is a free hydroxyl, mercapto or amino group, or a substituted mercapto group, such as an alkyd or benzyl mercapto group, or a halogen atom, such as chlorine or bromine be obtained, for example, when amidines of Niederalkoxy-Niederalk.asäuren or their salts are reacted with malonic acid diethyl ester or diacetonitrile, and, if desired, in the compounds obtained, hydroxyl groups in 4- and / or 6-positions are converted into halogen atoms and / or Hydroxyl groups i :: 6-position converted into mercapto groups and / or halogen atoms in 6-position converted into free or substituted mercapto groups or into free amino groups and optionally free mercapto groups in 6-position

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- ιβ -- ιβ -

in substituierte Mercaptogruppen umwandelt und/oder freie oder substituierte Mercaptogruppen in freie Aminogruppen umwandelt und/oder Halogenatome in 4-Stellung in niedere Alkoxygruppen umwandelt.converts into substituted mercapto groups and / or free or substituted mercapto groups into free amino groups converts and / or converts halogen atoms in the 4-position into lower alkoxy groups.

Die oben erwähnten Amidine werden z.B. erhalten, wenn man entsprechende Niederalkoxyniederalkansäurenitrile in ihre Imidoäther umwandelt und diese mit Ammoniak umsetzt.The amidines mentioned above are obtained, for example, by using corresponding lower alkoxy-lower alkanoic acid nitriles converts them into their imido ethers and converts them with ammonia.

Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weis^, vorteilhaft in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit von Kondensationsmitteln durchgeführt .The reactions mentioned are carried out in a manner known per se, advantageously in the presence of diluents and optionally carried out at elevated temperature and / or in the presence of condensing agents .

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche das aktive Material in Mischung mit einem für die entera-le, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk,The new compounds can be used, for example, in the form of pharmaceutical preparations, which the active material mixed with one for the enteral, pharmaceutical, parenteral or topical application, contain organic or inorganic, solid or liquid carrier material. Come for the formation of the same substances that do not react with the new compounds, such as water, gelatine, lactose, Starch, colloidal silica, magnesium stearate, talc,

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pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.vegetable oils, benzyl alcohol, rubber, polyalkylene glycols, Petroleum jelly, cholesterol, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, coated tablets, ointments, creams or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions are present. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, Wetting or emulsifying agents, salts to change the osmotic pressure or buffers. You can too contain other therapeutically valuable substances. The specimens are obtained using conventional methods.

Die neuen wirksamen Verbindungen können aber auch als Zusätze von Tierfuttermitteln Verwendung finden. Die Erfindung betrifft demnach auch diese Tierfuttermittel oder Tierfutterzusatzmittel, welche die neuen Sulfonamide der angegebenen Art in Mischung mit den üblichen Trägermaterialien enthalten.The new active compounds can also be used as additives in animal feed. The invention accordingly also relates to these animal feeds or animal feed additives which contain the new sulfonamides of the specified type in a mixture with the usual carrier materials.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in the following examples. The temperatures are in degrees Celsius specified.

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Beispiel 1example 1

10 g 2-(Methoxyäthyl)-4-methyl-6-aminopyrimidin und 15 g p-Acetylaminobenzolsulfochlorid werden in 100 cm Pyridin gelöst. Die Mischung wird 1 Stunde bei 90° gehalten, heiss filtriert und das erkaltete Piltrat mit. konz. Salzsäure auf pH 2 - 3 gebracht. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit 250 cnr 2-n. Natronlauge 2 Stunden auf 90 - 95° erhitzt, die Lösung heiss filtriert, mit Aktivkohle behandelt und unter Eiskühlung mit 50$ Essigsäure das pH auf 6 gestellt. Das kristallin ausfallende-6-(p-.Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxyäthyl)-4-methyl-pyrimldin der Formel10 g of 2- (methoxyethyl) -4-methyl-6-aminopyrimidine and 15 g of p-acetylaminobenzene sulfochloride are in 100 cm Pyridine dissolved. The mixture is kept at 90 ° for 1 hour, filtered hot and the cooled piltrate with it. conc. hydrochloric acid brought to pH 2-3. The filtered precipitate is with 250 cnr 2-n. Caustic soda for 2 hours 90 - 95 ° heated, the solution filtered hot, treated with activated charcoal and with ice cooling with 50 $ acetic acid the pH adjusted to 6. The crystalline precipitating-6- (p-. Aminobenzenesulfonamido) -2- (methoxyethyl) -4-methyl-pyrimldine the formula

CH3O-OH2-OH2 CH 3 O-OH 2 -OH 2

schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol/Wasser bei 244 - 245°.melts after recrystallization from ethanol / water 244 - 245 °.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2"-(Methoxyäthyl )-4-methyl-6-aminopyrimidin kann wie folgt erhalten werden:The 2 "- (methoxyethyl ) -4-methyl-6-aminopyrimidine can be obtained as follows:

In eine Lösung von.85 g ß-Methoxypropionitril und 60 cnr Aethanol wird bei 0° über konz. Schwefelsäure getrocknete Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet..DasIn a solution of 85 g of ß-methoxypropionitrile and 60 cnr ethanol is at 0 ° over conc. sulfuric acid dried hydrochloric acid introduced to saturation

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ausgefallene ß-Methoxypropionimino-äthyläther-hydrochlorld wird abgenutscht und noch ätherfeucht in 200 cirr l6$iges ammoniakalisches Aethanol eingetragen, die Mischung 12 Stunden geschüttelt, das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert. Die Lösung wird im Vakuum bei 50° eingeengt, die kristalline Masse dann mit Aether aufgeschlemmt und abfiltriert. ß-Methoxypropionamidinhydrochlorid schmilzt· nach Umkristallisieren aus Aethanol/Aether bei 85 - 86°.precipitated ß-methoxypropionimino-ethyl ether-hydrochlorld is sucked off and still ether-moist in 200 cirr 16 $ ammoniacal ethanol entered, the mixture shaken for 12 hours, the precipitated Ammonium chloride filtered off. The solution is concentrated in vacuo at 50 °, the crystalline mass then with ether slurried and filtered off. β-methoxypropionamidine hydrochloride melts after recrystallization from ethanol / ether at 85-86 °.

