DE1262240B

DE1262240B - Process for the production of very fine particles of crystallizable compounds

Info

Publication number: DE1262240B
Application number: DE1964P0035505
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Helmut Pelzer; Friedrich Raab
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1964-11-14
Filing date: 1964-11-14
Publication date: 1968-03-07

Description

Verfahren zur Herstellung feinster Teilchen kristallisierbarer Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung feinster Teilchen kristallisierbarer Verbindungen mit Hilfe von Ultraschall.Process for the production of the finest particles of crystallizable compounds The invention relates to a method for producing very fine particles which can be crystallized Connections with the help of ultrasound.

Es ist zwar bereits bekannt, daß mit Hilfe von Ultraschall die Teilchengröße fester Substanzen, beispielsweise von Farbstoffsuspensionen, verringert werden kann. Die Größe der Teilchen kann jedoch auch bei Anwendung extremer Leistung und hoher Schallfrequenz in der Regel nicht mehr als bis zur entsprechenden Kugelform verringert werden, es sei denn, ihre Masse ist so groß, daß die im Schallfeld entstehenden Spannungen einen Zerfall bewirken. Man kann also beispielsweise Teilchen, die durch Feinmahlung in einer der üblichen Mühlen einen Durchmesser von 300 F aufweisen, nicht weiter als bis zu einem Durchmesser von 30 ij zerkleinern. Bei einer etwa kugeligen Form der Partikeln ist damit die Grenze der Leistungsfähigkeit des Ultraschallverfahrens erreicht. It is already known that the particle size with the help of ultrasound solid substances, for example dye suspensions, can be reduced. However, the size of the particles can also vary with the application of extreme power and high Sound frequency usually not reduced more than to the corresponding spherical shape unless their mass is so great that those arising in the sound field Tensions cause disintegration. So you can, for example, particles passing through Fine grinding in one of the usual mills with a diameter of 300 F, Do not shred further than a diameter of 30 ij. With one about The spherical shape of the particles is therefore the limit of the performance of the ultrasonic process achieved.

Für verschiedene Zwecke ist es aber erwünscht, unabhängig von der Art der Vorzerkleinerung stets feinste Teilchen mit einem möglichst konstanten Durchmesser von etwa 1 bis 5 A zu erhalten. Dies ist beispielsweise bei pharmazeutischen Wirkstoffen von wesentlicher Bedeutung, da häufig die Geschwindigkeit der Resorption und damit die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts von der Teilchengröße weitgehend abhängt. However, it is desirable for various purposes, regardless of the Type of pre-shredding always the finest particles with a diameter that is as constant as possible from about 1 to 5 A. This is the case with active pharmaceutical ingredients, for example of essential importance, since often the rate of resorption and thus the speed of onset of action largely depends on the particle size.

Mit Hilfe der bekannten Verfahren kann dies jedoch, wenn überhaupt, in verschiedenen Fällen nur unter großem Zeitaufwand erreicht werden. With the help of the known methods, however, this can, if at all, in various cases can only be achieved with great expenditure of time.

Es wurde nun festgestellt, daß man Suspensionen feinster Teilchen kristallisierbarer Verbindungen, die einen weitgehend gleichmäßigcn Durchmesser zwischen 1 und 5 il aufweisen, erhalten kann, wenn die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die Lösung in ein anorganisches oder organisches Fällungsmittel unter Außenkühlung eingebracht wird, in dem die Verbindung unlöslich ist und in dem ein Ultraschallkegel von üblicher akustischer Maximalleistung und Frequenz aufrechterhalten wird, wobei die Beschallung nach beendeter Ausfällung einige Minuten fortgesetzt wird und anschließend die feinsten Teilchen nach bekannten Methoden abgetrennt werden. It has now been found that suspensions of the finest particles can be produced crystallizable compounds which have a largely uniform diameter between 1 and 5 μl can be obtained when the compound is in a suitable Solvent dissolved and the solution in an inorganic or organic precipitant is introduced with external cooling, in which the compound is insoluble and in which maintain an ultrasonic cone of usual maximum acoustic power and frequency the sonication continued for a few minutes after the precipitation has ended and then the finest particles are separated by known methods.

