DE1418528C

DE1418528C - Process for the preparation of amino acid derivatives

Info

Publication number: DE1418528C
Authority: DE
Inventors: Torizo; Ogiu Kikuo; Satoda Isao; Fukui Tomijiro; Matsuo Yoshiharu; Kanematsu Akira; Yamamoto Yasuo; Kyoto Takahashi (Japan)
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Aminosäureabkömmlingen der folgenden allgemeinen Formel:The invention relates to a method of making amino acid derivatives of the following general ones Formula:

— R₂ — CON- R ₂ - CON

in der R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, alkylsubstituiertes Carboxyl, Halogen oder Hydroxyl, R₁ Acyl, alkylsubstituiertes Aminoacyl oder Carbamyl, R₂ Alkylen, R₃ Wasserstoff oder Alkyl und R₄ Alkyl ist. Alle diese Verbindungen sind neu und bis jetzt noch nicht in der Literatur beschrieben worden. Diese Verbindungen besitzen antipyretische und analgetische Wirksamkeit. Die meisten der Verbindungen zeigen eine gute Wasserlöslichkeit und sind als Medikamente gewerblich verwendbar.in which R is hydrogen, alkyl, alkoxy, alkyl-substituted carboxyl, halogen or hydroxyl, R _{1 is} acyl, alkyl-substituted aminoacyl or carbamyl, R _{2 is} alkylene, R _{3 is} hydrogen or alkyl and R _{4 is} alkyl. All of these compounds are new and have not yet been described in the literature. These compounds have antipyretic and analgesic activity. Most of the compounds show good water solubility and are commercially useful as medicaments.

Es wurden z. B. die Werte für LD₅₀ und ED₅₀ für Mäuse und die Löslichkeit in Wasser verglichen von Acetanilid (I) (bereits bekannte Verbindung) und von N-Phenyl-N-acetyl-N'.N'-dimethylglycinamid (II) (Beispiel 1 der Beschreibung), das durch Einführen der —CH₂CON(CH₃)₂-Gruppe in das Stickstoffatom von Acetanilid (I) hergestellt wurde. Im folgenden sind die entsprechenden Versuchsergebnisse aufgezeigt. There were z. B. the values for LD ₅₀ and ED ₅₀ for mice and the solubility in water compared of acetanilide (I) (already known compound) and of N-phenyl-N-acetyl-N'.N'-dimethylglycine amide (II) (Example 1 of the specification), which was prepared by introducing the —CH ₂ CON (CH ₃ ) ₂ group into the nitrogen atom of acetanilide (I). The corresponding test results are shown below.

dungsgemäß hergestellten Verfahrensprodukten zählenden Verbindung (V) aufgeführt, und zwar LD₅₀, ED₅₀ sowie die Löslichkeit in Wasser der VerbindungCompound (V) which counts compound (V) listed according to the products of the process, namely LD ₅₀ , ED ₅₀ and the solubility in water of the compound

QH₅N ⁺ HCH₂CON(CHj)₂ QH ₅ N ⁺ HCH ₂ CON (CHj) ₂

aus der durch Substitution des Wasserstoffatoms des direkt am Arylkern gebundenen Stickstoffes die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden. In der folgenden Aufstellung ist die entsprechend durch einen Aminoacetylrest erhaltene Verbindung als (VI), die durch Substitution vermittels eines Carbamylrestes erhaltene Verbindung als (VII) und die durch Substitution vermittels eines Acetylrestes erhaltene Verbindungals (II) gekennzeichnet:from the by substitution of the hydrogen atom of the nitrogen bonded directly to the aryl nucleus die Compounds of the invention are prepared. In the following list this is the same obtained by an aminoacetyl group as (VI), which by substitution by a Carbamyl radical obtained compound as (VII) and that by substitution by means of an acetyl radical Compound obtained characterized as (II):

Verbindungconnection LD,„LD, " ED₅,,ED ₅ ,, LD₅„/ED_5O LD ₅ "/ ED _5O Löslichkeitsolubility (g/ml)(g / ml) (V)(V) 6,36.3 1,81.8 3,53.5 0,00310.0031 (VI)(VI) 8,58.5 2,02.0 4,34.3 2,72.7 (VII)(VII) 21,421.4 2,22.2 9,79.7 0,210.21 (II)(II) 1414th 0,50.5 2828 2,32.3

Verbindungconnection LD₃₀ LD ₃₀ ED₅₀ ED ₅₀ LD_3O/ED_3O LD _3O / ED _3O WasserlöslichkeitWater solubility
(g/ml)(g / ml) (D(D
(H)(H) 8,2
14,08.2
14.0 0,5
0,50.5
0.5 16,4
28,016.4
28.0 0,0054
2,30.0054
2.3

3535

Wie sich aus obiger Aufstellung ergibt, ist der Wert LD₃₀/EDjo (d. h. der therapeutische Index) der Verbindung (II) größer als der Wert der Verbindung (I). Weiterhin ist die Wasserlöslichkeit der Verbindung (II) wesentlich größer als die Wasserlöslichkeit der Verbindung (I). Dies bedeutet, daß die Verbindung (II) besonders vorteilhaft als Injektionslösung Anwendung finden kann.As can be seen from the above list, the value LD ₃₀ / EDjo (ie the therapeutic index) of the compound (II) is greater than the value of the compound (I). Furthermore, the water solubility of the compound (II) is significantly greater than the water solubility of the compound (I). This means that the compound (II) can be used particularly advantageously as an injection solution.

