DE102006002877A1 - Preparing very small organic nanoparticle, useful in, e.g. medicine, comprises mixing saturated organic solution in a solvent, e.g. methanol, for precipitating with aqueous phase, mixing the precipitate with water and non-ionic surfactant - Google Patents
Preparing very small organic nanoparticle, useful in, e.g. medicine, comprises mixing saturated organic solution in a solvent, e.g. methanol, for precipitating with aqueous phase, mixing the precipitate with water and non-ionic surfactant Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Dispersion von sehr kleinen organischen Nanopartikeln, insbesondere von Partikeln, deren mittlere Partikelgröße weniger als 20 nm beträgt.The The invention relates to a process for the preparation of a dispersion of very small organic nanoparticles, in particular of particles whose mean particle size less than 20 nm.
Organische Nanopartikel besitzen vor allem in der Medizin und Pharmazie seit einigen Jahren einen wachsenden Stellenwert. Besonders schwer wasserlösliche oder in Wasser unlösliche Wirkstoffe können über diesen Weg einer Verwendung als Medikamente zugänglich gemacht werden. Auf Grund der zunehmenden Gesamtoberfläche steigt sowohl die Löslichkeit als auch die Geschwindigkeit der Auflösung von Substanzen mit Abnahme des Teilchendurchmessers an. Weiterhin nimmt die Fähigkeit des menschlichen Körpers zur Aufnahme von Partikeln mit sinkender Partikelgröße zu. Dies bedeutet, dass vor allem kleinste Nanopartikel besonders gut für solche Anwendungen geeignet sind. Durch die rasche und vollständige Aufnahme der Substanzen im Körper können kleinere Dosen zur Behandlung verwendet werden. Dadurch verringern sich die Häufigkeit und Stärke der auftretenden Nebenwirkungen deutlich. Weiterhin ist auf Grund der guten Resorbierbarkeit die im Körper resultierende Konzentration an Wirkstoff genauer definiert und die zu verabreichende Dosis kann so besser an den jeweiligen Patienten angepasst werden. Dies ist vor allem bei hochwirksamen Medikamenten von großer Bedeutung.organic Nanoparticles have been mainly used in medicine and pharmacy since a growing number of years. Particularly difficult water soluble or insoluble in water Agents can use this Way of use as medicines. On Due to the increasing total surface area, both the solubility increases as well as the speed of dissolution of substances with decrease of the particle diameter. Furthermore, the ability decreases of the human body for receiving particles with decreasing particle size too. This means that especially the smallest nanoparticles are particularly good for such Applications are suitable. Due to the fast and complete recording of substances in the body can smaller doses are used for treatment. Reduce it the frequency and Strength the occurring side effects clearly. Furthermore is due to good absorbability, the concentration in the body More specifically defined on active ingredient and the dose to be administered be better adapted to the respective patient. This is especially for highly effective drugs of great importance.
Weiterhin können Dispersionen dieser Nanopartikel auch sehr gut intravenös verabreicht werden, da auf Grund der sehr geringen Teilchengröße keinerlei Gefahr für die Bildung von Thrombosen besteht.Farther can Dispersions of these nanoparticles are also very well administered intravenously are because of the very small particle size no danger for the formation of thrombosis exists.
Vor allem auch in diesem Zusammenhang würden Teilchen mit einem Durchmesser von insbesondere weniger als 20 nm den großen Vorteil besitzen, dass sie beispielsweise durch Filtration mit verfügbaren Membranfiltersystemen mit Porengrößen von 50 nm bis 200 nm von anderen Mikro- und Nanopartikeln sowie – was sehr entscheidend sein kann – von Mikrolebewesen, wie Bakterien, separiert werden können.In front In this context too, particles with a diameter would become in particular less than 20 nm have the great advantage that For example, by filtration with available membrane filter systems with pore sizes of 50 nm to 200 nm from other microparticles and nanoparticles as well - which is very can be decisive - of Microorganisms, such as bacteria, can be separated.
