DE1445038A1 - Process for the preparation of oxopyrimidines - Google Patents
Process for the preparation of oxopyrimidinesInfo
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Description
FAREWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & BrüningFAREWERKE HOECHST AG. formerly Master Lucius & Brüning
Aktenzeichen: P 14 45 O83.5 - Fw 3571File number: P 14 45 O83.5 - Fw 3571
Verfahren zur Herstellung von OxopyrimidinenProcess for the preparation of oxopyrimidines
Es wurde gefunden, daß man Oxopyrimidine der allgemeinen Formel _It has been found that oxopyrimidines of the general formula _
C HC N-R_C HC N-R_
I (χ) ·I (χ)
R-C C-R1 RC CR 1
worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen Phenylrest oder einen im Alkylenteil niedrigmolekularen Phenylalkylrest, R1 einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylrest oder einen Phenylrest und R_ einen durch ilalogen, Trifluarmethyl, Hydroxy, Acyloxy, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy, Alkylmercapto-, Carbalkoxy-, Aryloxy-, oder Aralkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeuten, bzw« deren Salze in der Weise herstellen kann, daß man aus ß-Acylamino-alkensäureaniliden der allgemeinen Formel _where R is a low molecular weight alkyl radical, a phenyl radical or a low molecular weight phenylalkyl radical in the alkylene part, R 1 is an alkyl radical or a phenyl radical which is optionally interrupted by oxygen and R_ is an alkyl radical, trifluoromethyl, hydroxy, acyloxy, low molecular weight alkyl, alkoxy, alkylmercapto, carbalkoxy, Aryloxy, or aralkoxy groups substituted phenyl, or «their salts can be prepared in such a way that from ß-acylamino-alkenoic anilides of the general formula _
HC" N NH-R2 HC " N NH-R 2
VR<V R <
rc r rc r
\ N ' X H\ N ' XH
worin R, R1 und R„ die obige Bedeutung besitzen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, in an sich bekannter Weise Wasser oder Schwecfelwasser&toff abspaltet oder ß-Aminoalkensäureester der allgemeinen Formelin which R, R 1 and R "have the above meaning and X is oxygen or sulfur, splits off water or hydrogen sulfide in a manner known per se, or β-aminoalkenoic acid esters of the general formula
909807/10 35909807/10 35
^7l1/J*2Nr.lS*3de.ÄndWunB««.v.4.9.ie»n^ 7 l 1 / J * 2Nr.lS * 3de.Änd W un B «« .v.4.9.ie »n
HCHC
(HI)(HI)
R- GR- G
worin R_ einen Aryl-, Aralkyl- oder vorzugsweise niederen Alkylrest bedeutet und R die obige Bedeutung besitzt, mit Imidhalogeniden, der allgemeinen Formelwherein R_ is an aryl, aralkyl or preferably lower Means alkyl radical and R has the above meaning with Imide halides, of the general formula
N-N-
C - R1 _. (TV)C - R 1 _. (TV)
Halogenhalogen
worin R1 und R0 die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei für den Fall, daß die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse nach dem Verfahren gemäß a) erfolgt, R und R1 nicht gleichzeitig Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten können, wenn RQ einen ausschließlich durch 1-2 Halogenatome und/oder Hydroxy- und/oder Methyl- und/oder Äthylgruppen substituierten Phenylrest darstellt, und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mittels organischer oder anorganischer Säuren in Salze überführt. Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen z.B. solche, den oben angegebenen Formel TT, TII und IV entsprechende Verbindungen in Betracht, in denen die Reste R, R- und R die folgende Bedeutung besitzen:wherein R 1 and R 0 have the above meaning, is reacted in a manner known per se, in the event that the process products are prepared by the process according to a), R and R 1 cannot simultaneously mean alkyl having 1-4 carbon atoms when R Q represents a phenyl radical substituted exclusively by 1-2 halogen atoms and / or hydroxyl and / or methyl and / or ethyl groups, and optionally converts the reaction products obtained into salts by means of organic or inorganic acids. Suitable starting materials for the process according to the invention are, for example, those compounds corresponding to the formulas TT, TII and IV given above, in which the radicals R, R- and R have the following meanings:
R: Aliphatisch^ Rest§ vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, seit.-Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, Benzyl, PhenylT R: Aliphatic ^ radicals, preferably with 1 to 5 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, lateral-butyl, n-pentyl, isoamyl, benzyl, phenyl T
BAD OR1GINALBAD OR1GINAL
909807JM035-909807JM035-
U : Aliphatische Reste, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, Tsoamyl, n-Hexyl, 2-Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, 3-Methoxypropyl, Phenyl, U : Aliphatic radicals, preferably with 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, tsoamyl, n-hexyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, 3-methoxypropyl, Phenyl,
R0: Substituierte Phenylreste wie o-, m-, p-Tolyl, o-, m-, p-Äthyl-phenyl, o-, m-, p-Propylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,k,6-Triraethylphenyl, Pentamethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, o-, m-, p-Hydroxyphenyl, o-, m-, p-Methoxy- und Äthoxyphenyl, 4-Allyloxyphenyl, Hydroxyäthylphenyl, o-, m-, p-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Ch.lor-4-athoxypb.enyl, 2-Methyl-6-chlorphenyl, 2-Methyl-/|-methoxyphenyl, 3,4,5-Tri- f methoxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 2-Benzyloxyphenyl, 3-Methylmercaptophenyl, A-Carbäthoxyphenyl.R 0 : Substituted phenyl radicals such as o-, m-, p-tolyl, o-, m-, p-ethylphenyl, o-, m-, p-propylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2, k, 6- Triraethylphenyl, pentamethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, o-, m-, p-hydroxyphenyl, o-, m-, p-methoxy- and ethoxyphenyl, 4-allyloxyphenyl, hydroxyethylphenyl, o-, m-, p-chlorophenyl, 3-fluorophenyl , 2-Ch.lor-4-athoxypb.enyl, 2-methyl-6-chlorophenyl, 2-methyl- / | -methoxyphenyl, 3,4,5-trifethoxyphenyl, 4-phenoxyphenyl, 2-benzyloxyphenyl, 3 -Methyl mercaptophenyl, A-carbethoxyphenyl.