Beispielsweise kann ein Ultraschalldesintegrator, dessen Maximalleistung 400 W und dessen Schallfrequenz 22 kllz beträgt, verwendet werden. Es kann allgemein mit einer Leistung zwischen 30 und 500 Wiem2 Vibratorscheibe und einer Frequenz um 20 kHz gearbeitet werden. For example, an ultrasonic disintegrator whose maximum power 400 W and whose sound frequency is 22 kHz. It can be general with a power between 30 and 500 Wiem2 vibrator disc and one frequency can be worked around 20 kHz.

Als Lösungsmittel sind solche anorganische oder organische Lösungsmittel zu verstehen, in denen die betreffende Substanz gut löslich ist, als Fällungsmittel solche anorganische oder organische Lösungsmittel, in denen die Substanz weitgehend oder völlig unlöslich ist. Zweckmäßig sollen Lösungsmittel und Fällungsmittel miteinander in einem beliebigen Verhältnis mischbar sein. Bei vielen organischen Substanzen können als Lösungsmittel beispielsweise niedere Alkohole oder niedere Ketone, als Fällungsmittel Wasser oder Petroläther verwendet werden. As solvents are such inorganic or organic solvents to understand, in which the substance in question is readily soluble, as a precipitant those inorganic or organic solvents in which the substance largely or is completely insoluble. Appropriately, solvents and precipitants should be used with one another be mixable in any ratio. With many organic substances can be used as solvents, for example, lower alcohols or lower ketones than Precipitant water or petroleum ether can be used.

Zur Erreichung guter Ausbeuten an feinverteilter Substanz soll das Verhältnis Fällungsmittel zu Lösungsmittel natürlich so gewählt werden, daß in der resultierenden Mischung möglichst wenig Substanz in Lösung bleibt.To achieve good yields of finely divided substance, the The ratio of precipitant to solvent can of course be chosen so that in the resulting mixture as little substance as possible remains in solution.

Das Verfahren wird in der Weise durchgeführt, das zunächst in dem vorgelegten Fällungsmittel ein Schallkegel erzeugt wird und dann unter Außenkühlung die Lösung der betreffenden Substanz möglichst rasch in dünnem Strahl, zweckmäßig durch eine Düse, eingebracht wird. Die Beschallung wird dann noch einige Zeit fortgesetzt, um eine Vergrößerung der Teilchen durch Nachfällung zu vermeiden. Die erhaltenen feinsten Teilchen werden anschließend nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Abnutschen oder Zentrifugieren, abgetrennt. Eine Oberprüfung im Phasenkontrastmikroskop ergibt in jedem Fall eine weitgehend einheitliche Teilchengröße, die je nach der verwendeten Substanz 1 bis 5 all beträgt. The procedure is carried out in the manner initially described in the submitted precipitant a sound cone is generated and then with external cooling the solution of the substance in question as quickly as possible in a thin stream, expedient through a nozzle. The sound will then continue for a while, in order to avoid enlargement of the particles due to post-precipitation. The received finest particles are then by known methods, for example by Suction suction or centrifugation, separated. A check in the phase contrast microscope results in a largely uniform particle size in each case, depending on the substance used is 1 to 5 all.

In den nachstehenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren an einigen pharmazeutischen Wirkstoffen näher erläutert, auf die gleiche Weise können jedoch auch feinste Teilchen beliebiger Substanzen erhalten werden, die in einem Lösungsmittel gut löslich und in einem anderen, mit dem ersten mischbaren Lösungsmittel schwerlöslich oder unlöslich sind. In the examples below, the process according to the invention is used explained in more detail on some active pharmaceutical ingredients in the same way however, finest particles of any substances can be obtained in one Solvent readily soluble and in another solvent that is miscible with the first solvent are sparingly soluble or insoluble.

Beispiel 1 20 ml einer 0,50/obigen Lösung von Dexamethason-21-isonicotinsäureester in Äthanol werden durch eine Düse mit möglichst gleichmäßiger Geschwindigkeit innerhalb von 2 Minuten in 100 ml einer 200/oigen Kochsalzlösung gespritzt, in der mittels eines Ultraschalldesintegrators mit einer akustischen Maximalleistung von 400 W und einer Schallfrequenz von 22 kHz ein Schallkegel erzeugt wurde. Example 1 20 ml of a 0.50 / above solution of dexamethasone-21-isonicotinic acid ester in ethanol are through a nozzle with the most uniform speed possible within injected for 2 minutes in 100 ml of a 200% saline solution, in the means an ultrasonic disintegrator with a maximum acoustic power of 400 W. and a sound cone was generated at a sound frequency of 22 kHz.