Einen Überblick zu bekannten Herstellungsverfahren organischer Nanopartikel geben die Arbeit von Horn und Rieger (D. Horn, J. Rieger: Angew. Chemie 113, 4460, 2001) sowie die Arbeit von Kipp (J. E. Kipp: Int. Journal of Pharmaceutics 284, 109, 2004).An overview to known manufacturing methods of organic nanoparticles the work of Horn and Rieger (D. Horn, J. Rieger: Angew. Chemistry 113, 4460, 2001) as well as the work of Kipp (J.E. Kipp: Int. Journal of Pharmaceutics 284, 109, 2004).
Sehr
häufig
erfolgt die Herstellung der Partikel über die Verwendung von Emulsionen
(beispielsweise
Weiterhin werden oft halogenierte organische Lösungsmittel verwendet, die allerdings für Verwendungen in der Pharmazie als kritisch zu betrachten sind.Farther often halogenated organic solvents are used, the however for Uses in pharmacy are considered to be critical.
Eine in den vergangenen Jahren vermehrt praktizierte Herstellungsmethode für organische Nanopartikel ist die Ausfällung von schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Substanzen aus übersättigten Lösungen. Zur Erzeugung der Übersättigung wird eine gesättigte oder konzentrierte Lösung der Substanz mit einem zweiten, meist wässrigen Lösungsmittel versetzt, das keine oder nur geringe lösende Eigenschaften besitzt. Der eventuell entstandene Niederschlag wird wahlweise abgetrennt oder sofort weiter behandelt. Im Folgenden seien hierzu einige Beispiele genannt.A in recent years increasingly practiced manufacturing method for organic Nanoparticles is the precipitate of poorly water-soluble or water-insoluble organic substances from supersaturated Solutions. To generate the supersaturation becomes a saturated one or concentrated solution the substance with a second, usually aqueous solvent, the no or only low solving Owns properties. The resulting precipitation is optionally separated or treated immediately. The following are Here are some examples.
In
Das
Patent
Es ist auch bekannt (z. B. US 2005/0170002), die in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel gelöste Substanz zunächst durch Zugabe eines wässrigen Lösungsmittels auszufällen. Mindestens einer der beiden Lösungen sind oberflächenaktive Stoffe zugesetzt. Anschließend erfolgt die Dispergierung bzw. Homogenisierung mit ausgewählten Homogenisierungsverfahren basierend auf Kavitations-, Stoß- und Scherungskräften sowie Temperierung. Es werden organische Partikel kleiner als 2 μm, jedoch größer als 200 nm erhalten, was deutlich über der angestrebten Partikelgröße von maximal 20 nm liegt. Diese Partikel wären somit nur eingeschränkt für die eingangs genannten Verwendungen geeignet. Vor allem eine Abtrennung von anderen Nanopartikeln und Mikrolebewesen ist deshalb nicht gegeben.It is also known (eg, US 2005/0170002), which is water-miscible organic solvents dissolved Substance first through Add an aqueous To precipitate solvent. At least one of the two solutions are surface active Added substances. Subsequently the dispersion or homogenization takes place with selected homogenization methods based on cavitation, shock and shear forces as well Tempering. There are organic particles smaller than 2 microns, however greater than 200 nm, which is clearly over the desired particle size of maximum 20 nm. These particles would be thus limited for the suitable uses mentioned above. Especially a separation of other nanoparticles and microorganisms is therefore not given.
In
Die aufgeführten Verfahren sind zwar vom Grundsatz zur Erzeugung von organischen Nanopartikeln schwer wasserlöslicher Verbindungen geeignet, die Größe der erhaltenen Partikel (mehr als 90 mit bis zu 1 μm und mehr) schließen aber im Wesentlichen Anwendungen, insbesondere für die Medizin und Pharmazie, mit den beschriebenen Vorzügen der Anwendung möglichst kleiner Partikel aus.The listed Although processes are based on the principle of organic production Nanoparticles difficult to dissolve water Compounds suitable, the size of the obtained However, particles (more than 90 with up to 1 μm and more) close essentially applications, especially for medicine and pharmacy, with the described advantages the application as possible small particles out.