Zur Gegenüberstellung von Phenacetin (III) und N - 4 -Äthoxyphenyl - N - acetyl - Ν',Ν' - dimethy lglycinamid (IV), das durch die Einführung derTo compare phenacetin (III) and N - 4 -ethoxyphenyl - N - acetyl - Ν ', Ν' - dimethy lglycine amide (IV), which is due to the introduction of the

— CH₂CON(CH₃)₂-Gruppe- CH ₂ CON (CH ₃ ) ₂ group

in das Stickstoffatom der Verbindung (III) erhalten wurde, wurden gleiche Versuche ausgeführt und die folgenden Ergebnisse erhalten:into the nitrogen atom of the compound (III) , similar experiments were carried out and the following results were obtained:

5555

6060

Die beobachtete Erhöhung der Werte des therapeu tischen Index (LD₅₀ZED₅₀) und insbesondere die Wasserlöslichkeit zeigen, daß das Produkt als Anti- pyrctikum und Analgetikum besonders geeignet ist. The observed increase in the values of the therapeutic index (LD ₅₀ ZED ₅₀ ) and in particular the water solubility show that the product is particularly suitable as an antipyretic and analgesic.

In der folgenden Aufstellung sind bezüglich der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen (II), (VI) und (VII) einige pharma- kologischc Werte gegenüber der nicht zu den erfin- In the following list , with regard to the compounds (II), (VI) and (VII) which can be prepared by the process according to the invention, some pharmacological values are

1 ■ .1 ■.

Analoge Untersuchungen wurden unter Verwendung vonAnalogous studies were carried out using

P-C₂H₅OQH₄N ⁺ HCH₂CON(CHj)₂ (VIII)PC ₂ H ₅ OQH ₄ N ⁺ HCH ₂ CON (CHj) ₂ (VIII)

als Vergleichssubstanz ausgeführt, wobei in gleicher Weise wie oben das Η-Atom des mit dem Arylkern verbundenen StickstöfTatoms durch den Acetylrcst ersetzt wird, wodurch die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung (IV) erhalten wird. Die vergleichenden pharmakologischen Werte und Löslichkeiten sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:executed as a comparison substance, in the same way as above the Η atom of the with the aryl nucleus connected nitrogen atom is replaced by the acetyl base, whereby the inventively produced Compound (IV) is obtained. The comparative pharmacological values and solubilities are listed in the following table:

Verbindungconnection LD₅₀ LD ₅₀ ED₅₀ ED ₅₀ LD₅,,, ED₅₀ LD ₅ ,,, ED ₅₀ Löslichkeitsolubility
(g/ml)(g / ml) (VIII)
(IV)(VIII)
(IV) 7,3
7,97.3
7.9 1,8
1,21.8
1.2 4,1
6,64.1
6.6 0,0021
2,10.0021
2.1

Verbindungconnection .LD₅₀ .LD ₅₀ ED₅,ED ₅ , LDjo/EDjoLDjo / EDjo WassirlöslichkeitWater solubility
(g/ml)(g / ml) (HD(HD
(IV)(IV) 5,4
7,95.4
7.9 1,1
1,21.1
1.2 4,9
6,64.9
6.6 0,00076
2,10.00076
2.1

Aus diesen Ergebnissen ergibt sich eindeutig, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen nicht nur einen verbesserten therapeutischen Index (LD₅₀/ED₅₀), sondern ebenfalls eine wesentlich höhere Wasserlöslichkeit aufweisen, die bekanntlich für die intravenöse Applikation außerordentlich wichtig ist. Weiterhin führen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen kaum zu Methämoglobinaemie. These results clearly show that the compounds which can be prepared by the process according to the invention not only have an improved therapeutic index (LD ₅₀ / ED ₅₀ ), but also a significantly higher solubility in water, which is known to be extremely important for intravenous administration. Furthermore, the compounds produced by the process according to the invention hardly lead to methaemoglobinaemia.

In Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Ergw. II, Bd. 12, S. 249, wird das Anilinoessigsäureäthylamid beschrieben, das jedoch nach den vorstehenden Untersuchungsergebnissen mit den Vergleichssubstanzen (I), (III) und (V) infolge des nur monosubstituierten AminostickstoiTes einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, an dem Aminostickstoff spezifisch disubstituierten Verbindung hinsichtlich der Werte des therapeutischen Index und der Wasserlöslichkeit unterlegen ist.In Beilstein, Handbook of Organic Chemistry, 4th Edition, Ergw. II, Vol. 12, p. 249, the anilinoacetic acid ethylamide is described, but according to the above test results with the comparison substances (I), (III) and (V) as a result of the only monosubstituted amino nitrogen of one produced by the process according to the invention on the amino nitrogen specifically inferior to the disubstituted compound in terms of therapeutic index values and water solubility.

Aus der britischen Patentschrift 770 259 ist es bereits bekannt, bestimmte Aminocarbonsäureanilide mit den entsprechenden Aminocarbonsäuren durch Umsatz der entsprechenden Aniline mit den entsprechenden Aminocarbonsäuren, deren Halogeniden,From British patent specification 770 259 it is already known to use certain aminocarboxylic acid anilides with the corresponding aminocarboxylic acids by reacting the corresponding anilines with the corresponding Aminocarboxylic acids, their halides,

Estern oder Anhydriden herzustellen. Eine den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechende pharmakologische Wirkung ist jedoch nicht beschrieben.To produce esters or anhydrides. One corresponding to the compounds prepared according to the invention however, no pharmacological effect is described.