Im einzelnen seien als Beispiele für ß-Acylaminoalkensäureanilide ß-Acetamino-crotonsäure-o-toluidid, ß-Thioacetamino-crotonsäure-otoluidid, ß-Thiobenzamino-crotonsäure-o-toluidid, ß-Acetaminocrotonsäure(2,6-dimethyl-anilid), 3-Propionylamino-penten-(2)-säure-(i)-o-toluidid, 3~Butyrylamino-penten-(2)-säure-(1)-(ptert.-butylanilid), 3-Butyrylamino-hexen-(2)—säure-(1)-o-toluidid, 3-Hexanoylaaiino-hexen- (2)-säure- ( 1 )-(2,4, 6-trimethylanilid) , 3-(2- oder ^f-Methyl-pentanoylamino)-hexen- (2) -säure- ( 1 )-o-toluidid, für ß-Amino-alkensäureester ß-Amino-crotonsäure-methylester, ß-Amino-crotoiisäure-äthylester, ß-Amino-crotonsäure-benzylester, ß-Amino-crotonsäure-phenylester, ß-Äthyl-ß-amino-acrylsäuremethylester, ß-Äthyl-ß-amino-acrylsäure-äthylester, ß-n-Propylß-amino-acrylsäure-methylester, und für Imidhalogenide,N-{m-Chlor-phenyl)-acetimidchlorid, N- (m-Chlorphen^^l )-acetimidbromid, N-(m-Trifluorraethylphenyl)-acetimidchlorid, N-(2,3- oder ^-Methylphenyl)-aeetimidchlorid, N-(2,3- oder 4-Methoxyphenyl)-acetiraidchlorid, N-(m-Chlorplienyl)-propionimidchlorid, N-(2-Methylphenyl)-butyrimidchlorid, und N-(2-Methylphenyl)-benzimidchlorid erwähnt.Examples of β-acylaminoalkenoic acid anilides may be specifically mentioned ß-acetamino-crotonic acid-o-toluidide, ß-thioacetamino-crotonic acid-otoluidide, ß-thiobenzamino-crotonic acid-o-toluidide, ß-acetaminocrotonic acid (2,6-dimethyl-anilide), 3-propionylamino-pentene- (2) -acid- (i) -o-toluidide, 3 ~ butyrylamino-pentene- (2) -acid- (1) - (ptert-butylanilide), 3-butyrylamino-hexen (2) acid- (1) -o-toluidide, 3-Hexanoylaaiino-hexen (2) acid- (1) - (2,4,6-trimethylanilide), 3- (2- or ^ f-methylpentanoylamino) hexen (2) acid (1) o-toluidide, for ß-amino-alkenoic acid ester ß-amino-crotonic acid-methyl ester, ß-amino-crotonic acid-ethyl ester, ß-amino crotonic acid benzyl ester, ß-amino-crotonic acid-phenyl ester, ß-ethyl-ß-amino-acrylic acid methyl ester, ß-ethyl-ß-amino-acrylic acid-ethyl ester, ß-n-propylß-amino-acrylic acid-methyl ester, and for imide halides, N- {m-chlorophenyl) acetimide chloride, N- (m-Chlorophen ^^ l) -acetimide bromide, N- (m-Trifluorraethylphenyl) -acetimidchlorid, N- (2,3- or ^ -Methylphenyl) -aeetimidchlorid, N- (2,3- or 4-Methoxyphenyl) -acetiraidchlorid, N- (m-Chlorplienyl) -propionimidchlorid, N- (2-Methylphenyl) -butyrimidchlorid, and N- (2-methylphenyl) benzimidyl chloride mentioned.
