DE1260472B - Process for the preparation of dibenzyloxyphosphoryl creatinine - Google Patents
Process for the preparation of dibenzyloxyphosphoryl creatinineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Dibenzyloxyphosphorylkreatinin Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des Dibenzyloxyphosphorylkreatinins der Formel Es ist bekannt, daß die O-substituierten Derivate der Isoharnstoffe, die S-substituierten Derivate der Isothioharnstoffe oder die substituierten Cyanamide fähig sind, mit Aminen zu reagieren um Guanidine zu bilden; so z. B. haben F. Cramer und A. V o l l m a n n, Chemische Berichte, Bd. 91, 1958, S. 920, Diester der Phosphorylisothioureide mit Aminoderivaten kondensiert und dabei die Möglichkeit der Kondensation mit a-Aminosäuren oder Estern von a-Aminosäuren festgestellt. In der Tat konnte der Erfinder konstatieren, daß eine derartige Kondensation gestattet, Triester von phosphorylierten und durch eine eine COOH-Gruppe enthaltende Kette substituierten Guanidinen zu erhalten. Nach diesem Verfahren gelangt man also zu dem Athylester des Dibenzyloxyphosphorylkreatins der Formel Es wurde nun gefunden, daß dieser Triester einer Hydrolyse in vorsichtiger Weise unterworfen werden kann, und zwar derart, daß allein die Carbonsäureestergruppe hydrolysiert wird.Process for the preparation of dibenzyloxyphosphoryl creatinine The invention relates to a process for the preparation of the dibenzyloxyphosphoryl creatinine of the formula It is known that the O-substituted derivatives of isoureas, the S-substituted derivatives of isothioureas or the substituted cyanamides are capable of reacting with amines to form guanidines; so z. B. F. Cramer and A. V o llmann, Chemical Reports, Vol. 91, 1958, p. 920, condensed diesters of phosphorylisothioureide with amino derivatives and found the possibility of condensation with α-amino acids or esters of α-amino acids. In fact, the inventor was able to state that such a condensation makes it possible to obtain triesters of phosphorylated guanidines substituted by a chain containing a COOH group. This process leads to the ethyl ester of dibenzyloxyphosphoryl creatine of the formula It has now been found that this triester can be carefully subjected to hydrolysis in such a way that only the carboxylic acid ester group is hydrolyzed.
Bei Berührung dieses Triesters in wäßrig-alkoholischem Medium mit verdünnter kalter Natronlauge hydrolysiert die Esterfunktion der Carboxylgruppe. When this Trieste comes into contact with in an aqueous-alcoholic medium diluted cold caustic soda hydrolyzes the ester function of the carboxyl group.
Das auf diese Weise erhaltene Natriumsalz des Dibenzyl-oxy-phosphoryl-kreatins wird unter der Einwirkung selbst schwacher Säuren in Dibenzyloxyphosphorylkreatinin umgewandelt, nach der folgenden Reaktion: Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Dibenzyloxyphosphorylkreatinin der Formel (I) wird dann darin gekennzeichnet, daß man den ithyl- ester des Dibenzyloxyphosphorylkreatins in wäßrigalkoholischem Medium mit verdünntem kaltem Natriumhydroxyd behandelt und das erhaltene Natriumsalz des Diesters mit äquimolaren Mengen Säure, bezogen auf das freizusetzende Natriumhydroxyd, behandelt.The sodium salt of dibenzyloxy-phosphoryl-creatine obtained in this way is converted into dibenzyloxyphosphorylcreatinine under the action of even weak acids, according to the following reaction: The process according to the invention for the preparation of dibenzyloxyphosphorylcreatinine of the formula (I) is then characterized in that the ithyl ester of dibenzyloxyphosphorylcreatine is treated in an aqueous-alcoholic medium with dilute cold sodium hydroxide and the sodium salt of the diester obtained is treated with equimolar amounts of acid, based on the sodium hydroxide, treated.
Die Konstitution des Derivats der Formel (III) wurde durch Centesimalanalyse festgestellt, ebenso durch einen Vergleich mit den Resultaten, wenn man vom Athyldiphenoxyphosphorylkreatinat ausging. The constitution of the derivative of the formula (III) was determined by centesimal analysis noted, as well by a comparison with the results if one of the Ethyldiphenoxyphosphorylkreatinat ran out of.