Ferner sind in der USA.-Patentschrift 2 568 142 Stoffgruppen beschrieben, für die das dort aufgeführte fj-Anilino-N,N-diäihylacetamid ein typischer Vertreter ist. Diese Verbindung ist durch analgetische Eigenschaften ausgezeichnet. Es wurden nun unter Verwendung dieser Verbindung als Vergleichssubstanz. [.Verbindung (X) der nachstehenden Tabelle] vergleichende pharmakoiogische Untersuchungen bezüglich der analgetischen Wirksamkeit mit zwei nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen, nämlich N - Carbamyl - N - phenyl-Ν',Ν'-dimethylglycinamid und N-Benzoyl-N-phenyl-N',N'-dibutylglycinamid [Verbindung (VII) bzw. (IX) der nachstehenden Tabelle] mit Mäusen der dd-Zucht mit einem Körpergewicht von 12 bis 14 g durchgefiihrt, wobei die entsprechenden Verbindungen intraperitonal injiziert und die Werte Tür ED₅₀ und LD₅₀ nach dem Verfahren von L i t c h f i e 1 d — W i 1 c ο χ ο η auf der Grundlage des abgewandelten Verfahrens nach H a f f η e f berechnet und auf die Anzahl der innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung getöteten Mäuse bezogen wurden.In addition, US Pat. No. 2,568,142 describes groups of substances for which the fj-anilino-N, N-diahylacetamide listed there is a typical representative. This compound is distinguished by its analgesic properties. There were now using this compound as a comparison substance. [.Compound (X) of the table below] comparative pharmacological studies with regard to the analgesic effectiveness with two compounds prepared by the process according to the invention, namely N-carbamyl-N-phenyl-Ν ', Ν'-dimethylglycine amide and N-benzoyl-N-phenyl -N ', N'-dibutylglycine amide [compound (VII) or (IX) of the table below] was carried out with mice of the dd breed with a body weight of 12 to 14 g, the corresponding compounds being injected intraperitoneally and the values being ED ₅₀ and LD _{50 were} calculated by the method of L itchfie 1 d - W i 1 c ο χ ο η based on the modified method of H aff η ef and related to the number of mice killed within 24 hours after the administration.

Verbindungconnection LD₅,,*)LD ₅ ,, *) ED₅,,*)ED ₅ ,, *) Therapeutischer IndexTherapeutic index
(LDWED₅₀)(LDWED ₅₀ ) (VII)
(IX)
(X)(VII)
(IX)
(X) 21,4
16,8
10,921.4
16.8
10.9 -> ->
> 5
> 5 ->->
> 5
> 5 9,73
< 3,36
<2,189.73
<3.36
<2.18

nach Verabreichung von 250 mg/kg der Vergleichsverbindung (X) die Versuchstiere einschliefen und kaum noch laufen konnten. Bei Verabreichung einer größeren Dosis wurde außerdem an den Mäusen eine starke hypnotische Wirkung ohne analgetische Wirksamkeit festgestellt.after administration of 250 mg / kg of the comparative compound (X), the test animals fell asleep and could hardly walk. In addition, when a larger dose was administered to the mice a strong hypnotic effect with no analgesic effect was noted.

Demgegenüber sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht nur analgetisch wirksam, sondern sie zeigen auch eine starke antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit und dies ohne unerwünschte, vor allem ohne hypnotische Nebenwirkung.In contrast, the compounds prepared according to the invention are not only analgesic, but they also show a strong anti-pyretic and anti-inflammatory activity and this without undesirable, especially without hypnotic side effects.

Zwei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, nämlich N-Acetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid (II) und N-Acetyl-N-(p-äthoxyphenyl)-Ν',Ν'-dimethylglycinamid (IV) haben sich bei ihrer Erprobung im Laufe der Zeit als besonders wertvoll hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit, der Löslichkeit, der klinischen Effekte u. dgl. gezeigt und bei Kontrolluntersuchungen, bei denen das gleiche Untersuchungsverfahren angewandt wurde, die vorstehend angeführten, hervorragenden Ergebnisse im wesentlichen bestätigt. Two of the compounds prepared according to the invention, namely N-acetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycine amide (II) and N-acetyl-N- (p-ethoxyphenyl) -Ν ', Ν'-dimethylglycine amide (IV) have proven to be particularly valuable in terms of their pharmacological effectiveness in their testing over time, the solubility, the clinical effects and the like. Shown and in control examinations in which the the same test method was used, the above-mentioned excellent results were essentially confirmed.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäureabkömmlingen der eingangs angegebenen allgemeinen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the production of amino acid derivatives of the initially introduced given general formula, which is characterized in that one is a carboxylic acid of general formula

N-R₁COOHNR ₁ COOH

*)mg/I0gi. p.*) mg / I0gi. p.

Wie aus der Tabelle ersichtlich, weist die als Vergleichssubstanz herangezogene Verbindung (X) den niedrigsten therapeutischen Index unter den geprüften Verbindungen auf. Außerdem wurde festgestellt, daß in der R, R₁ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren funktioneile Abkömmlinge in an sich bekannter Weise mit einem Mono- oder Dialkylamin umsetzt.As can be seen from the table, the compound (X) used as a comparison substance has the lowest therapeutic index among the compounds tested. It was also found that R, R ₁ and R, which have the meanings given above, or their functional derivatives react in a manner known per se with a mono- or dialkylamine.

Die Umsetzung kann durch folgende Gleichung dargestellt werden.The implementation can be represented by the following equation.