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Die erfindungsgemäße Herstellung der Verfahrensprodukte kann weitgehend Variiert werden. Geht man z.B. von ß-Acylaminoalkensäure-aniliden der angegebenen Formel II aus, so gelangt man durch eine unter Wasserabspaltung erfolgende Ringschlußreaktion zu den gewünschten Verfahrenserzeugnissen. Diese Reaktion ist grundsätzlich bekannt. Sie kann mit Hilfe von Reagenzien, die die Wasserabspaltung begünstigen, wie z.B. Säureanhydride, Säurehalogenide, freie Säuren und Basen und/ oder durch Erhitzen, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrachloräthan herbeigeführt werden. Es ist selbstverständlich nicht erforderlich, von isolierten ß-Acyl—amino-alkensäure-aniliden auszugehen, man kann vielmehr im Reaktionsgemisch, in dem die Anilide gebildet werden, gleichzeitig oder anschließend die Wasserabspaltung durchführen. Arbeitet man in Gegenwart der angegebenen wasserabspaltenden Mittel, so kann die Reaktion z.B. bei Temperaturen von 50 bis 150 C durchgeführt werden, während es sonst zweckmäßig ist, Temperaturen über I50 C, z.B. von 180 bis 220 C, anzuwenden.The inventive production of the process products can can be varied widely. If one starts, for example, from ß-acylaminoalkenoic acid anilides of the formula II given, one arrives at a ring closure reaction which takes place with elimination of water to the desired process products. These The reaction is known in principle. You can with the help of reagents that promote the elimination of water, such as B. Acid anhydrides, acid halides, free acids and bases and / or by heating, optionally in a solvent such as benzene, toluene, chlorobenzene, tetrachloroethane brought about will. It is of course not necessary to start from isolated β-acyl-amino-alkenoic acid anilides, one can rather, the elimination of water occurs simultaneously or subsequently in the reaction mixture in which the anilides are formed carry out. If you work in the presence of the specified dehydrating agents, the reaction can take place, for example, at temperatures from 50 to 150 C, while it is otherwise appropriate is, temperatures above 150 C, e.g. from 180 to 220 C, apply.
Ausgehend von ß-Thioacylamino-alkensäure-aniliden erhält man die Verbindungen der Formel I durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff. Diese Abspaltung kann z.B. mit Hilfe von Schwermetallsalzen wie Quecksilberacetat, Kupferacetat oder Silbernitrat durchgeführt werden.Starting from ß-thioacylamino-alkenoic acid anilides one obtains the compounds of the formula I by splitting off hydrogen sulfide. This cleavage can e.g. with the help of heavy metal salts such as mercury acetate, copper acetate or silver nitrate.
Die den ß-Acylamino-alkensäure-aniliden zugrunde liegenden ß-Amino-alkensäure-Derivate können in bekannter Weise, z.B. aus entsprechenden ß-Oxo-carbonsäure-Derivaten durch Umsetzung mit Ammoniak hergestellt und anschließend ebenfalls in an sich bekannter Weise acyliert werden.The underlying ß-acylamino-alkenoic acid anilides β-Amino-alkenoic acid derivatives can be used in a known manner, e.g. from corresponding ß-oxocarboxylic acid derivatives by reaction prepared with ammonia and then acylated in a manner known per se.
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-if-5-if-5
Auch die Umsetzung τοη ß—Amino—alkensäure-Derivaten der angegebenen Formel III mit Imidhalogeniden der Formel IV ist eine an sich bekannte Verfahrensweise. Man kann die Reaktion ohneThe implementation of τοη ß-amino-alkenoic acid derivatives of the specified Formula III with imide halides of the formula IV is a procedure known per se. You can get the reaction without
* β* β
Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines indifferenten Lösungsmittels, z.B. Äther, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, durchführen. Die zur Anwendung kommenden Reaktionstemperaturen hängen jeweils von der Reaktionsfähigkeit des betreffenden Imidhalogenide ab. In der Regel arbeitet man mit Imidchloride!!, doch können auch z.B. Imidbromide eingesetzt werden. In einigen Fällen ist die Reaktionsgeschwindigkeit bereits bei Temperaturen unter 20 C ausreichend groß, in anderen Fällen ist es im Hinblick auf eine angemessene Reaktionsdauer zweckmäßig, bei mäßig erhöhten Temperaturen,z.B. bei der des betreffenden siedenden Lösungsmittels und mitunter auch bei Temperaturen über 150 C, z.B. zwischen 150 und 220 C, zu arbeiten. Die Imidchloride werden in bekannter Weise, zweckmäßig durch Umlagerung der entsprechenden Ketoxime mit Phosphorpentachlorid hergestellt und können direkt als Rohprodukt mit den in Frage kommenden, z.B. durch Umsetzung von ß-Oxo-carbonsäureestern mit Ammoniak zugänglichen ß-Amino-alkensäureestern umgesetzt werden.Solvent or in the presence of an inert solvent, e.g. ether, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride. The reaction temperatures used each depend on the reactivity of the imide halide in question. Usually you work with Imide chlorides !!, but imide bromides, for example, can also be used will. In some cases the reaction rate is sufficiently high even at temperatures below 20 C, in others In some cases, with a view to a reasonable reaction time, it is expedient to operate at moderately elevated temperatures, e.g. at the des boiling solvent in question and sometimes also at temperatures above 150 C, e.g. between 150 and 220 C. The imide chlorides are in a known manner, expediently by rearrangement of the corresponding ketoximes with phosphorus pentachloride and can be prepared directly as a crude product with those in question, e.g. by reacting ß-oxo-carboxylic acid esters implemented with ammonia accessible ß-amino-alkenoic acid esters will.