DE1238455B - Process for the production of substituted phenyl-alkyl-ureas - Google Patents

Process for the production of substituted phenyl-alkyl-ureas

Info

Publication number
DE1238455B
DE1238455B DE1960T0019426 DET0019426A DE1238455B DE 1238455 B DE1238455 B DE 1238455B DE 1960T0019426 DE1960T0019426 DE 1960T0019426 DE T0019426 A DET0019426 A DE T0019426A DE 1238455 B DE1238455 B DE 1238455B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
meaning given
given above
amines
ureas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1960T0019426
Other languages
German (de)
Inventor
Dr Rudolf Kopf
Dr Maria Rueberg-Schweer
Dr Dietrich Lorenz
Dr Karl-Heinz Boltze
Hans Muehlenbein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Troponwerke Dinklage and Co
Original Assignee
Troponwerke Dinklage and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Troponwerke Dinklage and Co filed Critical Troponwerke Dinklage and Co
Priority to DE1960T0019426 priority Critical patent/DE1238455B/en
Publication of DE1238455B publication Critical patent/DE1238455B/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C07C273/1827—X being H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1836—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from derivatives of carbamic acid
    • C07C273/1845—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from derivatives of carbamic acid comprising the -N-C(O)-Hal moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl-alkyl-harnstoffen Die Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Phenyl-alkyl-harnstoffen, die insbesondere in der therapeutischen Anwendung verbesserte, neue und unerwartete Eigenschaften zeigen.Process for the production of substituted phenyl-alkyl-ureas The invention relates to the production of substituted phenyl-alkyl ureas, which is improved, new and unexpected, especially in therapeutic applications Show properties.

Phenyl-alkyl-amin-Verbindungen finden bisher eine breite Anwendung als Sympathikomimetika mit zentralstimulierender Wirksamkeit und als Appetithemmer. z. B. das 1-Phenyl-2-aminopropan. Eine sedierende und antikonvulsive Wirksamkeit war bisher von Phenyl-alkyl-amin-Verbindungen nicht bekannt. Auch beim Austausch der Aminogruppe gegen den Carbamidorest soll die zentralstimulierende Wirksamkeit voll erhalten bleiben (vgl. V. D i t t e o v a und J. T a m c h yn a, Die Pharmazie, 14, 5. 92 [1959]). Phenyl-alkyl-amine compounds have so far been used widely as sympathomimetics with central stimulating effectiveness and as appetite suppressants. z. B. 1-phenyl-2-aminopropane. A sedative and anticonvulsant effect was previously unknown of phenyl-alkyl-amine compounds. Even when exchanging the amino group against the carbamido radical is said to have the central stimulating effect remain fully intact (see V. D i t t e o v a and J. T a m c h yn a, Die Pharmazie, 14, pp. 92 [1959]).

Es wurde jedoch die überraschende und unerwartete Feststellung gemacht. daß die Substitution zum Carbamid in dieser Verbindungsklasse in allen Fällen zu einer Aufhebung des zentralstimulierenden Effektes führte. In hohen Dosen ist bei derartig substituierten Verbindungen sogar eine sedierende und antikonvulsive Wirksamkeit vorhanden. Allerdings sind zur Erzielung eines sedativen und antikonvulsiven Effektes im allgemeinen sehr hohe Dosen erforderlich. so daß die praktische Bedeutung der Uberftihrung der Amine in die entsprechenden Harnstoffderivate zunächst noch gering war. However, the surprising and unexpected finding was made. that the substitution to carbamide in this class of compounds increases in all cases led to a reversal of the central stimulating effect. In high doses is at Such substituted compounds even have a sedating and anticonvulsant activity available. However, in order to achieve a sedative and anticonvulsive effect generally very high doses are required. so that the practical meaning of the Conversion of the amines into the corresponding urea derivatives is initially still slight was.

Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch Halogensubstitution am Phenylrest die antikonvulsive Wirksamkeit derartiger Verbindungen in einem solchen Ausmaß verstärkt wird, daß halogensubstituierte Phenyl - alkyl - carbamid - Verbindungen praktische Bedeutung als Sedativa und Antikonvulsiva gewinnen. So beträgt z. B. bei dem N-[1-Phenylpropyl-(7)]-harnstoff (A) die Dosis, die bei der Maus in 5O der Fälle die Empfindlichkeit gegen Pentamethylen-1,5-tetrazol (i. v. Dauerinfusion) um das Doppelte vermindert (DEãu). 1,29 X(,16 mMolikg oral. Surprisingly, it has now been found that by halogen substitution on the phenyl radical, the anticonvulsant effectiveness of such compounds in such a Increased extent is that halogen-substituted phenyl-alkyl-carbamide compounds gain practical importance as sedatives and anticonvulsants. So z. B. in the case of the N- [1-phenylpropyl- (7)] - urea (A), the dose that is in 50% of the Cases of sensitivity to pentamethylene-1,5-tetrazole (i.v. continuous infusion) doubled (DEãu). 1.29 X (, 16 mMolikg orally.

Durch die Cl-Substitution in p-Stellung (B, vgl. das Beispiel 1) genügt hingegen bereits eine Schutzdosis von 0.5'=0,05 mMollkg. Bestimmt man die Schutzdosen, die 50",/() der Tiere vollständig gegen einen maximalen Elektroschock schützen, so erhöht sich durch die Cl-Substitution die Wirksamkeit der Verbindung A ebenfalls um mehr als das Doppelte: Bei der Verbindung A beträgt die DEão 0,31 80,04 mMolSkg, bei der Verbindung B nur noch 0,13i0.01 mMol/kg oral.The Cl substitution in the p-position (B, cf. Example 1) is sufficient on the other hand, a protective dose of 0.5 '= 0.05 mmollkg. If you determine the protective doses, completely protect the 50 ", / () of the animals against a maximum electric shock, thus the effectiveness of compound A is also increased by the Cl substitution by more than double: For compound A, the DEão is 0.31 80.04 mmolSkg, with compound B only 0.13 ± 0.01 mmol / kg orally.

Diese durch die Halogensubstitution bewirkte Erhöhung der sedativen und antikonvulsiven Wirksamkeit geht nur mit einer relativ geringen Zunahme der Toxizität einher, so daß sich die therapeutische Breite dieser neuen Verbindungsklasse durch Halogensubstitutionen ebenfalls beträchtlich vergrößert. This increase in the sedative value brought about by the halogen substitution and anticonvulsant effectiveness goes only with a relatively small increase in Toxicity goes hand in hand, so that the therapeutic Width of this new class of compounds also increased considerably by halogen substitutions.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer Phenyl - alkyl - harnstoff Verbindungen der allgemeinen Formel in der X ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere Chlor, n = 1 bis 3, R1, R2 und R3 Wasserstoff oder niedere geradkettige oder verzweigte Alkylreste R1 und Rã Wasserstoff, niedere geradkettige oder verzweigte Alkylreste oder Arylreste bedeuten.The invention relates to the production of new phenyl-alkyl-urea compounds of the general formula in which X is one or more halogen atoms, in particular chlorine, n = 1 to 3, R1, R2 and R3 are hydrogen or lower straight-chain or branched alkyl radicals R1 and Rã are hydrogen, lower straight-chain or branched alkyl radicals or aryl radicals.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt erfindungsgemäß nach einem der folgenden, jeweils an sich bekannten Synthesewegen: 1. Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel in der X, R1, R), R3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren mit Mineralsäuren gebildeten Salzen mit Cyansäure oder deren Mineralsalzen.According to the invention, the compounds of general formula 1 are prepared by one of the following synthetic routes, each known per se: 1. Conversion of amines of general formula in which X, R1, R), R3 and n have the meaning given above, or their salts formed with mineral acids with cyanic acid or their mineral salts.

2. Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel II oder deren mit Mineralsäuren gebildeten Salzen mit Phosgen zu Chlorkohlensäureamiden der allgemeinen Formel in der X, R1, R., R3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und anschließende Weiterreaktion mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel H NR4 bzw. HNReRe, wobei R4 und Re die vorstehend angegebene Bedeutung haben.2. Reaction of amines of the general formula II or their salts formed with mineral acids with phosgene to give chlorocarbonic acid amides of the general formula in which X, R1, R., R3 and n have the meaning given above, and subsequent further reaction with ammonia, primary or secondary amines of the general formula H NR4 or HNReRe, where R4 and Re have the meaning given above.

3. Erhitzen von Aminen der allgemeinen Formel II, in der R3 Wasserstoff bedeutet, oder deren mit Mineralsäuren gebildeten Salzen mit Harnstoffen der allgemeinen Formel wobei R3, Re und Re die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.3. Heating of amines of the general formula II, in which R3 is hydrogen, or their salts formed with mineral acids with ureas of the general formula where R3, Re and Re have the meaning given for general formula I.

4. Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel II, in der R3 Wasserstoff bedeutet, bzw. deren mit Mineralsäuren gebildeten Salzen mit Nitroharnstoffen. In diesem Fall entstehen Harnstoffe der allgemeinen Formel I, in der R3, Re und Re Wasserstoff sind.4. Implementation of amines of the general formula II in which R3 is hydrogen means, or their salts formed with mineral acids with nitroureas. In in this case, ureas of the general formula I, in which R3, Re and Re are formed Are hydrogen.

5. Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel II oder deren mit Mineralsäuren gebildeten Salzen mit Acylharnstoffen der allgemeinen Formel in der Re die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Re einen Alkyl- bzw. Arylrest bedeutet, mit anschließender Verseifung. Es entstehen in diesem Fall Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Re undloder Re Wasserstoff ist.5. Reaction of amines of the general formula II or their salts formed with mineral acids with acylureas of the general formula in which Re has the meaning given above and Re is an alkyl or aryl radical, with subsequent saponification. In this case, compounds of the general formula I are formed in which Re and / or Re is hydrogen.

6. Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel II mit Chlorkohlensäurephenylestern zu N-substituierten Carbaminsäurephenylestern der allgemeinen Formel in der X, R1, R, R3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit anschließender Umsetzung mit primären oder sekundären Aminen.6. Reaction of amines of the general formula II with chlorocarbonic acid phenyl esters to give N-substituted carbamic acid phenyl esters of the general formula in which X, R1, R, R3 and n have the meaning given above, with subsequent reaction with primary or secondary amines.

7. Erhitzen von Harnstoffen der allgemeinen Formel in der X, R1, Re Re und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit den entsprechenden stark basischen primären und sekundären Aminen oder deren Salzen mit Mineralsäuren.7. Heating of ureas of the general formula in which X, R1, Re Re and n have the meaning given above, with the corresponding strongly basic primary and secondary amines or their salts with mineral acids.

8. Alkylieren von Harnstoffen der allgemeinen Formel in der Re, R4 und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit tertiären Alkoholen der allgemeinen Formel in der X, R1, Re und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, jedoch R1 und Re nicht Wasserstoff bedeuten, in Gegenwart von Säuren, z. B. Schwefelsäure, als Katalysatoren.8. Alkylation of ureas of the general formula in which Re, R4 and Rg have the meanings given above, with tertiary alcohols of the general formula in which X, R1, Re and n have the meaning given above, but R1 and Re are not hydrogen, in the presence of acids, e.g. B. sulfuric acid, as catalysts.

9. Zusammenhydrieren von Verbindungen der allgemeinen Formel in der X, R1 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Harnstoffen der allgemeinen Formel in der Re und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben. in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, wie z. B. Platinoxyd. Es entstehen in diesem Fall Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder Re und Re Wasserstoff bedeuten.9. Hydrogenation of compounds of the general formula in which X, R1 and n have the meaning given above, with ureas of the general formula in which Re and Rg have the meaning given above. in the presence of hydrogenation catalysts, such as. B. platinum oxide. In this case, compounds of the general formula I are formed in which R1 and / or Re and Re are hydrogen.

10. Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel in der X, R1, R2 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen. In diesem Fall entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R3 Wasserstoff bedeutet.10. Implementation of isocyanates of the general formula in which X, R1, R2 and n have the meaning given above, with ammonia, primary or secondary amines. In this case, compounds of the general formula 1 in which R3 is hydrogen are formed.

11. Verseifung von Cyanamiden der allgemeinen Formel in der X, R1, R, und R3 sowie n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel 1 entstehen, in der Re, Re und Re Wasserstoff bedeuten.11. Saponification of cyanamides of the general formula in which X, R1, R, and R3 and n have the meaning given above, compounds of the general formula 1 being formed in which Re, Re and Re are hydrogen.

Beispiel 1 N-[1-(p-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-harnstoff 12,7 g 1 - [p - Chlorphenyl] - propyl - (2) - aminhydrochlorid werden in 55 ml Wasser gelöst, mit 7,4 g festem, technischem Kaliumcyanat versetzt und 5 Minuten auf 60"C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die farblose Kristallmasse abgesaugt und fünfmal mit etwa 10 ml Wasser gewaschen. Das im Vakuum getrocknete Rohprodukt wird aus 150 ml 50°j()igem wäßrigem Methanol rekristallisiert.example 1 N- [1- (p-chlorophenyl) -propyl- (2)] -urea 12.7 g of 1 - [p-chlorophenyl] -propyl- (2) -amine hydrochloride are dissolved in 55 ml of water, with 7.4 g solid, technical potassium cyanate is added and the mixture is heated to 60 ° C. for 5 minutes. After cooling, the colorless crystal mass is filtered off with suction and washed five times with about 10 ml of water. The crude product, dried in vacuo, is recrystallized from 150 ml of 50% aqueous methanol.

Ausbeute: 10,9 g (= 830/0 der Theorie). Yield: 10.9 g (= 830/0 of theory).

Schmelzpunkt: 148,5 bis 149"C. Melting point: 148.5 to 149 "C.

Beispiel 2 N-[1-(p-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-N-methylharnstoff 10 g N-[1-(p-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-N-methylamin werden in 75 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Zusatz von 6,75 g festem, technischem Kaliumcyanat wird das Gemisch 5 Minuten auf 60"C erwärmt, der ausgefaltene Kristallbrei abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus einem Benzol-Äthyläther-Gemisch rekristallisiert.Example 2 N- [1- (p-Chlorophenyl) -propyl- (2)] -N-methylurea 10 g of N- [1- (p-chlorophenyl) -propyl- (2)] -N-methylamine are suspended in 75 ml of water and converted into the hydrochloride with concentrated hydrochloric acid. After adding 6.75 g of solid, technical grade potassium cyanate, the mixture is heated to 60 ° C. for 5 minutes, and the unfolded crystal slurry is filtered off with suction, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from a benzene-ethyl ether mixture.

Ausbeute: 10,2 g (= 830/0 der Theorie). Yield: 10.2 g (= 830/0 of theory).

Schmelzpunkt: 90 bis 91 C. Melting point: 90 to 91 C.

Beispiel 3 N- [1-(p-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-N'-methylharnstoff Zu einer Lösung von 5 g Phosgen in 35 ml Dichloräthan wird eine Lösung von 8,5 g 1-[p-Chlorphenyl]-propyl-(2)-amin in 25 mol Dichloräthan zugegeben.Example 3 N- [1- (p-Chlorophenyl) -propyl- (2)] -N'-methylurea A solution of 8.5 g of 1- [p-chlorophenyl] propyl is added to a solution of 5 g of phosgene in 35 ml of dichloroethane - (2) -amine in 25 mol dichloroethane was added.