N-R₂COOHNR ₂ COOH

R>R>

N — R₂CONN - R ₂ CON

oder deren funktioneile Abkömmlingeor their functional descendants

Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert. Der Ausdruck funktioneile Abkömmlinge der Carbonsäure bedeutet Ester, Aminsalz der Säure, Säureanhydrid, Säurehalogenid usw. Von diesen funktioneilen Abkömmlingen sind die niederen Alkylester am bevorzugtesten. Zur Durchführung der Umsetzung zieht man es vor, beide Umsetzungspartner in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, zu lösen und 5 bis 15 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 90 bis 100'C zu erwärmen. Andererseits können die beiden Umsetzungspartner auch in einem nicht polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels umgesetzt werden. Es ist zweckmäßig, einen Überschuß an Dialkylamin anzuwenden. Die als Ausgangsverbindung angewandten Carbonsäuren können z. B. gemäß folgender Gleichung hergestellt werdenThe invention is explained in more detail below. The term functional descendants of the carboxylic acid means ester, amine salt of acid, acid anhydride, acid halide, etc. Of these, functional Most preferred descendants are the lower alkyl esters. To carry out the implementation it is preferable to put both reaction partners in water or an organic solvent such as alcohol, to dissolve and 5 to 15 hours in a sealed To heat the tube to 90 to 100'C. On the other hand, the two implementation partners can also work in one non-polar solvents are reacted in the presence of a dehydrating agent. It it is advisable to use an excess of dialkylamine. The used as the starting compound Carboxylic acids can, for. B. be prepared according to the following equation

/Vnh ^xr'^cooh ,,/Vn-r/ Vnh ^xr ' ^cooh ,, / Vn-r

— ι ι * K {— I ι- ι ι * K { - I ι

ν k ν k v¹ L v ¹ L

₂COOH ₂ COOH

in der X Halogen ist. Das Produkt wird gegebenen- 65 delt, oder es werden funktioneile Abkömmlinge der falls in seine funktionellen Abkömmlinge umgewan- Halogenfettsäure für die Umsetzung eingesetzt.in which X is halogen. The product is given or functional descendants of the if converted into its functional descendants, halogen fatty acid is used for the conversion.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.

example 1

N-Acctyl-N-phcnyl-N'.N'-dimcthylglycinamidN-Acctyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycine amide

(R = H, R₁ = CHjCO, R₂ = CH₂,(R = H, R ₁ = CHjCO, R ₂ = CH ₂ ,

R₃ = R₄ = CH₃)R ₃ = R ₄ = CH ₃ )

Ein Gemisch aus 10 g N-Acetyl-N-phcnylglycincster und 20 g 40" „ige methanolische Dimethylaminlösung wird in ein verschlossenes Rohr gebracht und 7Stunden auf 90 bis 100^:C erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 95 bis 96 C oder 100 bis 101 C erhalten wird. Diese Erscheinung wird durch Polymorphismus bedingt.A mixture of 10 g of N-acetyl-N-phenylglycine ster and 20 g of 40 "strength methanolic dimethylamine solution is placed in a sealed tube and heated to 90 to 100 ^: C. for 7 hours. The solvent is then evaporated off and the residue is recrystallized from methanol, whereby a compound is obtained with a melting point = 95 to 96 ° C. or 100 to 101 ° C. This phenomenon is due to polymorphism.

Werte Tür C₁₂H₁₁₁O₂N₂ = 220,26:Values door C ₁₂ H ₁₁₁ O ₂ N ₂ = 220.26:

Berechnet ... C 65.43. H 7,32, N 12,72",,;
• gefunden ... C 65.70, H 7,52, N 12,94"/,,.Calculated ... C 65.43. H 7.32, N 12.72 "";
• Found ... C 65.70, H 7.52, N 12.94 "/".

B c i s ρ i e I 2B c i s ρ i e I 2

N-(DimcthyIaminoaeetyl)-N-4-äthoxyphenyI-N'.N'-dimcthylglycinamid N- (Dimethylaminoaetyl) -N-4-ethoxyphenyl-N'.N'-dimethylglycine amide

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = COCH₂N(CHj)₂, R₂ = CH₃. R₃ = R₄ = CH₃)(R = 4-C ₂ H ₅ O, R ₁ = COCH ₂ N (CHj) ₂ , R ₂ = CH _3. R ₃ = R ₄ = CH ₃ )

Ein Gemisch aus 5 p N-(Dimcthylaminoacetyl)-N-4-äthoxyphcnylghcinester und IO g 40°„igc methanolischc Dimethylaminlösung wird gemäß Beispiel I behandelt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 77 bis 79 C erhalten wird.A mixture of 5 p N- (Dimethylaminoacetyl) -N-4-äthoxyphcnylghcinester and 10 g of 40 ° methanolic dimethylamine solution is used according to Example I. treated, whereby a compound with a m.p. = 77-79 ° C is obtained.

Werte Tür C_1nH₂₅O₃N₃ = 307,38:Values door C _1n H ₂₅ O ₃ N ₃ = 307.38:

Berechnet ... C 62.52. H 8,20, N 13.67" „:
gefunden ... C 62.56. H 8.32, N 13.60".,,.Calculated ... C 62.52. H 8.20, N 13.67 "":
found ... C 62.56. H 8.32, N 13.60 ". ,,.