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen besitzen basische Eigenschaften und können in üblicher Weise, z.B. mit Hilfe von wäßrigen Säuren, leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Da die Salze, z.B. von Mineralsäuren oder Sulfosäuren, in der Regel gut kristallisieren, bietet sich hiermit eine bequeme Reinigungsmöglichkeit der Verfahrenserzeugnisse.The compounds obtainable by the process according to the invention have basic properties and can easily be removed from the in the usual way, e.g. with the help of aqueous acids Reaction mixture are separated. Since the salts, e.g. of mineral acids or sulfonic acids, usually crystallize well, This offers a convenient way to clean the process products.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch ihre narkotische, hypnotische und sedative Wirksamkeit aus. Darüber hinaus könnenThe compounds obtainable by the process according to the invention have valuable pharmacological properties. They are particularly notable for their narcotic, hypnotic and sedative effectiveness. In addition, you can
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sie z.B. eine ausgeprägte analgetische, eine antipyretische und antiphlogxstxsche Wirkung ausüben. So bewirken die Verfahrensprodukte bereits in Dosierungen von 10 - 30 mg/kg i.v. am Hund eine sofort einsetzende ruhige und tiefe Narkose, die etwa.1 Stunde anhält und schwierige operative Eingriffe ermöglicht. In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die narkotische Wirkung einer Anzahl von Verfahrensprodukten zusammengestellt:they e.g. have a pronounced analgesic, an antipyretic and exert anti-inflammatory effects. The products of the process, even in doses of 10-30 mg / kg i.v. A calm and deep anesthesia that starts immediately on the dog, lasts for about 1 hour and enables difficult surgical interventions. The narcotic effect of a number of process products is summarized in Table 1 below:
Tabelle 1Table 1
Narkotische Wirkung der OxopyrimidineNarcotic effects of oxopyrimidines
- R,
R.- R,
R.
narkotische Dosis am Hund(mg/kg i.v.) narcotic dose to the dog (mg / kg iv)
Die gleiche Narkose wird bei Verwendung handelsüblicher
Narcotica erst bei sehr viel höherer Dosierung erreicht. So werden z.B. von 5-Äthyl-5-(1'-methyl-butyl)-2-thio-barbitur-The same anesthetic becomes more commercial when used
Narcotica only reached at a much higher dose. For example, 5-ethyl-5- (1'-methyl-butyl) -2-thio-barbitur
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säure oder 5-( ^-1 , 2-Cyclohexenyl) -5-me thyl~N-methyl-barbitursäure, die zu den gebräuchlichsten und stärksten Narcotica zählen, beim Hund 30 bis kO mg/kg benötigt, wobei dann bereits die Gefahr einer gefährlichen Atemlähmung besteht. Berücksichtigt man noch die Tatsache, daß bei den oben genannten Verfahrenserzeugnissen bei der Maus noch bei Dosierungen von 150 mg/kg i.v. kein Exitus beobachtet wurde, während die LD 50 i.y. der erwähnten Handelspräparate 80 - 1^0 mg/kg Maus beträgt, so ergibt sich für die neue Verbindung eine erheblich größere therapeutische Breite, die einen bedeutenden Fortschritt in der Narkosetechnik bedeutet. Weitere Vorteile der neuen Verbindungen bestehen darin, daß sie auch oral ausgezeichnet wirksam sind, und daß bei intravenöser Applikation, da die Lösungen im Gegensatz zu der^meisten Narkosemitteln keinen alkalischen pH-Wert aufweisen und auch ohne Lösungsvermittler hergestellt werden können, keine Venenreizung hervorgerufen wird.acid or 5- (^ -1, 2-cyclohexenyl) -5-methyl ~ N-methyl-barbituric acid, which are among the most common and strongest narcotics, require 30 to KO mg / kg in dogs, with the risk of a dangerous respiratory paralysis exists. If one also takes into account the fact that in the case of the above-mentioned process products in the mouse no death was observed even at doses of 150 mg / kg iv, while the LD 50 iy of the mentioned commercial preparations is 80-110 mg / kg mouse, this gives The new compound offers a considerably greater therapeutic breadth, which represents a significant advance in anesthesia technology. Further advantages of the new compounds are that they are also extremely effective orally, and that when administered intravenously, since the solutions, in contrast to most anesthetics, do not have an alkaline pH value and can also be prepared without solubilizers, no venous irritation is caused .
Eine Anzahl von Verfahrensprodukten weist darüber hinaus eine ausgezeichnete analgetische Wirkung auf, wie aus der folgenden Tabelle 2 hervorgeht. Die Resultate wurden nach der Brennstrahlmethode von Ther. Lindner und Vogel ^Deutsche Apothekerzeitung 103, 51^ (1963)_7 an der Maus bei Gaben von 100 mg/kg subcutan ermittelt.A number of products of the process also have an excellent analgesic effect, as can be seen from Table 2 below. The results were determined by Ther. Lindner and Vogel ^ Deutsche Apothekerzeitung 103 , 51 ^ (1963) _7 on mice at doses of 100 mg / kg subcutaneously.