Weiterhin ist ein Verfahren (WO 2003037359) zur Herstellung von Nanopartikeln aus unlöslichen Substanzen mit einem besonderen Schwerpunkt auf Produkte aus der chinesischen Medizin bekannt. Hierbei wird die entsprechende Substanz in einen wassermischbaren organischen Lösungsmittel gelöst, mit Tensid versetzt sowie unter Ultraschallbehandlung und Rühren in Wasser gegeben. Aus der entstehenden Dispersion muss das organische Lösungsmittel jedoch aufwendig, beispielsweise durch Destillation, entfernt werden.Farther is a method (WO 2003037359) for the production of nanoparticles from insoluble Substances with a special emphasis on products from the known Chinese medicine. This is the appropriate substance dissolved in a water-miscible organic solvent, with Surfactant added and under ultrasonic treatment and stirring in Given water. From the resulting dispersion must the organic solvent However, consuming, for example, by distillation, be removed.
In
Das
Patent
Insgesamt ist festzustellen, dass aus den genannten Gründen nach wie vor ein dringendes Bedürfnis der Fachwelt besteht, organische Nanopartikel kleinster Teilchengröße bereitzustellen.All in all It should be noted that, for the reasons stated, an urgent desire In the art, it is necessary to provide organic nanoparticles of the smallest particle size.
Organische Nanopartikel sind aber nicht nur in Medizin und Pharmazie, sondern auch in anderen Industriezweigen, wie beispielsweise Nahrungsmittel- und Farbindustrie, einsetzbar, in denen ebenfalls kleine und kleinste Partikelgrößen vorteilhaft wären oder gar vorausgesetzt werden müssten (Farbpigmente und Duftstoffe u. a. in der Kosmetik- und der Lebensmittelindustrie). Somit könnte man auch in diesen Branchen Anwendungen schwer wasserlöslicher organischer Verbindungen erschließen.organic But nanoparticles are not only in medicine and pharmacy, but in other industries, such as food processing and paint industry, where also small and smallest can be used Particle sizes advantageous would be or even be assumed (Color pigments and fragrances, inter alia, in the cosmetics and food industries). Thus could In these industries too, applications are difficult to dissolve in water open up organic compounds.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, auf möglichst einfache Weise kleinste organische Partikel, insbesondere mit einer mittleren Teilchengröße bis zu 20 nm, als Dispersion zu erzeugen, wobei die Partikel aus einer großen Klasse organischer Substanzen, bevorzugt pharmazeutischer Wirkstoffe, herstellbar sein sollen, die schlecht oder nicht wasserlöslich, aber in Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Ethanol, löslich sind.Of the Invention is the object of the smallest possible in the simplest possible way organic particles, in particular with a mean particle size up to 20 nm, to produce as a dispersion, wherein the particles from a huge Class of organic substances, preferably pharmaceutical agents, can be produced which are poorly or not water-soluble, but miscible in water organic solvents, like ethanol, soluble are.
Zur Erfüllung dieser Aufgabe wird der ausgefällte Niederschlag aus der Vermischung einer an sich bekannten konzentrierten bzw. gesättigten Lösung der gewünschten organischen Verbindung zur Generierung der organischen Partikel in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel und einer an sich bekannten wässrigen flüssigen Phase vorschlagsgemäß zur Erzeugung einer die Nanopartikel enthaltenden Dispersion mit Wasser und einem nichtionischen Tensid, vorrangig aus der Gruppe der Alkylglukoside, vermischt sowie der Einwirkung von Ultraschall ausgesetzt.to fulfillment this task is the precipitated Precipitation from the mixing of a known concentrated or saturated solution the desired organic compound for generating the organic particles in a water-miscible organic solvent and a per se known aqueous liquid Phase proposed for production a dispersion containing the nanoparticles with water and a nonionic surfactant, primarily from the group of alkylglucosides, mixed and exposed to the action of ultrasound.