B c i s ρ i c I 3B c i s ρ i c I 3

N-Mcth\l-N-{4-äthoxyphenyl)-N\N'-dimeth>lglycinamid N-Mcth \ l-N- {4-ethoxyphenyl) -N \ N'-dimeth> lglycinamide

(R = 4-C₂H₅O. R₁ = CH₃CO, R₂ = CH,.
R₃ = R₄ = CH₃)(R = 4-C ₂ H ₅ O. R ₁ = CH ₃ CO, R ₂ = CH ,.
R ₃ = R ₄ = CH ₃ )

Ein Gemisch aus 7 g N-Methyl-N-4-äthoxyphenylglycincster und 15 g 40" „ige methanolische Dimetlnlaminlösung wird gemäß Beispiel 1 behandelt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 57 bis 58 C erhaitcn wird.A mixture of 7 g of N-methyl-N-4-ethoxyphenylglycine ster and 15 g of 40 "strength methanolic dimethylamine solution is treated according to Example 1, whereby a compound with a melting point = 57 to 58 C is obtained will.

Werte für C₁₃H₂₁₁O₂N₂ = 236.31:Values for C ₁₃ H ₂₁₁ O ₂ N ₂ = 236.31:

Berechnet ... C 66.07. H 8.53. N 11.86" „:
gefunden ... C 66.66. H 8.69. N 12.01",,.Calculated ... C 66.07. H 8.53. N 11.86 "":
found ... C 66.66. H 8.69. N 12.01 ",,.

B e i s ρ i e I 4B e i s ρ i e I 4

N-Acet>l-N-(4-ätho\\phen\l)-N'.N'-dimeth>lghcinamid N-acet> l-N- (4-etho \\ phen \ l) -N'.N'-dimeth> lghcinamide

(R - 4-C₂H,O. R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂.
R₃ - R₄ - CH₃)(R - 4-C ₂ H, O. R ₁ = CH ₃ CO, R ₂ = CH ₂ .
R ₃ - R ₄ - CH ₃ )

Ein Gemisch aus 5 g N-Acetyl-N-4-älhox\phen\lglycinester und IO g 40",,ige methanolische Dimetlnlaminlösung wird -in einem verschlossenen Rohr gemäß Beispiel I behandelt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 80 C erhalten wird.A mixture of 5 g of N-acetyl-N-4-alkox \ phen \ lglycine ester and 10 g of 40 ″ strength methanolic dimethylamine solution is treated in a sealed tube according to Example I, creating a connection with a melting point = 80 ° C is obtained.

Werte für C₁₄ H₂₁₁O, N_; - 264.32:Values for C ₁₄ H ₂₁₁ O, N _; - 264.32:

Berechnet ... C" 63.02. ll'Al N 10.60",,:
Befunden . . . C 63.65. H 7."3. N 10.58",,.Calculated ... C "63.02. Ll'Al N 10.60" ,,:
Found. . . C 63.65. H 7. "3rd N 10.58",.

Example

N-Dimethylaminoacetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid (R = H, R₁ = COCH₂N(CH₃J₂, R₂ = CH₂, Rj = R₄ = CH₃) .N-Dimethylaminoacetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycine amide (R = H, R ₁ = COCH ₂ N (CH ₃ J ₂ , R ₂ = CH ₂ , Rj = R ₄ = CH ₃ ).

Ein Gemisch aus N-Dimethylaminoacetyl-N-phe· nylglycinester und 40%iger methanolischer Dimethylaminlösung wird in einem verschlossenen Rohr gemäß Beispiel 1 behandelt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 83 bis 84 C erhalten wird.A mixture of N-dimethylaminoacetyl-N-phe nylglycine ester and 40% methanolic dimethylamine solution is in a sealed tube treated according to Example 1, whereby a compound with a m.p. = 83 to 84 C is obtained.

Werte für C₁₄H₂₁0₂ N₃ = 263,33:Values for C ₁₄ H ₂₁ 0 ₂ N ₃ = 263.33:

Berechnet ...C 63,85, H 8,04, N 15,96%; . • gefunden ... C 63,98, H 8,12, N 15,88%.Calculated ... C 63.85, H 8.04, N 15.96%; . • Found ... C 63.98, H 8.12, N 15.88%.

Example 6

N-Acetyl-N-(4-carbäthoxyphenyl)-N',N'-dimcthylglycinamid N-acetyl-N- (4-carbethoxyphenyl) -N ', N'-dimethylglycine amide

(R = 4-COOC₂H₅, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃).(R = 4-COOC ₂ H ₅ , R ₁ = CH ₃ CO, R ₂ = CH ₂ , R ₃ = R ₄ = CH ₃ ).

Ein Gemisch aus N-Acetyl-N-(4-carbäthoxyphenyl)-glycinester und 40%igcr methanolischer Dimethylaminlösung wird in einem verschlossenen Rohr gemäß Beispiel 1 behandelt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 80 C erhalten wird.A mixture of N-acetyl-N- (4-carbethoxyphenyl) glycine ester and 40% methanolic dimethylamine solution is treated in a sealed tube according to Example 1, creating a connection with a melting point = 80 ° C is obtained.

-¹⁰ Werte TUrC₁₅H₂₀O₄N₂ = 292,33:- ¹⁰ values TUrC ₁₅ H ₂₀ O ₄ N ₂ = 292.33:

Berechnet ... C 61,63, H 6,90, N 9.58%; gefunden ... C 61,70, H 6.69. N 9.50%.Calculated ... C 61.63, H 6.90, N 9.58%; found ... C 61.70, H 6.69. N 9.50%.