Analgetische Wirkung der OxopyrimidineAnalgesic effects of oxopyrimidines
R R.
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Verlängerung der Reaktionszeit inExtension of the response time in
Tergleichssubstanz:Matching substance:
1-Phenyl-2,3-dimethyl-1-phenyl-2,3-dimethyl-
-4-dimethylamino-pyrazolon-(5) 45-4-dimethylamino-pyrazolone- (5) 45
Im HinbüGk auf ihre Verwendung als Heilmittel haben insbesondere die Salze der neuen Verfahrenserzeugnisse Bedeutung, die in Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart eines üblichen Lösungsvermittlers, löslich sind und oral oder parenteral, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Hilfsund Trägerstoffe, verabreicht werden können. Da die freien Basen in der Regel in Wasser schwerer löslich sind, besteht ihre hauptsächliche Verabreichungsform in der oralen Applikation. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit üblichen Trägerstoffen wie Milchzucker, Stärke, Traganth und Magnesiumstearat verarbeitet werden.In particular, I have added to their use as remedies the salts of the new process products meaning that in water, optionally in the presence of a customary Solubilizers, are soluble and are oral or parenteral, optionally with the admixture of pharmaceutically customary auxiliaries Carriers, can be administered. As the free bases are generally sparingly soluble in water, their main form of administration is oral administration. In the case of oral application, dosage forms are used preferably tablets or dragees in question, for which the process products are used as active ingredients with customary carriers processed such as lactose, starch, tragacanth and magnesium stearate will.
a) Eine Mischung von 100 g 3-Amino-hexen-(2)-säure-(1)-ptoluidid vom Schmelzpunkt 103°C und 2OO ecm Buttersäure-anhydrid werden 2 Stunden im Ölbad auf 170°C erhitzt. Anschließend wirda) A mixture of 100 g of 3-amino-hexen (2) acid- (1) ptoluidide with a melting point of 103 ° C and 2OO ecm of butyric anhydride are heated to 170 ° C in an oil bath for 2 hours. Then will
überschüssige Buttersäureanhydrid bei etwa 25 Torr abdestil-distil excess butyric anhydride at about 25 torr.
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Tj o Tj o
liert, der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält 96 g 2,6-Dipropyl-3-otolyl-3»^-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 172OC (aus Aceton).liert, the residue dissolved in isopropanol and treated with isopropanolic hydrochloric acid. This gives 96 g of 2,6-dipropyl-3-o-tolyl-3 »^ - dihydro-pyrimidone (4) hydrochloride of melting point 172 O C (from acetone).
b) 100 g ß-Oxo-capronsäure-o-toluidid vom Schmelzpunkt 64 bis 66 C werden in 400 ecm einer 25$igen Lösung von Ammoniak in Methanol j6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit 300 ecm Benzol versetzt und wieder eingedampft.b) 100 g of ß-oxo-caproic acid-o-toluidide with a melting point of 64 to 66 ° C. are left to stand for 6 hours at room temperature in 400 ecm of a 25% solution of ammonia in methanol. Then the solvent is distilled off in a water jet vacuum, the residue is mixed with 300 ecm of benzene and evaporated again.
Das so erhaltene roh» 3-Amino-hexen~(2)-säure-(1)-o-toluidid wird nach der in Beispiel 1a beschriebenen Arbeitsweise weiter j umgesetzt. Man erhält 60 g 2,o-Dipropyl^otolylO^dihydro pyriraidon-(4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 172 C.The crude 3-amino-hexen ~ (2) acid- (1) -o-toluidide obtained in this way further j is implemented according to the procedure described in Example 1a. 60 g of 2, o-dipropyl ^ otolylO ^ dihydro are obtained pyriraidon (4) hydrochloride of melting point 172 C.
In analoger Weise werden folgende Verbindungenjhergestellt: 2-Propyl-6-methyl-3-o-tolyl-3»4-dihydro-pyrimidon-. (h) -hydrochlorid, Schmelzpunkt 177°C; frei Base Schmelzpunkt 88°C. 2,6-Dimethyl-3-(p-carbäthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 280 C (Zers.) 2-Methyl-6-propyl-3-(2,6-dimethyl-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydroohlorid, Schmelzpunkt 128°C (Zers.) 2-Phenyl-6-methy3.-3-o-tolyl-3f 4-dihydro-pyrimidon- (h) , Schmelzpunkt 100°C.The following compounds are prepared in an analogous manner: 2-propyl-6-methyl-3-o-tolyl-3 »4-dihydro-pyrimidone-. (h) hydrochloride, melting point 177 ° C; free base melting point 88 ° C. 2,6-Dimethyl-3- (p-carbethoxyphenyl) -3,4-dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, melting point 280 C (decomp.) 2-methyl-6-propyl-3- (2, 6-dimethyl-phenyl) -3,4-dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, melting point 128 ° C. (decomp.) 2-phenyl-6-methyl-3-o-tolyl-3f 4-dihydro-pyrimidone - (h), melting point 100 ° C.