Dabei ist es möglich, zunächst die konzentrierte bzw. gesättigte Lösung der gewünschten organischen Verbindung in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, Aceton, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan bzw. einer Mischung derselben, herzustellen und zur Niederschlagsausfällung (ggf. unter an sich bekannter Anwendung von Ultraschall) mit der besagten wässrigen Phase zu vermischen. Es ist aber auch möglich, zuerst die wässrige Phase zu erzeugen, zu welcher die konzentrierte bzw. gesättigte Lösung der gewünschten organischen Verbindung (ggf. wiederum unter an sich bekannter Ultraschallanwendung) hinzugegeben wird.there Is it possible, first the concentrated or saturated solution the desired organic compound in a water-miscible organic solvent, such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, acetone, Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or a mixture thereof, and precipitate precipitation (possibly under per se known application of ultrasound) with the said aqueous Phase to mix. But it is also possible, first the aqueous phase to which the concentrated or saturated solution of the desired organic compound (possibly again under conventional ultrasound application) is added.
In beiden Fällen entsteht ein Niederschlag, der erfindungsgemäß (und ggf. nach Abtrennung von der überstehenden Lösung sowie Waschen) mit Wasser und dem nichtionischen Tensid vermischt wird. Diese Mischung wird mit Ultraschall behandelt, beispielsweise durch Verwendung eines Ultraschallhorns. Dabei verschwindet der Niederschlag und es entsteht eine klare Dispersion der Substanz in Wasser.In both cases A precipitate forms according to the invention (and optionally after separation from the supernatant solution and washing) with water and the nonionic surfactant. This mixture is treated with ultrasound, for example by Use of an ultrasonic horn. The rainfall disappears and there is a clear dispersion of the substance in water.
Durch Messungen, insbesondere mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (dynamische Lichtstreuung), kann der mittlere Durchmesser der gebildeten Partikel in der Suspension bestimmt werden. Dieser liegt dabei überraschend nahezu ausschließlich in einem Bereich von 13 nm bis 20 nm und damit deutlich über dem Durchmesser des reinen Tensids mit etwa 6 nm bis 10 nm. Partikel mit größerem Durchmesser, insbesondere größer als 30 nm, werden kaum gefunden und könnten auch (wie im übrigen sonstige Korpuskel, Mikroorganismen etc.) aufwandgering, insbesondere durch Filtration, abgeschieden werden. Die erhaltene Dispersion kann im Anschluss z. B durch Gefriertrocknung vom Lösungsmittel Wasser befreit werden.By measurements, in particular by means of photon correlation spectroscopy (dynamic light scattering), the mean diameter of the particles formed in the suspension can be determined the. This is surprisingly almost exclusively in a range of 13 nm to 20 nm and thus significantly above the diameter of the pure surfactant with about 6 nm to 10 nm. Particles with a larger diameter, in particular greater than 30 nm, are hardly found and could also ( as in the rest other particles, microorganisms, etc.) aufwandgering, in particular by filtration, are deposited. The resulting dispersion can be z. B be freed from the solvent water by freeze-drying.
Auf diese Weise gestattet die Erfindung die verfahrenstechnisch sehr einfache und schnelle Herstellung einer Dispersion organischer Nanopartikel in Wasser mit einer mittleren Teilchengröße kleiner als 20 nm. Die Partikel müssen dabei nicht aus der Lösung erzeugt werden. Das Verfahren erfordert keine Verwendung toxischer oder ökologisch nachteiliger Verbindungen. Eine Abtrennung des organischen Lösungsmittels ist verfahrensmäßig sehr leicht und problemlos möglich.On In this way, the invention allows the procedural very much simple and rapid production of a dispersion of organic nanoparticles in water with an average particle size smaller than 20 nm. The particles have to not out of the solution be generated. The method does not require the use of toxic or ecological adverse compounds. A separation of the organic solvent is very procedurally easily and easily possible.