-¹⁵ B e i s ρ i e I 7- ¹⁵ B eis ρ ie I 7

N-Benzoyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamidN-Benzoyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycine amide

(R = H. R₁ = C₁₁H₅CO. R₂ = CH₂. ^o R, = R₄ = CH₃)(R = H. R ₁ = C ₁₁ H ₅ CO. R ₂ = CH _2. ^ O R, = R ₄ = CH ₃ )

Ein Gemisch aus N-Bcnzoyl-N-phenylglycincsterA mixture of N-benzoyl-N-phenylglycine ester

und 40%igcr methanolischer Dimethylaminlösung wird in einem verschlossenen Rohr gemifß Beispiel 1 behandelt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 120 bis 121 C erhalten wird.and 40% methanolic dimethylamine solution is in a sealed tube according to Example 1 treated, whereby a compound with a m.p. = 120 to 121 C is obtained.

Werte Tür C₎₇H,„O₂N₂ = 282.33:Values door C _{) 7} H, "O ₂ N ₂ = 282.33:

Berechnet ... C 72.32. H 6.43. N 9.92",,: gefunden ... C 72.29. H 6.65. N 10.06",,.Calculated ... C 72.32. H 6.43. N 9.92 ",,: found ... C 72.29. H 6.65. N 10.06 ",,.

Example"

N-BenzoyI-N-(4-äthoxyphen\l|-N'.N'-dimethyl- $5 glycinamidN-BenzoyI-N- (4-ethoxyphene \ l | -N'.N'-dimethyl- $ 5 glycinamide

(R = 4-C,H,(). R₁ = C₁₁IWO. R₂ = CH₂. R, = R₄ = CH₃)(R = 4-C, H, (). R ₁ = C ₁₁ IWO. R ₂ = CH _2. R, = R ₄ = CH ₃ )

<*> Ein Gemisch aus N-Ben/o\l-N-(4-äthoxyphenyl)-uhcinester und 40"„iger methanolischer Dimethylaminlösung wird in einem verschlossenen Rohr gemäß ' Beispiel 1 behandelt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 94 bis 95 C erhalten wird.<*> A mixture of N-Ben / o \ l-N- (4-ethoxyphenyl) -uhcinester and 40 "" iger methanolic dimethylamine solution is in a sealed tube according to ' Treated Example 1, whereby a compound with a m.p. = 94-95 ° C is obtained.

Werte für C_nH₂₂O₁N₂ = 326.38:Values for C _n H ₂₂ O ₁ N ₂ = 326.38:

Berechnet ... C 69.92. 116.74. N8.58",,: gefunden ... C 69.96. H 6.90. NS.56",,.Calculated ... C 69.92. 116.74. N8.58 ",,: found ... C 69.96. H 6.90. NS.56 ",,.

7 87 8

Beispiel 9 B e i s ρ i e 1 13Example 9 B e i s ρ i e 1 13

N-Acet\l-N-(4-äthoxyphen\l)-N'.N'-dimethyl- N-Acetyl-N-(4-chIorphenyl)-N'.N'-dimethyl-N-Acet \ l-N- (4-ethoxyphen \ l) -N'.N'-dimethyl- N-acetyl-N- (4-chlorophenyl) -N'.N'-dimethyl-

alaninamid glycinamidalaninamide glycinamide

(R = 4-C,H.(). R₁ - CH,CO. R₂ = CH(CH.,) . ⁵ (R = 4-CI. R₁ --= COCH.,. R₂ = CW₁. (R = 4-C, H. (). R ₁ - CH, CO. R ₂ = CH (CH.,). ⁵ (R = 4-CI. R ₁ - = COCH.,. R ₂ = CW _1st

R₃ = R₄ = (H,) . R, = R₄ = CH,)R ₃ = R ₄ = (H,). R, = R ₄ = CH,)

Hin (icinisch. aus N-Äeetyl-N-4-üthoxyphenyl- N-Acetyl-N-(4-chlorphenyl)-glycinester wird mitHin (icinisch. From N-Äeetyl-N-4-üthoxyphenyl-N-acetyl-N- (4-chlorophenyl) -glycine ester is with

alaninester und 40" „iger methanolischer Dimethyl- 40"„iger methanolischer Dimethylaminlösiing um-alanine esters and 40 "strength methanolic dimethyl 40" strength methanolic dimethylamine solution

aminlösung wird in einem verschlossenen Rohr io gesetzt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 133amine solution is placed in a sealed tube, creating a compound with a mp = 133

gemäß Beispiel 1 behandelt und unter verringertem bis 134 C" erhalten wird.treated according to Example 1 and obtained under reduced to 134 C ".

Druck destilliert, wodurch ein öliges Produkt mit . .' .Pressure distilled, producing an oily product with. . ' .

einem Sdp.= 168 bis 169 C bei einem Druck von »ei spie I 14a bp = 168 to 169 C at a pressure of »ei spie I 14

2 mm Hg erhalten wird. Diese Verbindung wird N-Acctyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylalaninamid2 mm Hg is obtained. This compound becomes N-acctyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylalanine amide

kristallin und zeigt nach dem Reinigen einen Fp. --- 76 15 (R = H R = CH CO R₁ = CH(CH)crystalline and has a melting point after cleaning. --- 76 15 (R = HR = CH CO R ₁ = CH (CH)

bis 77 C. · J^ =R =C'H)up to 77 C. J ^ = R = C'H)

Werte für C„H₂₂OjN₂ = 278,34: _{KI A 1V}, , '' ⁴ "' ., . .„„ .Values for C "H ₂₂ OjN ₂ = 278.34: _{KI A 1V} ,, '' ⁴ "'.,."".