Wird dieser Triester in ähnlicher Weise behandelt, dann entsteht Diphenoxyphosphorylkreatinin nach der folgenden Reaktion: Diese Substanz wurde von H. R. I n g (Journal of the Chemical Society, 1952, S. 2054) und von K. Z e i 1 e sowie H. M e y e r (Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie, 252, 1938, S. 101) beschrieben; diese Forscher erhielten die Substanz dabei nach Verfahren, die von demjenigen der vorliegenden Erfindung gänzlich verschieden sind.If this triester is treated in a similar way, then diphenoxyphosphoryl creatinine is formed after the following reaction: This substance was published by HR I ng (Journal of the Chemical Society, 1952, p. 2054) and by K. Z ei 1 e and H. M eyer (Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie, 252, 1938, p. 101) described; these researchers obtained the substance by methods entirely different from that of the present invention.
Es war in keiner Weise vorhersehbar, daß das Dibenzyloxyphosphorylkreatin, wenn es durch Neutralisation aus einer Lösung seiner Salze in Freiheit gesetzt wird, sich spontan in Dibenzyloxyphosphorylkreatinin umwandelt, ohne daß zur Erzielung der Cyclisierung ein Erhitzen notwendig wäre, wodurch die Dephosphorylierung vermieden werden kann. It was in no way predictable that the dibenzyloxyphosphoryl creatine, if it is set free by neutralization from a solution of its salts, spontaneously converts to dibenzyloxyphosphoryl creatinine without attaining it the cyclization would require heating, thereby avoiding the dephosphorylation can be.
K. Z e i 1 e und H. M e y e r (Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie, 256, 1938, S. 132, letzter Absatz) haben außerdem nachgewiesen, daß wenn es auch leicht ist, durch Öffnung des Ringes von Phosphokreatinin auf das Phosphokreatin überzugehen, es andererseits unmöglich ist, das Phosphokreatin durch Cyclisierung in das Phosphokreatinin umzuwandeln. Man hat nunmehr gezeigt, daß diese Cyclisierung möglich ist, wenn die sauren Funktionen der phosphorhaltigen Gruppe des Phosphokreatins verestert werden. K. Z e i 1 e and H. M e y e r (Hoppe-Seyler's Journal for Physiological Chemie, 256, 1938, p. 132, last paragraph) have also shown that if It is also easy by opening the ring from the phosphocreatinine to the phosphocreatine pass, on the other hand it is impossible to get the phosphocreatine through cyclization to convert into phosphocreatinine. It has now been shown that this cyclization is possible when the acidic functions of the phosphorus-containing group of phosphocreatine be esterified.
Der nach dem vorliegenden Verfahren verwendete Triester der Formel (11) kann aus dem N-Dibenzyloxyphosphorylderivat des S-Methyl-isothioharnstoffs der Formel hergestellt werden, welcher durch die Einwirkung des in Tetrachlorkohlenstoff gelösten Dibenzylphosphits (A. R. T o d d u. a., Journal of the Chemical Society, 1945, S. 662) auf das S-Methyl-isothiouroniumsulfat in Gegenwart von Natriumhydroxyd erhalten wurde.The triester of the formula (11) used in the present process can be prepared from the N-dibenzyloxyphosphoryl derivative of the S-methyl isothiourea of the formula be prepared, which was obtained by the action of the dissolved in carbon tetrachloride dibenzyl phosphite (AR T odd et al, Journal of the Chemical Society, 1945, p. 662) on the S-methyl isothiouronium sulfate in the presence of sodium hydroxide.
Dieser N-Dibenzyloxyphosphoryl-S-methyl-isothioharnstoff wurde der Einwirkung von Quecksilberoxyd (HgOj unterzogen, um das entsprechende Cyanamid herzustellen, unter Berücksichtigung der Arbeiten von H. J. Bacher und H. P. Moed, Recueil des Travaux chimiques des Pay-Bas, 66, 1947, S. 335, und von H. J. Backer und S. K. W o d m a n, Recueil des Travaux chimiques des Pay-Bas; 68 1948, S. 595. Diese Autoren haben nämhch die geringe Beständigkeit des p-Nitro- phenylsulfonylcyanamids beobachtet. Dagegen haben sie die Möglichkeit aufgezeigt, mit dessen Natriumsalz zu arbeiten. Aus diesem Grunde ist es angebracht, dem desulfurierenden Medium Natriumcarbonat hinzuzusetzen, so daß schon jeweils bei Entstehen des Dibenzyloxyphosphorylcyanamids dessen Natriumderivat gebildet wird. This N-dibenzyloxyphosphoryl-S-methyl-isothiourea was subjected to the action of mercury oxide (HgOj in order to produce the corresponding cyanamide, taking into account the work of HJ Bacher and HP Moed, Recueil des Travaux chimiques des Pay-Bas, 66, 1947, p 335, and by HJ Backer and SK W odman, Recueil des Travaux chimiques des Pay-Bas; 68 1948, p. 595. These authors have observed the poor stability of p-nitrophenylsulfonylcyanamide. For this reason it is advisable to add sodium carbonate to the desulfurizing medium so that the sodium derivative thereof is formed as soon as the dibenzyloxyphosphorylcyanamide is formed.