Unter weiterem Einleiten von Phosgen wird das Gemisch bis zur Beendigung entweichender Chlorwasserstoffdämpfe gekocht. Nach Abdampfen und Aufnehmen gebildeten Niederschlages von 1- [p-Chlorphenyl]-propyl-(2)-isocyanat in 50ml Dichloräthan wird unter Rühren und Kühlen eine wäßrige Lösung von Monomethylamin bis zur bleibenden alkalischen Reaktion eingetropft. Die Lösung wird über Nacht stehengelassen, die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet, in wenig siedendem Athylacetat gelöst und mit der fünffachen Menge Isopropyläther gefällt.With further introduction of phosgene, the mixture becomes complete escaping hydrogen chloride vapors. Formed after evaporation and absorption Precipitation of 1- [p-chlorophenyl] propyl (2) isocyanate in 50ml dichloroethane an aqueous solution of monomethylamine until it remains with stirring and cooling dripped in alkaline reaction. The solution is left to stand overnight precipitated substance is suctioned off, washed with water, dried in vacuo, in dissolved a little boiling ethyl acetate and precipitated with five times the amount of isopropyl ether.

Ausbeute: 9,2 g (= 810/0 der Theorie). Yield: 9.2 g (= 810/0 of theory).

Schmelzpunkt: 102,5 bis 103"C. Melting point: 102.5 to 103 "C.

Beispiel 4 N-[1-(p-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-N',N'-dimethylharnstoff Zu der wie im Beispiel 3 erhaltenen Lösung von l-[p-Chlorphenyll-propyl-(2)-isocyanat in Dichloräthan wird unter Rühren und Kühlen eine wäßrige Lösung von Dimethylamin bis zur bleibenden alkalischen Reaktion eingetropft und anschließend 30 Minuten auf 50 C erwärmt. Nach dem Erkalten wird die wäßrige Phase abgetrennt, die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einem Isopropyläther-Benzin-Gemisch rekristallisiert.Example 4 N- [1- (p-Chlorophenyl) propyl (2)] - N ', N'-dimethylurea To the solution of l- [p-chlorophenyl propyl (2) isocyanate in dichloroethane obtained as in Example 3) an aqueous solution of dimethylamine is added dropwise with stirring and cooling until the alkaline reaction persists and the mixture is then heated to 50.degree. C. for 30 minutes. After cooling, the aqueous phase is separated off, the organic phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from an isopropyl ether-gasoline mixture.

Ausbeute: 8,2 g (= 680/0 der Theorie). Yield: 8.2 g (= 680/0 of theory).

Schmelzpunkt: 74,5 bis 75,5"C. Melting point: 74.5 to 75.5 "C.

Beispiel 5 N-[1-(p-Chlorphenyl)-2-methylpropyl-(2) iharnstoff 6 g [1 -(p-Chlorphenyl)-2-methylpropyl-(2)]-aminhydrochlorid werden in 25 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 3,25 g technischem Kaliumcyanat in 20 ml Wasser versetzt und 10 Minuten auf 60 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit wäßrigem 500/oigem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.Example 5 N- [1- (p-chlorophenyl) -2-methylpropyl- (2) urea 6 g of [1 - (p-chlorophenyl) -2-methylpropyl- (2)] - amine hydrochloride are dissolved in 25 ml of methanol with a solution 3.25 g of technical grade potassium cyanate in 20 ml of water are added and the mixture is heated to 60 ° C. for 10 minutes. After cooling, the precipitated substance is filtered off with suction, washed with aqueous 500% methanol and dried in vacuo.

Ausbeute: 3,9 g (= 630/0 der Theorie). Yield: 3.9 g (= 630/0 of theory).

Schmelzpunkt: 143 bis 144"C. Beispiel 6 N- [ 1-( o-Chlorphenyl )-2-methylpropyl-(2)]-harnstoff 6 g [1-(o-Chlorphenyl)-2-methylpropyl-(2)]-aminhydrochlorid werden, wie im Beispiel 5 beschrieben, mit Kaliumcyanat umgesetzt und das ausgefallene Rohprodukt aus Benzol rekristallisiert.Melting point: 143 to 144 "C. Example 6 N- [1- (o-chlorophenyl) -2-methylpropyl- (2)] - urea 6 g of [1- (o-chlorophenyl) -2-methylpropyl- (2)] - amine hydrochloride are, as described in Example 5, reacted with potassium cyanate and recrystallized the precipitated crude product from benzene.