ο k . /-Am LJTo-7 ν inmii N-Acelyl-N-phenvIalaiiinester wird mit 40 „igerο k. / -Am LJTo-7 ν inmii N-Acelyl-N-phenvIalaiiinester with 40 "iger

berechnet ... C 64./ H/,9/, N-HUl/ : methanolischer Dimethylaminlösiing umgesetzt, wo-calculated ... C 64./ H /, 9 /, N-HUl /: methanolic dimethylamine solution converted, where-

gefunden ... C 74.39. H 7.82. N. 10,15° „ _i0 _{durch cjnc} Verbindung mit einem Fp. = 98 bis 99 Cfound ... C 74.39. H 7.82. N. 10.15 ° ₁₀ _{by cjnc} connection with a m.p. = 98 to 99 ° C

(aus Ben/ol-n-Hexan) erhalten wird.(from ben / ol-n-hexane) is obtained.

Example * 10

Beispiel 15 N-Carbamyl-N-phcnyl-N'.N'-dimethylglyeinamidExample 15 N-carbamyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglyeinamide

25 N-Dimethylaminoacelyl-N-phcnyl-N'.N'-dimethyl-25 N-Dimethylaminoacelyl-N-phenyl-N'.N'-dimethyl-

(R = IUR₁=CONIUr₂ = CH₂, alaiiinamid(R = IUR ₁ = CONIUr ₂ = CH ₂ , alaiinamide

R, = R₄ = CH.,) (R = H. R₁ = CO(Il₂N(CH.,),, R₂ = CH(CH,). _{R 1} = R ₄ = CH.,) (R = H. R 1 = CO (II ₂ N (CH.,) ,, R ₂ = CH (CH,).

Hin (ionisch aus N-Carbamyl-N-phenylglycinesler ^Ri " '"U = < H.OHin (ionic from N-carbamyl-N-phenylglycinesler ^Ri "'" U = <HO

und 40"„iger methanolischer Dimethylaminlösiing .v> N-Diinethylaminoacetyl-N-phenylalanincster wirdand 40% methanolic dimethylamine solution .v> N-Diinethylaminoacetyl-N-phenylalanine ster

wird in einem \erschlossenen Rohr gemül.V Beispiel 1 mit Dimethylamin umgesetzt, wodurch eine Vcr-is reacted in a tapped pipe according to Example 1 with dimethylamine, whereby a Vcr-

behandelt. wodurch eine Verbindung mit einem bindung mit einem l'p. -- 90 bis 91 C (aus n-Hexan).treated. making a connection with a connection with a l'p. - 90 to 91 C (from n-hexane).

Fp. = 162 bis 163 C erhalten wird. erhalten wird.M.p. = 162 to 163 ° C. is obtained.

Werte für C₁₁H₁₅O₂N, = 221.25: ,_s Beispiel 16Values for C ₁₁ H ₁₅ O ₂ N, = 221.25:, _see example 16

Berechnet... C 59.71. H 6.38. N 18.99",,: N-Acctyl-N-(2-meth\lphenyl)-N'.N'-dimcthyl-Calculated ... C 59.71. H 6.38. N 18.99 "": N-Acctyl-N- (2-meth \ lphenyl) -N'.N'-dimethyl-

gefunden ... C 59.90. H 6.78. N 19.02",,. ' gly'einainidfound ... C 59.90. H 6.78. N 19.02 ",,. 'Gly'einainid

(R = 2-CH,. R₁ = CH₁CO. R₂ = CW₁. (R = 2-CH,. R ₁ = CH ₁ CO. R ₂ = CW ₁ .

Beispiel 11 4" ^R _:' ='¹^ ^{= (ΊΙ}·''Example 11 4 " ^R _: '=' ¹ ^ ^{= (ΊΙ} · ''

N-Acet\l-N-(2-melh\lphen\l|-gI\cinester wird mitN-Acet \ l-N- (2-melh \ lphen \ l | -gI \ cinester is used with

N-Carbam\l-N-(4-ätho\\phen\l)-N'.N-dinreth>l- Dimethylamin umgeset/t. wodurch eine VerbindungN-carbam \ l-N- (4-etho \\ phen \ l) -N'.N-dinreth> l-dimethylamine converted / t. creating a connection

glycinamid mit einem Sdp. = 183 bis 185 C bei einem Druckglycine amide with a bp = 183 to 185 C at one pressure

von 4 mm Hg erhalten wird. Durch Umkristalli-of 4 mm Hg is obtained. By recrystalline

(R = 4-C₂H₅O. R₁ ---CONH₂. R₂ = CH₂. 4S sation aus Ben/ol-n-Hexan werden Kristalle mit(R = 4-C ₂ H ₅ O. R ₁ --- CONH _2. R ₂ = CH _2. 4S ionization from ben / ol-n-hexane become crystals with

R, =.· R₄ - CH,) einem Fp. = 72 bis 73 C erhallen.R, =. · R ₄ - CH,) have a melting point = 72 to 73 ° C.

F.inCiemischausN-Carbaimi-N^-äthoxypheml)- Beispiel 17F.inCiemischausN-Carbaimi-N ^ -ethoxypheml) - Example 17

glycinester und 40"„iger methanolischer Dimethyl- N-Acetyl-N-(2-carhäthox\phcn>l)-N'.N'-dimeth\l-glycine ester and 40 "iger methanolic dimethyl- N-acetyl-N- (2-carhäthox \ phcn> l) -N'.N'-dimeth \ l-

aminlösung wird in einem verschlossenen Rohr be- 5" glycinamidamine solution is placed in a sealed tube 5 "glycinamide

handelt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = ! 32 .1, _1riwwii » fit fi-\ u /·ΐιacts, whereby a connection with an Fp. =! 32 .1, _1r iwwii » fit fi \ u / · ΐι

bus 133 C erhalten w.rd. ; - · __ ■ -bus 133 C received w.rd. ; - · __ ■ -

WcTtCfUrC₁JI₁₁₁(VN, = 265.31: ■ _{t IK}, -..■-. . . .WcTtCfUrC ₁ JI ₁₁₁ (VN, = 265.31: ■ _{t IK} , - .. ■ -.....