Vorteilhaft ist, dass das erfindungsgemäße Verfahren auf eine relativ große Substanzklasse (nahezu alle mäßig wasserlöslichen bis wasserunlöslichen organischen Verbindungen, die in wassermischbaren organischen Lösungsmitteln, z.B. Ethanol oder Aceton, gut löslich sind) Anwendung finden kann und damit für ein breites Einsatzgebiet der organischen Nanopartikel geeignet ist.Advantageous is that the inventive method on a relatively large Substance class (almost all moderately water-soluble until water-insoluble organic compounds found in water-miscible organic solvents, e.g. Ethanol or acetone, readily soluble are) application and thus for a wide range of applications the organic nanoparticle is suitable.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.The Invention will be explained below with reference to exemplary embodiments.
Beispiel 1:Example 1:
In 1,50 ml Ethanol wurden 0,78 g Kampfer (Löslichkeit in Wasser ca. 1 g/kg) gelöst und unter Ultraschall zu 20,0 ml Wasser hinzugegeben. Der entstehende feinflockige Niederschlag konnte problemlos abfiltriert und einmalig mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen werden. Der gewaschene Niederschlag wurde daraufhin mit 20,0 ml Wasser versetzt und erfindungsgemäß nach der Zugabe von 5,06 g Plantacare 2000 der Firma Cognis (Mischung bestimmter Alkylglucoside mit Wasser) mit Ultraschall behandelt. Es bildete sich eine klare Dispersion der Kampferpartikel im Wasser. Der mittlere Durchmesser der Partikel wurde mit dynamischer Lichtstreuung ermittelt und betrug 19 nm.In 1.50 ml of ethanol were 0.78 g camphor (solubility in water about 1 g / kg) solved and added under sonication to 20.0 ml of water. The resulting fine flocculent precipitate was easily filtered off and unique washed with 10 ml of cold water. The washed precipitate was then mixed with 20.0 ml of water and according to the invention after Addition of 5.06 g of Plantacare 2000 from Cognis (mixture of certain alkylglucosides with water) sonicated. It formed a clear Dispersion of camphor particles in the water. The mean diameter The particle was determined with dynamic light scattering and amounted to 19 nm.
Beispiel 2:Example 2:
Zu 10,0 ml Wasser wurden zwecks Niederschlagsausfällung unter Ultraschallbehandlung 5,0 ml einer Lösung von Cumarin in Ethanol mit einer Konzentration von 240 g/kg gegeben. Die Abtrennung des entstandenen Niederschlags erfolgte durch Zentrifugieren und Dekantieren. Anschließend wurde der Niederschlag erfindungsgemäß mit 10 ml Wasser und 7,3 g Plantacare 2000 versetzt sowie mit Ultraschall behandelt. Es bildete sich eine Dispersion mit einem mittleren Durchmesser von 13 nm.To 10.0 ml of water was subjected to precipitation precipitation under sonication 5.0 ml of a solution of coumarin in ethanol at a concentration of 240 g / kg. The separation of the resulting precipitate was carried out by centrifugation and decanting. Subsequently the precipitate was according to the invention with 10 ml of water and 7.3 g Plantacare 2000 and treated with ultrasound. It made a dispersion with an average diameter of 13 nm.
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DE200610002877 DE102006002877A1 (en) | 2006-01-18 | 2006-01-18 | Preparing very small organic nanoparticle, useful in, e.g. medicine, comprises mixing saturated organic solution in a solvent, e.g. methanol, for precipitating with aqueous phase, mixing the precipitate with water and non-ionic surfactant |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2671632A3 (en) * | 2012-06-09 | 2018-06-27 | Leibniz-Institut für Oberflächenmodifizierung e.V. | Method for producing an homogenous and highly stable dispersion of carbon nanoparticles in solvents and a granulate made from this and its use |
WO2018130876A1 (en) | 2017-01-10 | 2018-07-19 | Dukebox Sp. Z O. O. | A method of manufacturing a suspension of nanoparticles of potassium salt or magnesium salt |
-
2006
- 2006-01-18 DE DE200610002877 patent/DE102006002877A1/en not_active Withdrawn
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