2,6-Dimethyl-3~(ra-raethylmercapto-phenyl)-3»4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 262°C (Zers.) 2,6-Dimethyl-3-(2,4-dimethyl-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 276 C (Zers.); freie Base Schmelzpunkt 114°C.
2,6-Diraethyl-3~(o-iaethoxy-phenyl)-3>4-dihydro-pyrimidon-(2j.)-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 248 C (Zers.); freie Base Schmelzpunkt
136*C. 2,6-Dimethyl-3 ~ (ra-raethylmercapto-phenyl) -3 »4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, melting point 262 ° C. (decomp.) 2,6-Dimethyl-3- (2,4 -dimethyl-phenyl) -3,4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, melting point 276 ° C. (dec.); free base melting point 114 ° C.
2,6-diraethyl-3 ~ (o-iaethoxyphenyl) -3> 4-dihydro-pyrimidone- (2j.) Hydrochloride, melting point 248 ° C. (dec.); free base melting point 136 ° C.
2-Methyl-6-phenyl-3-o-tolyl-3»4-dlhydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 21$°C.2-methyl-6-phenyl-3-o-tolyl-3 »4-dlhydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, Melting point 21 ° C.
2-Phenyl-6-propyl-i>.3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4) , Schmelzpunkt I06 C.2-phenyl-6-propyl-i> .3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidone- (4), Melting point I06 C.
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2-Methyl-6-propyl-3-(2-chlor-6-methyl-phenyl) -3 > 4-dihydropyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 218 C. 2-Me thyl-6-propyl-3(2,4,6-trime thyl-phenyl)-3,4-dihydropyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 228 C (Zers.) 2,6-Dimethyl-3-(p-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 287 C (Zers.) 2-n-Pen tjl-6-pr opyl-3-o- to Iy 1-3, 4-dihydro-pyrimidon- (4) hydrochlorid, Schmelzpunkt 173 C.2-methyl-6-propyl-3- (2-chloro-6-methyl-phenyl) -3> 4-dihydropyrimidone (4) hydrochloride, melting point 218 C. 2-methyl-6-propyl-3 (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydropyrimidone (4) hydrochloride, Melting point 228 C (decomposition) 2,6-dimethyl-3- (p-ethoxyphenyl) -3,4-dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, Melting point 287 C (decomp.) 2-n-Pen tjl-6-propyl-3-o-to Iy 1-3, 4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, Melting point 173 C.
2-Äthyl-6-propyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 197°C.2-ethyl-6-propyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, Mp 197 ° C.
2-Me thyl-6-pr opyl-3- (m-methylaiercapto-phenyl)-3 ,4-dihydropyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 248 C (Zers.), 2-Methyl-6-propyl-3-(m-trifluormethyl-phenyl)-3,4-dihydropyrimidon-(4) -hydrochlorid, Schmelzpunkt 245 C. 2-Methyl-6-benzyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 2O8°C.2-methyl-6-propyl-3- (m-methylaiercapto-phenyl) -3, 4-dihydropyrimidone (4) hydrochloride, Melting point 248 C (decomp.), 2-methyl-6-propyl-3- (m-trifluoromethyl-phenyl) -3,4-dihydropyrimidone- (4) hydrochloride, melting point 245 C. 2-methyl-6-benzyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, Melting point 208 ° C.
2-Methoxymethyl-6-propyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 179°C (Zers.) 2, 6-Dipropyl-3-(p—carbathoxy-phenyl)—3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 184 C 2-Methyl-6-propyl-3-(p-phenoxy-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4) hydrochlorid, Schmelzpunkt 225 C 2-Methyl-6-propyl-3-(p-isopropyl-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)· hydrochlorid, Schmelzpunkt 211 C (Zers.) 2,6-Dipropyl-3-p-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 192°C2-methoxymethyl-6-propyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, Melting point 179 ° C (dec.) 2,6-Dipropyl-3- (p-carbathoxyphenyl) -3,4-dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, Melting point 184 C 2-methyl-6-propyl-3- (p-phenoxyphenyl) -3,4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, melting point 225 C 2-methyl-6-propyl-3- (p-isopropyl-phenyl) -3,4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, melting point 211 C (dec.) 2,6-Dipropyl-3-p-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, Melting point 192 ° C