ι-...··.■·;.'-■■·. 13j8 g ß-Methoxypropionamidin-hydrochlorid und 8,2 g Diacetonitril werden zusammen pulverisiert und mit 50 crrr Eisessig 8 Stunden bei 120 erhitzt. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab und kristallisiert ihn aus Wasser. Man erhält so das 2-(MetHoxyäthyl)-4-methyl-6-aminopyrimidin, P. 254 - 255°.ι -... ··. ■ ·; .'- ■■ ·. 13j8 g of β-methoxypropionamidine hydrochloride and 8.2 g of diacetonitrile are pulverized together and heated with 50 cm of glacial acetic acid at 120 for 8 hours. The precipitate obtained is filtered off and crystallized from water. That's how you get it 2- (MetHoxyethyl) -4-methyl-6-aminopyrimidine, P. 254-255 °.

. In analoger Weise wie oben beschrieben kann man aus p-Acetylaminobenzol-sulfonylchlorid und 2-(Methpxyäthyl)-^-methoxy-ö-aminopyrimidin, 2-Methoxy-4-(methqxymethyl) -β-aminopyrimidin, 2,4-Di-(methoxyme'thyl) 6-aminopyrimidin, 2-Methyl-4-(methoxyäthyl)-6-aminopyrimidin oder 2-Methoxy-4-(methoxyäthyl)-6-aminopyrimidin das 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxyäthyl)-4-methoxy-pyrimidin, 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-methoxy-. In a manner analogous to that described above, p-acetylaminobenzene-sulfonyl chloride and 2- (methoxyethyl) - ^ - methoxy-ö-aminopyrimidine, 2-methoxy-4- (methxymethyl) -β-aminopyrimidine, 2,4-di- (methoxyme'thyl) 6-aminopyrimidine, 2-methyl-4- (methoxyethyl) -6-aminopyrimidine or 2-methoxy-4- (methoxyethyl) -6-aminopyrimidine 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2- (methoxyethyl) -4-methoxy-pyrimidine, 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2-methoxy-

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4-(methoxymethyl)-pyrimidin/ 6-(pWlminobenzol sulfonamide» )-2 s 4-di-(methoxymethyl)-pyrimidin, 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-methyl-4-(methoxyäthyl)-pyrimidin, bzw. 6-(p-Aminobenzolsulf onamido) -2-methoxy-4- (methoxyäthyl)-pyrimidin erhalten.4- (methoxymethyl) pyrimidine / 6- (pWlminobenzene sulfonamide ») -2 s 4-di- (methoxymethyl) pyrimidine, 6- (p-aminobenzene sulfonamido) -2-methyl-4- (methoxyethyl) pyrimidine, or 6- (p-Aminobenzenesulfonamido) -2-methoxy-4- (methoxyethyl) pyrimidine was obtained.

8 0 98 11/10 748 0 98 11/10 74

Beispiel 2Example 2

17,2 g 2-(Methoxymethyl)-^-methyl-o-chlor-17.2 g 2- (methoxymethyl) - ^ - methyl-o-chloro-

pyrimidin werden in l6O crrr 8,5$iger benzolischer Trimethylaminlösung gelöst und 5 Tage stehen gelassen. Dann wird das Benzol im Vakuum abdestiliiert und 100 crrr abs. Aether zugegeben. Die 6-Trimethylammoniumverbindung wird abgenutscht und zu einer Schmelze von 47 g N^-Acetylsulfanilamid-Natrium und 48 g Acetamid bei 95 - 100° in 10 Minuten zugegeben, 1V2 Stunden weiter bei 105° erhitzt und das Acetamid im Vakuum abdestilliert. Dann wird der Rückstand in 100 cnr Wasser gelöst, mit Eisessig neutralisiert und sodaalkalisch gemacht, über Nacht im Eisschrank stehen gelassen, vom überschüssigen N^-Acetylsulfanilamid abfiltriert, das PiI-trat auf pH 4 - 5 eingestellt, wobei nach einigen Stunden 6-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methylpyrimidin ausfällt. (Nach Umkristallisieren aus Wasser P. 194 - 1950). Die Acetylverbindung wird mit 100 cvP 2-n. Natronlauge in 2 Stunden zu 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methylpyrimidin der Formelpyrimidine are dissolved in 160 cm3 of 8.5% benzene trimethylamine solution and left to stand for 5 days. Then the benzene is distilled off in vacuo and 100 cmrr abs. Ether added. The 6-trimethylammonium compound is suction filtered and added to a melt of 47 g of sodium N ^ -acetylsulfanilamide and 48 g of acetamide at 95-100 ° in 10 minutes, further heated at 105 ° for 1.5 hours and the acetamide is distilled off in vacuo. Then the residue is dissolved in 100 cnr water, neutralized with glacial acetic acid and made alkaline with soda, left to stand overnight in the refrigerator, the excess N ^ -acetylsulfanilamide is filtered off, the pH is adjusted to 4-5, after a few hours 6- ( p-Acetylaminobenzenesulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methylpyrimidine precipitates. (After recrystallization from water P. 194-195 0 ). The acetyl compound is with 100 cvP 2-n. Sodium hydroxide solution to 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methylpyrimidine of the formula in 2 hours