Dieses Salz reagiert in alkoholischem Medium mit dem Chlorhydrat von Athylsarcosinat, wobei Athyldibenzyloxyphosphoryllcreaünat nach dem folgenden Schema gebildet wird: In dem nachstehenden Beispiel, das den Erfindungsbereich in keiner Weise einschränken soll, sind die angegebenen Teile Gewichtsteile, falls nichts Gegenteiliges erwähnt wird.This salt reacts in an alcoholic medium with the chlorohydrate of ethyl sarcosinate, whereby ethyl dibenzyloxyphosphoryllcreaünat is formed according to the following scheme: In the following example, which is not intended to limit the scope of the invention in any way, the parts given are parts by weight unless otherwise stated.
In einen mit einem Rührwerk und einem Kühler versehenen Apparat führt man 175 Teile Dibenzyloyphosphoryl-S-methylisothioharnstofi, 3000 Teile 800/oigen Alkohol, 26;5 Teile Natriumcarbonat und 54.Teile rote Quecksilber(II)-oxyde ein. Man erhitzt 2 Stunden lang unter Rühren bei Siedetemperatur. Leads into an apparatus equipped with a stirrer and a cooler 175 parts of dibenzyloyphosphoryl-S-methylisothiourea, 3000 parts of 800 / oigen Alcohol, 26; 5 parts sodium carbonate and 54 parts red mercury (II) oxides. The mixture is heated for 2 hours at the boiling point with stirring.
Nach dem Abkühlen filtriert man das Quecksilbermercaptid ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in 1000 Teilen absoluten Alkohols aufgenommen. Dieser Lösung setzt man 76, 75 Teile des Chlorhydrats des Athylesters von S arco s in mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 122"C, aufgelöst in 200Teilen Alkohol hinzu. Man läßt über Nacht stehen und erhitzt dann das Reaktionsgemisch am Rückfluß auf die Dauer von 2 Stunden. Nach dem Abkühlen und dem Abfiltrieren des Natriumchlorids entfernt man den im Filtrat enthaltenen Alkohol. Der Rückstand wird in 250 Teilen Alkohol aufgelöst, worauf man 60 Raumteile einer 10 n-Natronlauge hinzusetzt. Man läßt das Ganze 1 Stunde lang in Berührung, fügt dann 250 Teile Wasser hinzu und filtriert.After cooling, the mercury mercaptide is filtered off and removed the solvent under reduced pressure. The residue is absolute in 1000 parts Ingested alcohol. This solution is put 76.75 parts of the hydrochloride des Ethyl ester of S arco s in with a melting point of 121 to 122 "C, dissolved add alcohol in 200 parts. The reaction mixture is left to stand overnight and then heated at reflux for a period of 2 hours. After cooling down and the The sodium chloride is filtered off and the alcohol contained in the filtrate is removed. The residue is dissolved in 250 parts of alcohol, whereupon 60 parts by volume of a 10 N sodium hydroxide solution added. The whole thing is left in contact for 1 hour, then added then add 250 parts of water and filter.
Die Lösung wird mit 36 Teilen Essigsäure angesäuert; man läßt sie über Nacht zum Auskristallisieren stehen, filtriert, wäscht den Niederschlag mit 50/obigem Alkohol, dann mit Wasser und schließlich mit 500/0im Alkohol, worauf man im Ofen bei 50 C trocknet. Man erhält auf diese Weise 132 Teile Dibenzyloxyphosphorylkreatinin mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 92 C, also eine Ausbeute von 710/0.The solution is acidified with 36 parts of acetic acid; one lets them Stand overnight to crystallize, filtered, and wash the precipitate with 50% of the above alcohol, then with water and finally with 500/0 in alcohol, whereupon you dries in the oven at 50 C. In this way, 132 parts of dibenzyloxyphosphoryl creatinine are obtained with a melting point of 91 to 92 C, i.e. a yield of 710/0.