2-Methyl-6-propyl-3-(p-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 256 C (Zers.) 2-Methyl-6-propyl-3-(o-chlor-phenyl)-3 »4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunlct 242°C 2-Isopropyl-6-propyl-3-o-tolyl-3 >4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt I69 C 2-Methoxymethyl-6-propyl-3-(2,4-dimethyl-phenyl)-3,4-dihydropyrimidon-(4) -hydrochlorid, Schmelzpunkt 1?8 C 2-Butoxymethyl-6-propyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrοchlorid, Schmelzpunkt 145 C 2-Äthoxymethyl-6-propyl-3~o-tolyl-3,4-dihydro—pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 1f1 C S-Isopropoxymethyl-o-propyl^- (2,4-dime thyl-phenyl)-3, 4-dihydro-2-methyl-6-propyl-3- (p-chlorophenyl) -3,4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, Melting point 256 C (decomposition) 2-methyl-6-propyl-3- (o-chlorophenyl) -3 »4-dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, Melting point 242 ° C 2-isopropyl-6-propyl-3-o-tolyl-3> 4-dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, Melting point 169 C 2-methoxymethyl-6-propyl-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -3,4-dihydropyrimidone- (4) hydrochloride, melting point 1? 8 C 2-butoxymethyl-6-propyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, Melting point 145 ° C 2-ethoxymethyl-6-propyl-3 ~ o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride, Melting point 1f1 C S-Isopropoxymethyl-o-propyl ^ - (2,4-dimethylphenyl) -3, 4-dihydro-
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pyrimidon- (4 )-hydrochlorid, Schmelzpunkt 180 C S-Butoxymethyl-^-propyl-O- (2, 4~dimethyl-phenyl)-3 ,4-dihydropyrimidon-(4) -hydrochlorid , Schmelzpunkt 152 C 2-Methyl-6-propyl-3-(2-methyl-3-chlor-phenyl)-3,4~dihydropyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 246 C. 2-Methyl-6-n-propyl-3j/^"" (2» 3-dihydroxy-propyl)-phenyl7-3i ^- dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 21^ C, 2, 6-Dime thy 1-3- (p-hydroxy-phenyl)-3 ,4-dihydro-pyrimidon- (4 )-hydrochlorid, Schmelzpunkt 229 C (aus Methanol}.pyrimidone (4) hydrochloride, melting point 180 C S-butoxymethyl - ^ - propyl-O- (2, 4 ~ dimethyl-phenyl) -3, 4-dihydropyrimidone (4) hydrochloride, melting point 152 C 2-methyl- 6-propyl-3- (2-methyl-3-chloro-phenyl) -3,4-dihydropyrimidone- (4) -hydrochloride, melting point 246 C. 2-methyl-6-n-propyl-3j / ^ "" ( 2 »3-dihydroxy-propyl) -phenyl7-3i ^ - dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, melting point 21 ^ C, 2,6-dimethy 1-3- (p-hydroxyphenyl) -3,4 -dihydro-pyrimidone- (4) -hydrochloride, melting point 229 C (from methanol}.
a) Eine Lösung von 200 g ß-Oxo-capronsäure-o-toluidid vom Schmelzpunkt 64 bis 66 C in 600 ecm Methanol wird mit 200 ecm flüssigem Ammoniak versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in Benzol auf, dampft ein und wiederholt die Destillation mit Benzol noch einmal. Das so erhaltene rohe 3-Amino-hexen-(2)~säure-(1)-otoluidid wird mit 600 ecm Essigsäureanhydrid 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Essigsäureanhydrid abdestilliert, der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält 112 g 2-Methyl-6-propyl-3-o-tolyl-3 > 4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 252 C (Zers.) (aus Isopropanol).a) A solution of 200 g of ß-oxo-caproic acid-o-toluidide with a melting point of 64 to 66 ° C. in 600 ecm of methanol is mixed with 200 ecm of liquid ammonia and the mixture is left to stand for 24 hours at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is taken up in benzene, evaporated and the distillation is repeated once more with benzene. The crude 3-amino-hexen (2) acid- (1) -otoluidide obtained in this way is heated to the boil for 3 hours with 600 ecm acetic anhydride. The excess acetic anhydride is then distilled off, the residue is dissolved in isopropanol, and isopropanolic hydrochloric acid is added. 112 g of 2-methyl-6-propyl-3-o-tolyl-3> 4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride with a melting point of 252 ° C. (decomp.) (From isopropanol) are obtained.
b) 50 g 3-Amino-hexen-(2)-säure-(1)-o-toluidid vom Schmelzpunkt 102 bis 103 C werden in 200 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 2a angegebenen Arbeitsweise aufgearbeitet, wobei man 44 g 2-Methyl-6-propyl-3-o-tolyl-3»4-dihydropyrimidon-(4 ) -hydrochlorid vom Schmelzpunkt 252 C (Zers.) erhält.b) 50 g of 3-amino-hexen (2) acid- (1) -o-toluidide with a melting point 102 to 103 C are dissolved in 200 ecm acetic anhydride and the solution is heated to boiling for 2 hours. The reaction solution is worked up according to the procedure given in Example 2a, 44 g of 2-methyl-6-propyl-3-o-tolyl-3 »4-dihydropyrimidone- (4 ) hydrochloride with a melting point of 252 C (dec.) receives.