CH2-O-GHCH 2 -O-GH

verseift, die nach Neutralisation mit Essigsäure ausfällt. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Methoxy-saponified, which precipitates after neutralization with acetic acid. The 2- (methoxy-

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methyl)-^-methyl-ö-chlorpyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:methyl) - ^ - methyl-ö-chloropyrimidine can be prepared as follows will:

355 S Methoxyacetonitril werden zu 3OO cm Aethanol355 S methoxyacetonitrile become 300 cm of ethanol

gegeben und bei 0 über konz.-Schwefelsäure getrocknete Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht im Kühlschrank bei + 5° stehen. Dann wird rasch abgenutscht und das noch ätherfeuchte Methoxyacetimino-äthyläther-hydrochlorid unter Kühlen in 500 cnr 12/0iges ammoniakalisches Aethanol eingetragen. Nach 12 Stunden Schütteln wird das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 50 eingeengt. Das Methoxyacetamidin-hydrochlorid kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol-Aether bei 70 .given and hydrochloric acid dried over conc. sulfuric acid at 0 initiated until saturation. The reaction mixture is left to stand in the refrigerator at + 5 ° overnight. then is quickly sucked off and the still ether-moist methoxyacetimino-ethyl ether hydrochloride registered with cooling in 500 cnr 12/0 ammoniacal ethanol. After 12 hours Shaking, the precipitated ammonium chloride is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo at 50. The methoxyacetamidine hydrochloride crystallizes out and, after recrystallization from ethanol-ether, melts at 70.

62 g Methoxyacetamidin-hydroChlorid werden mit 65 g Acetessigester mit 34,5 g Natrium in 200 cnr Methanol kondensiert, indem man 8 Stunden auf 50° erhitzt. Das Methanol wird -lbdestn liert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Essigsäure neutralisiert und dann die Lösung zur Trockene eingedampft. Der gut getrocknete Rückstand wird mit Aether extrahiert. Das erhaltene 2-(Methoxymethyl)-4-methyl-6-hydroxy-62 g of methoxyacetamidine hydrochloride are added with 65 g Acetoacetic ester condensed with 34.5 g of sodium in 200 cnr of methanol, by heating to 50 ° for 8 hours. The methanol is lated -lbdestn, the residue dissolved in water, with acetic acid neutralized and then the solution evaporated to dryness. The well-dried residue is extracted with ether. The obtained 2- (methoxymethyl) -4-methyl-6-hydroxy-

o pyrimidin wird aus Aether umkristallisiert, P. I03 ·o pyrimidine is recrystallized from ether, P. I03 ·

*"* 3855 g dieser Verbindung werden mit I50 ml Phos-* "* 3855 g of this compound are mixed with 150 ml of phos-

^ phoroxychlorid und 25 g Triäthylamin bei l40° im Oelbad 2 *~ Stunden ernitzt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in ammoniakalisches Eiswasser^ phosphorus oxychloride and 25 g of triethylamine at 140 ° in an oil bath 2 * ~ Hours consumed. The phosphorus oxychloride is distilled off in vacuo, the residue in ammoniacal ice water

^ eingetragen und dann wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Durch Destillation erhält man das 2~(Methoxymethyl)-4-methyl-6-chlor-pyrimidin Kp. ,- : 73 ·^ entered and then extracted with methylene chloride. The 2- (methoxymethyl) -4-methyl-6-chloro-pyrimidine is obtained by distillation Kp., -: 73

Beispiel 3Example 3

ι
Zu einem Gemisch von 20,0 g Sulfanilamid,ι
To a mixture of 20.0 g of sulfanilamide,

20,0 g Acetamid und 16. g wasserfreier Pottasche tropft man bei 130° unter Rühren 10,0 g 2-Methyl-4-(methoxymethyl)-6-Ghlor-pyrimidiri, Es wird 4 Stunden auf l40° erwärmt und hierauf abgekühlt und mit 100 cnr Wasser versetzt. Den aus-20.0 g of acetamide and 16. g of anhydrous potash are added dropwise at 130 ° with stirring, 10.0 g of 2-methyl-4- (methoxymethyl) -6-chloropyrimidiri. It is heated to 140 ° for 4 hours and then cooled and mixed with 100 cnr water. The

■ , i■, i

gefallenen Niederschlag filtriert man ab und gibt zum Filtrat 2-n. Salzsäure bis zu einem pH von 6-7. Nach einigem Stehen fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und mit 100 cnr Wasser von 70 - 80° ausrührt. Den unlöslichen Anteil kristallisiert man aus Alkohol um. Man erhält so das 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-methyl-4-(methoxymethyl)- pyrimidin der FormelThe precipitate which has fallen is filtered off and 2-n is added to the filtrate. Hydrochloric acid to a pH of 6-7. After standing for a while, a precipitate separates out, which is filtered off and stirred with 100 cnr water at 70-80 °. The insoluble part is recrystallized from alcohol. Is obtained as the 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2-methyl-4- (methoxymethyl) - pyrimidine of the formula

OH2OCHOH 2 OCH

in Kristallen vom F. 187 - I900.in crystals from F. 187 - I90 0 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2?*Methyl-4-(methoxymethyl)-6-chlor-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden: The 2? * Methyl-4- (methoxymethyl) -6-chloro-pyrimidine used as starting material can be made as follows:

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Zu einer Lösung von 2,2 g Natrium in 50 cnr absolutem Alkohol gibt man 5*0 g Acetamidin-hydrochlorid und rührt 15 Minuten bei Zimmertemperatur. Hierauf gibt man 8,0 g 7-Methoxy-acetessigester zu und erwärmt während 4 Stunden zum Sieden, Die Lösung wird nun im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein fester Rückstandj den man mit 100 cnr Methylenchlorid auskocht. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das kristalline 2-Methyl-4-(methoxymethyl)-6-hydroxyr-pyrimidin, das nach Sublimation bei I73 - 174° schmilzt. .To a solution of 2.2 g sodium in 50 cnr 5 * 0 g of acetamidine hydrochloride are added to absolute alcohol and the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature. Thereupon 8.0 g of 7-methoxy-acetoacetic ester are added and the mixture is heated to boiling for 4 hours. The solution is then evaporated in vacuo. A solid residue remains, which can be mixed with 100 cnr Methylene chloride boils out. After evaporation of the solvent, the crystalline 2-methyl-4- (methoxymethyl) -6-hydroxyr-pyrimidine remains, that after sublimation at 173-174 ° melts. .