Dieses Dibenzyloxyphosphorylkreatinin eignet sich ohne weitere Reinigung sehr gut zur Herstellung von Phosphokreatinin sowie von Phosphokreatin. This dibenzyloxyphosphoryl creatinine is suitable without further purification very good for the production of phosphocreatinine and phosphocreatine.
Zwecks Analyse läßt man das Produkt aus 700ioigem Methanol umkristallisieren, wobei sich die Ausbeute auf 900/0 und der Schmelzpunkt auf 93"C beläuft. For the purpose of analysis, the product is recrystallized from 700% methanol, the yield being 900/0 and the melting point being 93 "C.
Der im vorstehenden Beispiel verwendete N-Dibenzyloxyphosphoryl-S-methyl-isothioharnstoff (IV) wird wie folgt hergestellt: In einem Apparat, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Thermometer und einer Dosiervorrichtung versehen ist, löst man in 294 Teilen Wasser 99 Teile S-methyl-isothioharnstoffsulfat auf, das hergestellt wurde, wie es in »Organic Syntheses«, Bd. XII, S. 52 beschrieben ist. The N-dibenzyloxyphosphoryl-S-methyl-isothiourea used in the previous example (IV) is produced as follows: In an apparatus equipped with a mechanical stirrer, a thermometer and a metering device is provided in 294 parts Water 99 parts of S-methyl-isothiourea sulfate, which was prepared as it is described in "Organic Syntheses", Vol. XII, p. 52.
Man fügt 186 Teile Dibenzylphosphit (Herstellung gemäß T o d d, Journal of the Chemical Soc., 1945, S. 384, und 1946, S. 662), aufgelöst in 750 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff, hinzu. Unter gutem Rühren und mittels der Dosiervorrichtung setzt man 56,8 Teile Natriumhydroxyd, aufgelöst in 170 Teilen Wasser, hinzu und hält die Temperatur durch ein Kühlbad auf 5 bis 10 C. Die Natronlauge wird in Verlauf von etwa einer Stunde eingeführt.186 parts of dibenzyl phosphite (preparation according to T o d d, Journal of the Chemical Soc., 1945, p. 384, and 1946, p. 662), broken down into 750 parts Carbon tetrachloride. With good stirring and using the dosing device 56.8 parts of sodium hydroxide, dissolved in 170 parts of water, are added and keeps the temperature at 5 to 10 C. by means of a cooling bath. The sodium hydroxide solution is in the course introduced by about an hour.
Man rührt noch 1 Stunde lang und läßt dann bis zum nächsten Tage stehen. Hierauf setzt man 300 Raumteile Chloroform hinzu, um den festen Körper aufzulösen und läßt dann dekantieren. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.The mixture is stirred for another hour and then left to stand until the next day. 300 parts by volume of chloroform are then added to dissolve the solid and then lets it decant. The organic phase is dried over sodium sulfate.
Man filtriert und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Das sich zu einer Masse zusammenballende Produkt wird unter Zuhilfenahme von Petroläther abfiltriert. Man erhält auf diese Weise 225 Teile N-Dibenzyloxyphosphoryl-S-methylisothioharnstoff, d. h. eine Ausbeute von 90"10.It is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure a. The product agglomerating into a mass is made with the aid of from Petroleum ether filtered off. In this way, 225 parts of N-dibenzyloxyphosphoryl-S-methylisothiourea are obtained, d. H. a yield of 90 "10.
Das Produkt schmilzt im Kapillarrohr bei 85"C.The product melts in the capillary tube at 85 "C.
Man kann es aus Gemischen von Äthanol und Wasser oder Benzol und Petroläther umkristallisieren, wobei sich dann der Schmelzpunkt auf 86"C beläuft.It can be obtained from mixtures of ethanol and water or benzene and petroleum ether recrystallize, the melting point then being 86 "C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1260472X | 1958-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1260472B true DE1260472B (en) | 1968-02-08 |
Family
ID=9678194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC19858A Pending DE1260472B (en) | 1958-09-26 | 1959-09-24 | Process for the preparation of dibenzyloxyphosphoryl creatinine |
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| DE (1) | DE1260472B (en) |
Citations (1)
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| DE281051C (en) * |
-
1959
- 1959-09-24 DE DEC19858A patent/DE1260472B/en active Pending
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE281051C (en) * |
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