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a) Man versetzt eine Lösung von 23,1 g ß-Acetamino-erotonsäure-r o-toluidid vom Schmelzpunkt 1^1 C in 200 ecm Xylol mit 30,6 g Essigsäureanhydrid und erhitzt die Mischung 3 Stunden zum Sieden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit isopropanolxscher Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 16 g 2,6-Dimethyl-3-o-tolyl-3,4~dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 280 C (Zers.). Die dem Hydrochlorid zugrunde liegende Base schmilzt bei l"\k C.a) A solution of 23.1 g of ß-acetamino-erotonic acid-r o-toluidide with a melting point of 1 ^ 1 C in 200 ecm of xylene is mixed with 30.6 g of acetic anhydride and the mixture is heated to the boil for 3 hours. The solvent is distilled off and the residue is converted into the hydrochloride using isopropyl hydrochloric acid. 16 g of 2,6-dimethyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidone- (4) hydrochloride with a melting point of 280 ° C. (decomp.) Are obtained. The base on which the hydrochloride is based melts at l "\ k C.
b) Erhitzt man 5 g ß-Acetamino-crotonsäure-o-toluididb) 5 g of ß-acetaminocrotonic acid-o-toluidide are heated
15 Minuten auf etwa 200 C und behandelt die Schmelze nach dem Abkühlen mit 20 ecm einer 5$igen Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol, so erhält man 1,5 g 2,6-Dimethyl-3-o-tolyl-3,^- dihydro-pyrimidon-(h)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 280 C (Zers.).15 minutes at about 200 ° C. and after cooling the melt with 20 ecm of a 5% solution of hydrogen chloride in isopropanol, 1.5 g of 2,6-dimethyl-3-o-tolyl-3, ^ - dihydro are obtained pyrimidone (h) hydrochloride with a melting point of 280 C (dec.).
c) Die gleiche Verbindung . (2,8 g) erhält man, wenn man23,1 g ß-Acetamino-crotonsäure-o-toluidid in 200 ecm Acetylchlorid 1 Stunde zum Sieden erhitzt, die Reaktionslösung eindampft und den Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.c) The same connection. (2.8 g) is obtained when 23.1 g ß-Acetamino-crotonic acid-o-toluidide in 200 ecm acetyl chloride Heated to boiling for 1 hour, the reaction solution evaporated and the residue recrystallized from isopropanol.
d) Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn man in eine auf 80 C erwärmte Lösung von 23,1 g ß-Acetamino-crotonsäure-D-toluidid in 200 ecm Toluol unter Rühren 14 g Phosphorpentoxyd einträgt und die Mischung 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Das Reak— tionsgemisch wird mit überschüssiger verdünnter Salzsäure ausgerührt, aus der salzsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonat ausgeschieden und mit Chloroform abgetrennt. Aus der Base erhält man 3,2 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 280°C (Zers.).d) The same compound is obtained if one is in a heated to 80 C solution of 23.1 g of ß-acetaminocrotonic acid-D-toluidide 14 g of phosphorus pentoxide in 200 ecm of toluene with stirring enters and the mixture is heated to boiling for 1 hour. The Reak— tion mixture is stirred with excess dilute hydrochloric acid, the base is precipitated from the hydrochloric acid solution with potassium carbonate and separated with chloroform. From the base 3.2 g of hydrochloride with a melting point of 280 ° C. (decomp.) are obtained.
Eine Lösung von 15»^ g 3-chlor-acetophenon-oxim in 250 ecm Chloroform wird unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Kältemischung mit 20,5 g Phosphorpentachlorid versetzt und einigeA solution of 15 »g of 3- ^ c hlor-oxime in 250 cc of chloroform is added under cooling with an ice-salt cooling mixture with 20.5 g of phosphorus pentachloride and some
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Minuten kräftig gerührt. Nach 3-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung im Wasserstrahlvakuum auf etwa 100 ecm eingeengt und das so erhaltene N-(m-Chlor-phenyl)-acetimid- chlorid unter Rühren allmähliebonit einer Lösung von 31» 5 g 3-Amino-hexen-(2)-säure- (1 )-äthylester in 200 ecm Chloroform versetzt. Nach 3-tägfigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt und anschlie ßend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit überschüssiger verdünnter Salzsäure und Benzol verrührt, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Kohle abgesaugt. Man macht die salzsaure Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch und trennt j Vigorously stirred for minutes. After standing for 3 hours at room temperature , the mixture is concentrated to about 100 ecm in a water jet vacuum and the N- (m-chlorophenyl) acetimide chloride obtained in this way is gradually added to a solution of 31 »5 g of 3-amino-hexene with stirring. (2) acid ( 1 ) ethyl ester was added to 200 ecm of chloroform . After standing for 3 days at room temperature, the reaction mixture is heated to boiling for a further 2 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with excess dilute hydrochloric acid and benzene, the aqueous layer is separated off and filtered off with suction with charcoal. The hydrochloric acid solution is made alkaline with potassium carbonate and separated j
die ausgeschiedene Base durch Ausäthern ab. Das Rohprodukt wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Nach dem Animpfen und Kühlen in Eis werden 5»2 g 2-Methyl-6-propyl-3-(m-chlor-phenyl)-3»4-dihydropyrimidon-(h)-hydrochiorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 241 C unter Zersetzung schmilzt. the precipitated base is removed by etherification. The crude product is dissolved in ethanol and acidified with ethanolic hydrochloric acid. After inoculation and cooling in ice , 5 »2 g of 2-methyl-6-propyl-3- (m-chlorophenyl ) -3» 4-dihydropyrimidone- ( h ) -hydrochloride are obtained, which after recrystallization from ethanol 241 C melts with decomposition.
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