10,0 g dieses Hydroxy-pyrimidine werden in 100 crrr Phosphoroxychlorid eingetragen. Nach Zugabe von 5,0 g Dimethylanilin rührt man 4 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft hierauf im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 100 cm Methylenchlorid und giesst die Lösung in kalte, 3 #ige Ammoniumhydroxyd-Lösung. Nach gutem Durchschütteln trennt man die. .organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 2-Methyl-4-<piethoxymethy])-6-chlor-pyrimidin, das bei 90 - 100° / 11 mm siedet.10.0 g of this hydroxypyrimidine are introduced into 100 cmrr of phosphorus oxychloride. After adding 5.0 g of dimethylaniline are stirred for 4 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. Dissolves the residue one in 100 cm of methylene chloride and the solution is poured into cold, 3 # ammonium hydroxide solution. After shaking well one separates the. Organic phase, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. By Distillation of the residue gives 2-methyl-4- <piethoxymethy]) - 6-chloro-pyrimidine, that boils at 90 - 100 ° / 11 mm.

8 0 9 8 1 1 / 1 0 7 A8 0 9 8 1 1/1 0 7 A

Beispielexample

5*4 g 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin werden in 10 cm Aceton und 1*3 g Pyridin suspendiert. Dann lässt man 2,2 g Acetanhydrid während 10 Minuten zutropfen, rührt 5 Stunden weiter und lässt dann noch 2 Tage stehen, wobei ein weisses Produkt ausfällt. Nach Zugabe von 20 cm 2-3 #igem Ammoniak unter Eiskühlung wird rasch abgesaugt und man erhält N -Acetyl-β- (p-aminobenzolsulfonamido )-2-(fnethoxymethyl·}-4-methoxypyritnidin der Formel5 * 4 g of 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methoxypyrimidine are suspended in 10 cm acetone and 1 * 3 g pyridine. Then 2.2 g of acetic anhydride are left add dropwise over 10 minutes, continue stirring for 5 hours and then let it stand for another 2 days, whereby a white product precipitates. After adding 20 cm of 2-3% ammonia While cooling with ice, it is quickly suctioned off and N-acetyl-β- (p-aminobenzenesulfonamido) -2- (methoxymethyl} -4-methoxypyritnidine is obtained the formula

OH2-O-CHOH 2 -O-CH

das nach tJmkristallisation aus Aethanol bei 178 - 179° schmilzt.after crystallization from ethanol at 178-179 ° melts.

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-.26 --.26 -

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-(p-Aminobenzolsuif onamido) -2- (methoxymethyl)—4-methoxy-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:The 6- (p-aminobenzene sulfate used as starting material onamido) -2- (methoxymethyl) -4-methoxypyrimidine can be prepared as follows:

l48 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid werden zusammen mit ΐβθ g Malonsäure-diäthylester in 3OQ cm Methanol gelöst; bei 50° lässt man eine Natriummethylatlösung aus 69 g Natrium und 7OO cirr Methanol unter Rühren innerhalb 1 Stunde zutropfen und rührt bei dieser Temperatur 12 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in heissem Wasser, neutralisiert mit Eisessig. Beim Abkühlen scheidet sich das 4,6-Dihydroxy-2-(methoxymethyl)-pyrimidin kristallin ab. Die Substanz zersetzt sich bei 21D .148 g of methoxyacetamidine hydrochloride are dissolved together with ΐβθ g of malonic acid diethyl ester in 3OQ cm of methanol; At 50 °, a sodium methylate solution composed of 69 g of sodium and 7OO cirr of methanol is added dropwise with stirring over the course of 1 hour and the mixture is stirred at this temperature for 12 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in hot water and neutralized with glacial acetic acid. On cooling, the 4,6-dihydroxy-2- (methoxymethyl) pyrimidine separates out in crystalline form. The substance decomposes at 21D.

78 S dieser Verbindung werden zusammen mit' 300 cur Phosphoroxychlorid und 101 g Triethylamin bei l40 im Oelbad 1/2 Stunden erhitzt. Durch fraktionierte Destillation erhält man direkt das 2-(Methoxymethyl)-4,6-dichlor-pyrimidin in reiner Form, P. 4l . ·78 S of this connection are used together with ' 300 cur of phosphorus oxychloride and 101 g of triethylamine at 140 heated in an oil bath for 1/2 hour. The 2- (methoxymethyl) -4,6-dichloro-pyrimidine is obtained directly by fractional distillation in pure form, P. 4l. ·

38,6 g 2-(Methoxymethyl)-4J6-dichlor-pyrimidin werden mit 250 crrr 12^igem ammoniakalischem Aethanol im Autoklaven 10 Stunden bei 80°zur Reaktion gebracht. Nach Erkalten wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisation aus Wasser das 2-(Methoxymethyl)-4-chlor-6-amino-pyrimidin in weissen Nadeln vom P. 102°. "■"-..38.6 g of 2- (methoxymethyl) -4 J 6-dichloro-pyrimidine are reacted with 250 CRRR 12 ^ strength ammoniacal ethanol in an autoclave for 10 hours at 80 ° to the reaction. After cooling, the mixture is evaporated to dryness. 2- (Methoxymethyl) -4-chloro-6-aminopyrimidine is obtained from the residue by recrystallization from water in white needles of P. 102 °. "■" - ..