BerechiiL-i' (-^SS 117" NhSi" · N-Acelyl-N-(2-carbalho\\phen\|)-gl\cmester wird »creenna ... κ ._s.«.v /._-. rs -W ... _{55 mil} Dimethvlamin umueset/t. wodurch eine Vergefunden ... ( .NX.72. Il 7.30. N 15.96",,. _{bjndung mi},-_{cinem sdp}; .... _m _bis ,_y, ₍· _{bci cincm} CalciiL-i '(- ^ SS 117 "NhSi" · N-Acelyl-N- (2-carbalho \\ phen \ |) -gl \ cmester becomes »creenna ... κ. _S.«. V /._- . rs -W ... _{55 mil} Dimethvlamin umueset / t. whereby a found ... (.NX.72. Il 7.30. N 15.96 ",,. _{bjndung mi} , - _{cinem sdp} ; .... _m _to , _y , ₍ · _{Bci cincm}

Druck von 0.08 mm Hg erhalten wird. Beispiel 12 ·Pressure of 0.08 mm Hg is obtained. Example 12

N-Propion>l-N-phen>l-N'.N-dimetlnlglvcinamid <>o .N-propione> l-N-phen> l-N'.N-dimetlnlvcinamide <> o.

. N-Acet\l-N-(4-propo\\phen\ll-N".N'-dimeth\l-. N-Acet \ l-N- (4-propo \\ phen \ ll-N ".N'-dimeth \ l-

IR :■ II. R₁ COCH₂CH.,. R₂ =· CH₂. " 'glVcinamidIR: ■ II. R ₁ COCH ₂ CH.,. R ₂ = • CH ₂ . "'glVcinamid

R₁-R₄-CH.,) (R r,· 4-()C,H-.-R, CH₁CO. R, CW₁. R ₁ -R ₄ -CH.,) (R r, · 4 - () C, H -.- R, CH ₁ CO. R, CW ₁ .

N-Propion\l-N-phenylghcinester wird mil 4U",,iücr '·> '*·' " '^⁴ " ^l "■''.N-propione \ lN-phenylghcinester becomes with 4U ",, iücr '·>' * · '"' ^ ⁴ " ^l " ■ "'.

methanolischer Dimethylaininlösimg umgesel/l. wo- N-Acet\l-N-(4-propox\phen\l)-gl\cinester wirdmethanolic Dimethylaininlösimg converted / l. where- N-Acet \ l-N- (4-propox \ phen \ l) -gl \ cinester becomes

durch eine Wibindung mit einem Fp. - 77 bis 7S (' mit Dimethylamin umgesetzt, wodurch eine Verbin-by a binding with a m.p. - 77 to 7S ('reacted with dimethylamine, whereby a connection

erhalten wird. dung mit einem Fp. 63 bis 65 C et halten wird.is obtained. dung with a m.p. 63 to 65 C et will hold.

example

N-M-ÄtlioxypheinO-N-acclyl-N'.N'-diällnl
giycinamidNM-ÄtlioxypheinO-N-acclyl-N'.N'-dialnl
giycinamide

(R = 4-C₂II₅C), R₁ =· CH₁CO, R, - CIl₁.
R,^ R₄ .= (-,H₅)(R = 4-C ₂ II ₅ C), R ₁ = · CH ₁ CO, R, - Cl ₁ .
R, ^ R _4. = (-, H ₅ )

Fin Gemisch aus IO g N-(4-Ätho\\phenyl)-N-acetylglyeinester und 20 μ Diäilijlamin wird in einemFin mixture of IO g N- (4-Etho \\ phenyl) -N-acetylglyein ester and 20 μ Diäilijlamin is in one

\erschlossenen Rohr zur l'niset/ung gebracht, wodurch eine ölige Verbindung erhallen wird, die nach dem Destillieren unter verringertem Druck ^l) g einer Verbindung mit einem Sdp. =- 174 bis ISl C bei einem Druck von 0,01 mm Hg ergibt.The opened pipe is brought to the opening, whereby an oily compound is obtained which, after distillation under reduced pressure, yields ¹ ) g of a compound with a bp = -174 to 15 ° C at a pressure of 0.01 mm Hg .

Werte für C₁₁₁H₂₄O₁N₂ - 242,37:Values for C ₁₁₁ H ₂₄ O ₁ N ₂ - 242.37:

Berechnet ... C 65.72. II 8.27. Ν'λ^Χ",,:
uefiimlen ... C 65.65. H «.30. N 4.54",,.Calculated ... C 65.72. II 8.27. Ν'λ ^ Χ ",,:
uefiimlen ... C 65.65. H «.30. N 4.54 ",,.

Claims

Claim:

Process / to manufacture amino acid bindings the general formula

N R, CON

in the R is hydrogen. Alkyl. Alkoxy, alky! Substituted carboxyl. Halogen or hydroxyl. R ₁ acyl, alkyl-substituted aminoacyl or carbon monoxide. R ₂ alk} I, R, hydrogen or alkyl and R ₄ denotes alkyl, characterized in that one is a carboxylic acid of the general formula

NR ₁ COOII

R ₁

or their functional descendants in is known to react with a mono- or dialkvlamin / t.