Während der Beschallung wird die Kochsalzlösung von außen mit Wasser gekühlt, die Lösung wird etwa 1 cm unter den in die Kochsalzlösung eintauchenden Schallrüssel des Ultraschalldesintegrators eingebracht. Während des Einspritzens wird der Dexamethason-21-isonicotinsäureester momentan ausgefällt, die Beschallung wird etwa noch 3 Minuten nach Beendigung der Ausfällung fortgesetzt. Anschließend wird der ausgefällte Ester abzentrifugiefl und mit wenig Wasser gewaschen. Die so erzeugten feinsten Teilchen weisen durchweg einen Durchmesser von unter 3 p auf, wie im Phasenkontrastmikroskop festgestellt werden kann.During the sonication, the saline solution is externally mixed with water cooled, the solution is about 1 cm below the immersed in the saline solution Introduced the sonic trunk of the ultrasonic disintegrator. During injection If the dexamethasone-21-isonicotinic acid ester is currently precipitated, the sonication continues for about 3 minutes after the precipitation has ended. Afterward the precipitated ester is centrifuged off and washed with a little water. The so The finest particles produced consistently have a diameter of less than 3 p, as can be seen in the phase contrast microscope.

Beispiel 2 Gemäß Beispiel 1 werden 10 ml einer 10/obigen Lösung von 6-Chlor-3,4-dihydro-3-(5-norbornen-2-yl) 2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid in Äthanol unter Beschallung im Laufe von 1 Minute in 125 g einer 200/obigen wäßrigen NaCl-Lösung eingebracht, die Beschallung eine weitere Minute fortgesetzt und anschließend filtriert oder zentrifugiert. Example 2 According to Example 1, 10 ml of a 10 / above solution of 6-chloro-3,4-dihydro-3- (5-norbornen-2-yl) 2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide in ethanol with sonication in the course of 1 minute in 125 g of a 200 / above aqueous NaCl solution introduced, the sonication continued for a further minute and then filtered or centrifuged.

Die Teilchengröße liegt unter 1,5 i.The particle size is below 1.5 i.

Beispiel 3 Gemäß Beispiell werden 0,5 ml 1,50/obige Dexamethasonlösung in Athanol unter Beschallung in 500 ml n-Heptan eingebracht und so lange weiter be- schallt, bis sich die Flüssigkeit eben zu trüben beginnt. Dann läßt man unter Beschallung noch 8,5 ml der Dexamethasonlösung in gleichmäßigem Strahl im Laufe von 3 Minuten zufließen, anschließend wird noch 5 Minuten mit Ultraschall nachbehandelt und filtriert oder zentrifugiert. Die Teilchengröße liegt unter 3 . Example 3 According to the example, 0.5 ml of 1.50 / above dexamethasone solution are used in ethanol introduced into 500 ml of n-heptane with sonication and so on loading echoes until the liquid just begins to cloud. Then one leaves under Sonication still 8.5 ml of the dexamethasone solution in a steady stream in the course of 3 minutes, followed by a further 5 minutes of treatment with ultrasound and filtered or centrifuged. The particle size is less than 3.

Beispiel 4 Eine 200/oige wäßrige Natriumchloridlösung wird wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben im Schallkegel langsam in 10 Volumteile Aceton eingebracht. Example 4 A 200% aqueous sodium chloride solution is prepared as in Examples 1 to 3 described in the sound cone slowly in 10 parts by volume of acetone brought in.

Nach dem Absetzen oder Zentrifugieren der resultierenden Suspension wird das Sediment 2- bis 3mal mit Aceton gewaschen und nach dem Abnutschen getrocknet. Die Teilchengröße liegt dann beim überwiegenden Anteil unter 5 p Nur vereinzelt sind Partikeln bis 10 cm Durchmesser zu erkennen.After settling or centrifuging the resulting suspension the sediment is washed 2 to 3 times with acetone and dried after suction filtration. The majority of the particles then have a size below 5 p Only sporadically particles up to 10 cm in diameter can be seen.

Claims

Claims: 1. Process for the production of very fine particles which can be crystallized Connections using "ultrasound, characterized in that a solution the substance to be divided into an inorganic or organic precipitant, in which the substance is insoluble and in which an ultrasonic cone is maintained is introduced with external cooling, the sonication after completion of the precipitation a few minutes is continued and then the finest particles according to known methods be separated.

2. The method according to claim 1, characterized in that the sound carried out with an acoustic power of 400 W and a sound frequency of 22 kHz will.