8 0 981 1/107A ' BAD OR!GWU 8 0 981 1 / 107A 'BAD O R! G WU

17* 3 S 2-(MethoxymethyT) ~4-chlor-6-aminopyrimidin werden im Autoklaven in 150: cnr Methanol gelöst und dazu 10,8 g Natriummethylat gegeben.'Das Reaktiorts-gemisch wird unter Schütteln 10 Stunden bei 120° gehalten und dann nach Abkühlen -zur Trockne eingedampft. Das.. 2-(Methoxymethyl)-6-ämiho-4-methöxypyrimidin schmilzt bei 93 - 94°. '-■ ■■■"■■■"·"' ":rj ■'■■ ■;■■■-■'-·■■-■■ 17 * 3 S 2- (MethoxymethyT) ~ 4-chloro-6-aminopyrimidine are dissolved in 150: cnr methanol in the autoclave and 10.8 g of sodium methylate are added. The reaction mixture is kept at 120 ° for 10 hours while shaking then evaporated to dryness after cooling. The .. 2- (methoxymethyl) -6-hemiho-4-methoxypyrimidine melts at 93 - 94 °. '- ■ ■■■ "■■■" · "'" : rj ■ '■■ ■; ■■■ - ■' - · ■■ - ■■

Zu einer Lösung vbn 8,5 g 2-(Methoxymethyl)-4-'methoxy-ö-amirio-pyrlmidin in 75 cm^-Pyridin gibt man unter Rühren innerhalb 30 Minuten iy g p-Acetylamino-benzolsulfonyl-chlorid V.u." Nach Abklingen-.der Reaktion erwärmt man 1 Stunde' auf' 90 · Hierauf werden 750 'cm Wasser zugegeben und unter Eiskühlung das pH" durch Zugabe von konz.' Salzsäure auf* etwa'2 eingestellt.: 'Der- ausgefallene Niederschlag wird 2 "Stunden "mit 500 cm^ 2-n. Natronlauge "gekocht, die .-alkalische I.ö:s'üng"äbflltrlert und das Filtrat noch warm mit'könz. Sai'zsäüre neutralisiert".■■ Hierbei scheidet sich ■ das gebildete 6-(p-Äminobenzol:sulf dnamido) -2-(methoxymei.hyl)-^-methoxypyrimidin-kristallin aus* Es schmilzt nach dem "Jmkri'staili/sie^en aus Alkohol bei'139 - l40°. -To a solution of 8.5 g of 2- (methoxymethyl) -4-'methoxy-δ-amirio-pyrimidine in 75 cm ^ -pyridine, iy g of p-acetylamino-benzenesulfonyl chloride are added with stirring over the course of 30 minutes -.the reaction is heated for 1 hour 'to' 90 · Then 750 'cm of water are added and the pH is adjusted by adding conc.' while cooling with ice. Hydrochloric acid adjusted to * about'2. : 'The precipitated precipitate is 2 "hours" with 500 cm ^ 2-n. Sodium hydroxide solution "boiled, the.-Alkaline I.ö : s'üng" filtered and the filtrate still warm with'könz. Sai'z acid neutralizes ". ■■ Here ■ the formed 6- (p-Äminobenzol : sulf dnamido) -2- (methoxymei.hyl) - ^ - methoxypyrimidine-crystalline separates out * It melts after the"Jmkri'staili / sie ^ en from alcohol at'139 - 140 °. -

80981 1/107480981 1/1074

Beispiel 5Example 5

l8,5 g 2-(Methoxymethyl)-4-äthoxy-6-äminopyrimidin werden in 200 cm Pyridin gelöst, portionsweise mit 29 g p-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid versetzt, die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und das pH durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa 2 eingestellt. Der Niederschlag wird abgenutscht, 1 Stunde mit 500 cirr 1-n. Natronlauge gekocht, die heisse Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Eiskühlung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5,5-6 gebracht. Es fällt 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxy-methyl)-4-äthoxypyrimidin der Formel18.5 g of 2- (methoxymethyl) -4-ethoxy-6-aminopyrimidine are dissolved in 200 cm of pyridine, 29 g of p-carbethoxyaminobenzene sulfochloride are added in portions Mixture stirred for 48 hours at room temperature, then Poured onto ice water and the pH adjusted to about 2 by adding concentrated hydrochloric acid. Of the Precipitation is sucked off, 1 hour with 500 cirr 1-n. Sodium hydroxide solution boiled, the hot solution with activated charcoal treated, filtered and brought to pH 5.5-6 with acetic acid while cooling with ice. 6- (p-Aminobenzenesulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-ethoxypyrimidine precipitates the formula

kristallin aus, F. 144 - 145°.crystalline, m.p. 144-145 °.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(Methoxyme thyl) -4-äth.oxy-6-aiainopyrimidin wird wie folgt hergestellt: The 2- (methoxymethyl) -4-ethoxy-6-aiainopyrimidine used as the starting product is prepared as follows:

80 98 180 98 1

Zu einer Natriumäthylatlösung aus 4,6 g Natrium.in 100·cm- Aethanol gibt man 17,3 g 2-(Methoxymethyl)-4-chlor-6-aminapyrimidin und rührt die Mischung 20 Stunden bei 60°·. Zur völligen Abscheidung des Natriumsalzes· wird Kohlendioxyd eingeleitet und 50 crrr absoluter . , Aether zugegeben, vom Salz abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das 2-(Methoxymethyl)-4-äthoxy- β-aminopyrlmidin der Formel17.3 g of 2- (methoxymethyl) -4-chloro-6-aminapyrimidine are added to a sodium ethylate solution of 4.6 g of sodium in 100 cm ethanol and the mixture is stirred at 60 ° for 20 hours. For complete separation of the sodium salt, carbon dioxide is introduced and 50 cm absolute. , Ether was added, the salt was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The 2- (methoxymethyl) -4-ethoxy- β-aminopyrlmidine of the formula

schmilzt nach tJmkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff bei 99°. After crystallization from carbon tetrachloride, it melts at 99 °.

809811/1-07A809811 / 1-07A

Beispiel 6Example 6

Zu einer Lösung von 19*7 g 2-(Methoxymethyl)-4-isopropoxy-6-aminopyrimidin in 250 cm absolutem.Pyridin' werden portionsweise. 29 g p-Carbäthoxyaminobenzol'sulfochlörid gegeben und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; Dann wird die Lösung auf ein Gemisch Eis/Salzsäure gegossen, sodass das pH etwa 2 bleibt..Der Niederschlag wird äbgenutscht und mit 500 cm 1-n. Natronlauge 1 Stunde bei-.90° verseift;:-Durch Zugabe von Essigsäure erhält man 6- ζρ,-Äminobenzolsulfonamido) -2- (methoxyxnethyl) -^-isopropoxy-"pyx&iäidltt-der-.Formel-; To a solution of 19 * 7 g of 2- (methoxymethyl) -4-isopropoxy-6-aminopyrimidine in 250 cm absolutem.Pyridin 'are in portions. 29 g of p-carbethoxyaminobenzene sulfochloride given and stirred for 12 hours at room temperature; Then the solution is added to an ice / hydrochloric acid mixture poured so that the pH remains about 2. The precipitate is sucked up and with 500 cm 1-n. Caustic soda 1 hour saponified at -90 °;: - By adding acetic acid, one obtains 6- ζρ, -Äminobenzenesulfonamido) -2- (methoxyxnethyl) - ^ - isopropoxy- "pyx &iäidltt-der-.Formel-;

OH .
0Oh
0

das nach ümkristöllisationaus Methanol bei 166° schmilzt.which, after crystallization from methanol, melts at 166 °.

8 0 981 1/1 078 0 981 1/1 07

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Methoxymethyl)-4-isopropoxy-6-aminopyrimidin entsteht durch 24-stündige Umsetzung von 17*3 g 2-(Methoxymethyl)-4-chlor-6-aminopyrimldin mit einer Natriumisopropylätlosung aus 4,6 g Natrium und 200 cm Isopropanol bei 60°. Die Verbindung der FormelThe 2- (methoxymethyl) -4-isopropoxy-6-aminopyrimidine used as the starting material formed by reacting 17 * 3 g of 2- (methoxymethyl) -4-chloro-6-aminopyrimldine for 24 hours with a sodium isopropyl solution of 4.6 g of sodium and 200 cm of isopropanol at 60 °. The compound of the formula

0Η0-0ΗΛ\0Η0-0ΗΛ \

·? c Ti·? c Ti

schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol bei 84 ·after recrystallization from benzene melts at 84

809 8-11/1074809 8-11 / 1074

Beispiel 7Example 7

In eine Lösung von 18,3 g 2-(Aethoxymethyl)-4-In a solution of 18.3 g of 2- (ethoxymethyl) -4-

-κ . -κ .

methoxy-6-äminopyrimidin in 250 cm absolutem Pyridin gibt man portionsweise 29 g p-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid, rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, giesst dann 'die Lösung so auf ein Gemisch Eis/Salzsäure, dass das pH etwa 2 und die Temperatur unter 10 bleibt .· Der abgenutschte 'Niederschlag wird 1 Stunde mit 500 cm 1-n. Natronlauge •auf 90°·erwärmt, zum Schluss unter Zusatz von Aktivkohle. -Nach Filtration wird unter Eiskühlung mit Eisessig angesäuert, wobei das 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(äthoxymethyl)-4-methoxypyrimidin der Formelmethoxy-6-aminopyrimidine in 250 cm of absolute pyridine 29 g of p-carbethoxyaminobenzene sulfochloride are added in portions, stir for a further 24 hours at room temperature, then pour the solution onto an ice / hydrochloric acid mixture so that the pH about 2 and the temperature remains below 10. · The suction filtered 'precipitate is 1 hour with 500 cm 1-n. Caustic soda • heated to 90 °, at the end with the addition of activated charcoal. After filtration, it is acidified with glacial acetic acid while cooling with ice, the 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2- (ethoxymethyl) -4-methoxypyrimidine the formula

NH-S0Q-</NJ>-MNH-S0 Q - < / N J> -M

ausfällt} F. 154°.fails} F. 154 °.

Das als Ausgangeprodukt verwendete 2-(Aethoxyme.tiiyl)· 4-methoxy-6-aminopyrimidin,kann wie folgt dargestellt .werdensThe 2- (Aethoxyme.tiiyl) used as the starting product 4-methoxy-6-aminopyrimidine, can be represented as follows .werdens

809811/1074809811/1074

In eine Lösung von 122,5 g Aethoxyacetonitril und 69 g.Aethanol wird bei 0° über konzentrierte Schwefelsäure getrocknete Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das· abgenütschte Aethoxyacetimino-äthyläther-hydrochlorid wird in 6OO cm 12$ ammoniakalisches Aethanol eingetragen, · die Mischung 12 Stunden geschüttelt, das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert und das Piltrat bei 50°'eingeengt. Die kristalline Masse wird dann mit Aether aufgeschlemmt und abgenutscht.In a solution of 122.5 g of ethoxyacetonitrile and 69 g.Aethanol is concentrated over concentrated sulfuric acid at 0 ° dried hydrochloric acid introduced until saturation. The ethoxyacetiminoethyl ether hydrochloride filtered off ammoniacal ethanol is introduced into 6OO cm 12 $, the mixture is shaken for 12 hours, the precipitated ammonium chloride is filtered off and the piltrate is concentrated at 50 °. The crystalline mass is then slurried with ether and sucked off.

95 g dieses Aethoxyacetamidin-hydrochlorids werden in eine Natriummethylatlösung aus 47,5-S Natrium und 800 cnr Methanol eingetragen. Man tropft bei Zimmertemperatur 110 g Malonsäurediäthylester . zu und erwärmt 16 Stunden auf 6O0.. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und in Wasser aufgenommen. Beim Neutralisieren mit Eisessig fällt das 2-(Aethoxymethyl)-4,6-dihydroxypyrimidin aus> P. 219° (unter Zersetzung).95 g of this ethoxyacetamidine hydrochloride are introduced into a sodium methylate solution of 47.5% sodium and 800 cnr methanol. 110 g of diethyl malonate are added dropwise at room temperature. and heated to 6O 0 for 16 hours. The mixture is evaporated to dryness and taken up in water. When neutralizing with glacial acetic acid, the 2- (ethoxymethyl) -4,6-dihydroxypyrimidine precipitates out> P. 219 ° (with decomposition).

68 g dieser Verbindung werden mit 300 cm Phosphoroxychlorid und 110 cm Triäthylamih chloriert. . Durch Fraktionierung erhält man das 2-(Aethoxymethyl)-4,6-dichlorpyrimidin, Kpn n, : 49°.68 g of this compound are chlorinated with 300 cm of phosphorus oxychloride and 110 cm of triethylamine. . By fractionation yields the 2- (ethoxymethyl) -4,6-dichloropyrimidine, nn Kp: 49 °.

54,9 g dieser Verbindung werden mit ca. 200 cm· flüssigem Ammoniak im Autoklav 10 Stunden auf 70° erwärmt.·54.9 g of this compound are approx. 200 cm liquid ammonia heated to 70 ° in an autoclave for 10 hours.

809811/107809811/107

Nach Abblasen des Ammoniaks wird der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Das 2-(Aethoxymethyl)-^-chlor-o-aminopyrimidin schmilzt bei II7 - II8 .After the ammonia has been blown off, the residue becomes water recrystallized. The 2- (ethoxymethyl) - ^ - chloro-o-aminopyrimidine melts at II7 - II8.

44,8 g dieses Pyrimidine werden mit einer44.8 g of this pyrimidine are with a

Natriummethylatlösung aus 11 g Natrium in 3OO cnr Methanol 24 Stunden bei 50° erwärmt. Dann wird mit Essigsäure neutralisiert, zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgeschlemmt und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält so das 2-(Aethoxymethyl)-4-jnethoxy-6~amino-pyrimidin, F. IO8 .Sodium methylate solution from 11 g of sodium in 3OO cnr of methanol Heated at 50 ° for 24 hours. Then with acetic acid neutralized, evaporated to dryness, suspended in water and the residue from carbon tetrachloride recrystallized. This gives 2- (ethoxymethyl) -4-methoxy-6-aminopyrimidine, F. IO8.

BAD 8 0 9811/1074BATH 8 0 9811/1074

Beispiel 8>Example 8>

Zu einer Schmelze von 17,2 g Sulfanilamid, 14 g wasserfreier Pottasche und 7,5 g Acetamid gibt man bei 115° portionsweise 10,1 g 2,4-Di-(methoxymethyl)-6-chlorpyrimidin. Nach beendeter Gasentwicklung rührt man noch eine Stunde weiter, nimmt in 100 cnr Wasser auf und behandelt die Lösung bei 90° mit Aktivkohle. Der pH-Wert der filtrierten Lösung wird auf ungefähr 8 - 8,2 eingestellt, wobei beim Erkalten das überschüssige Sulfanilamid ausfällt. Dieses wird abfiltriert. Beim Neutralisieren der Lösung fällt das 6-(p-Aminobenzolsulfonaiflido)-2,4-di-(methoxymethyl)-pyrimidin der FormelTo a melt of 17.2 g of sulfanilamide, 14 g of anhydrous potash and 7.5 g of acetamide are added in portions at 115 ° to 10.1 g of 2,4-di- (methoxymethyl) -6-chloropyrimidine. After the evolution of gas has ceased, the mixture is stirred for a further hour, taken up in 100 cnr water and treated the solution at 90 ° with activated carbon. The pH of the filtered solution is adjusted to approximately 8 - 8.2, the excess sulfanilamide precipitates when it cools. This is filtered off. When the solution is neutralized, the 6- (p-aminobenzene sulfonaiflido) -2,4-di- (methoxymethyl) pyrimidine falls the formula

OH3OOH2 OH 3 OOH 2

aus. F. 125 - 126 nach Umkristallisation aus Aethanol-Wasser. the end. F. 125 - 126 after recrystallization from ethanol-water.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,4-Di-(methoxymethyl)-6-chlor-pyrimidin kann folgendermassen hergestellt werden:The 2,4-di- (methoxymethyl) -6-chloro-pyrimidine used as the starting product can be produced as follows:

80981 1/107*80981 1/107 *

13 g Methoxyacetamidih in 100 cnr abs. Aethanol und 20 g β-Keto-7-methoxy-buttersäureester werden zu einer Lösung von 5*9 g Kalium in 100 cm abs. Aethanol gegeben
und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen,
neutralisiert und die Lösung mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Lösung wird getrocknet, nach Abdestillieren des Methylenchlorids verbleibt das 2,4-Di-(methoxymethyl)-6-hydroxypyrimidin, das aus Essigester umkristallisiert
wird, F. 98 - 99°. .13 g Methoxyacetamidih in 100 cnr abs. Ethanol and 20 g of β-keto-7-methoxy-butyric acid ester are converted into a solution of 5 * 9 g of potassium in 100 cm of abs. Given ethanol
and refluxed for 4 hours. The solvent
is distilled off, the residue is taken up in water,
neutralized and the solution extracted with methylene chloride. The solution is dried; after the methylene chloride has been distilled off, the 2,4-di- (methoxymethyl) -6-hydroxypyrimidine remains, which is recrystallized from ethyl acetate
is, F. 98 - 99 °. .

15 g dieser Verbindung werden mit Phosphoroxychlorid unter Zusatz von Triäthylamin chloriert, das Phosphoroxychlorid abdestilliert, der Rückstand auf Eis gegossen, mit Ammoniak neutralisiert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die getrocknete Lösung wird fraktioniert. Das 2,4-Di-(methoxymethyl)-6-chlor-pyrimidin hat einen KpQ ,,_: 77 - 78,5°. '..- ■■■·'■ 15 g of this compound are chlorinated with phosphorus oxychloride with the addition of triethylamine, the phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is poured onto ice, neutralized with ammonia and extracted with methylene chloride. The dried solution is fractionated. The 2,4-di- (methoxymethyl) -6-chloro-pyrimidin has a Kp Q ,, _: 77 to 78.5 °. '..- ■■■ ·' ■

8 0 981T/ 1078 0 981T / 107

Claims (1)

PatentansprücheClaims 1. / β-(ρ-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidine der Formel1. / β- (ρ-aminobenzenesulfonamido) -pyrimidines of formula worin einer der Reste R, und R„ für einen Niederalkoxyniederalkylrest und der andere für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Niederalkoxyniederalkylrest steht, und ihre N,-Acylderivate und Metallsalze, mit Ausnahme des 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(m-3thoxymethyl)-4-methoxy-pyrimidine und seiner Salze.wherein one of the radicals R 1 and R ″ represents a lower alkoxy-lower alkyl radical and the other for a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical or a lower alkoxy lower alkyl radical, and their N, acyl derivatives and metal salts, with the exception of 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2- (m-3thoxymethyl) -4-methoxy-pyrimidine and its salts. i'. 6- (p-Aminobenzolsulf onamido) -2- (äthoxymethyl) 4-methoxypyrimidin, und seine N,-Niederalkanoylderivate und Metallsalze. ! . "i '. 6- (p-Aminobenzenesulfonamido) -2- (ethoxymethyl) 4-methoxypyrimidine, and its N, -lower alkanoyl derivatives and metal salts. ! . " 3· Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einer. Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 und 2 genannten Verbindungen,3 · Pharmaceutical preparations characterized by a. Content of one of the in one of claims 1 and 2 named compounds, 4· Verfahren zur Herstellung von 6-(p-Aminobenzolsulf onamido)-pyrimidinen der Formel4 · Process for the preparation of 6- (p-aminobenzene sulf onamido) pyrimidines of the formula 809811/1074 BAD OWS.NM-'809811/1074 BAD OWS.NM- ' (I)(I) worin einer der Reste R, und R~ für einen Niederalkoxyniederalkylrest und der andere für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Niederalkoxyniederalkylrest steht, und ihrer N, -Acylderivate, mit Ausnahme des 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxy-pyrimidins, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formelwherein one of the radicals R, and R ~ is a lower alkoxy-lower alkyl radical and the other is a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkoxy lower alkyl group and their N, acyl derivatives, with the exception of 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-methoxypyrimidine, characterized in that a compound of the formula (II)(II) mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula (in)(in) umsetzt, wqbei einer der Reste Y und Y. die freie Aminogruppe und der andere einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, Z die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten Z. darstellt und R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der Formel reacts, wqin one of the radicals Y and Y. represents the free amino group and the other represents a radical that can be exchanged for an amino group, Z represents the amino group or a substituent Z. which can be converted into the amino group by reduction or hydrolysis, and R 1 and R 2 have the meaning given have, or a compound of the formula ' 809811/1074 bad ORiO-NAL'809811/1074 bad ORiO-NAL (IV)(IV) worin Z die angegebene Bedeutung hat und einer der Reste R ' und R0 1 einen Niederalkoxyniederalkylrest und der andere ein Halogenatom oder eine Ammoniumgruppe bedeutet, mit einem. Niederalkanolat umsetzt, und in beliebiger Reihenfolge in erhaltenen Verbindungen, die den Rest Z.. enthalten, in p-Stellung des Benzolkerns die Aminogruppe bildet und/oder1 erhaltene Bis-p-Z-benzolsulfonylverbindungen zu den Mono-p-Z-benzol-sulfonylverbindungen spaltet und/oder, wenn erwünscht oder notwendig* erhaltene Verbindungen ^-aeyliert.wherein Z has the meaning given and one of the radicals R 'and R 0 1 is a Niederalkoxyniederalkylrest and the other is a halogen atom or an ammonium group, with one. Converts lower alkanolate, and in any order in compounds obtained which contain the radical Z .., forms the amino group in the p-position of the benzene nucleus and / or splits 1 obtained bis-pZ-benzenesulfonyl compounds to the mono-pZ-benzene-sulfonyl compounds and / or, if desired or necessary * compounds obtained ^ -aeylated. 809811/10 71* 809811/10 7 1 *
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