Ausbeute: 3,7 g ( 60% der Theorie). Yield: 3.7 g (60% of theory).

Schmelzpunkt: 142 bis 143 C. Melting point: 142 to 143 C.

Beispiel 7 N-[ 1 -( p-Chlorphenyl)-butyl-(2)]-harnstoff 6.6 g 1-[p-Chlorphenyl]-2-aminobutanhydrochiorid (F. 184 bis 185-C) werden in 40 mol Wasser gelöst und nach Zugabe von 3,7 g technischem Kaliumcyanat 5 Minuten auf 601C erwärmt. Das nach dem Erkalten erhaltene Rohprodukt wird anschließend aus 50%igem wäßrigem Methanol rekristallisiert.Example 7 N- [1 - (p-Chlorophenyl) -butyl- (2)] - urea 6.6 g of 1- [p-chlorophenyl] -2-aminobutane hydrochloride (mp 184 to 185-C) are dissolved in 40 mol of water and after addition of 3.7 g of technical grade potassium cyanate heated to 60 ° C. for 5 minutes. The crude product obtained after cooling is then recrystallized from 50% aqueous methanol.

Ausbeute: 5,2 g ( - 77"," der Theorie). Yield: 5.2 g (-77 "," of theory).

Schmelzpunkt: 135 bis 136 C. Melting point: 135 to 136 C.

Beispiel 8 N-[l -(p-Chlorphenyl )-butyl-( 3 )]-harnstoff lO g 1 - [p - Chlorphenyl] - 3 -aminobutanhydrochlorid (F. 193 bis 194 C) werden mit 115 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von 5,45 g technischem Kaliumcyanat 5 Minuten auf 60°C erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt abgesaugt, mit Wasser gründlich ausgewaschen, im Vakuum getrocknet und dann zunächst aus Isopropanol Isopropyläther und anschließend aus 50%igem wäßrigem Methanol rekristallisiert.Example 8 N- [l - (p-chlorophenyl) -butyl- (3)] - urea 10 g of 1 - [p - chlorophenyl] - 3 -aminobutane hydrochloride (F. 193 to 194 C) are mixed with 115 ml of water and after addition of 5.45 g of technical grade potassium cyanate heated to 60 ° C. for 5 minutes. After cooling, the crude product is filtered off with suction, washed thoroughly with water, dried in vacuo and then recrystallized first from isopropanol isopropyl ether and then from 50% aqueous methanol.

Ausbeute: 8,4 g (= 82% der Theorie). Yield: 8.4 g (= 82% of theory).

Schmelzpunkt: 120 bis 121 C. Melting point: 120 to 121 C.

Beispiel 9 N [l -( p-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-N'-phenylharnstoff Zu sO ml der nach Beispiel 3 hergestellten Dichloräthanlösung voll 1-[p-Chlorphenyl ]-propyl-( 2)-isocyanat werden unter Rühren und Kühlen 7 ml Anilin zugetropft. Nach 30 Minuten langem Rühren wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Anschließend wird aus Isopropanol rekristallisiert.Example 9 N [l - (p-Chlorophenyl) propyl (2)] - N'-phenylurea To 50 ml of the dichloroethane solution prepared according to Example 3, full of 1- [p-chlorophenyl] propyl (2) isocyanate are added with stirring and Cooling 7 ml of aniline added dropwise. After stirring for 30 minutes, the solution is concentrated in vacuo, and the precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. It is then recrystallized from isopropanol.

Ausbeute: 11,2 g (- 78% der Theorie). Yield: 11.2 g (-78% of theory).

Schmelzpunkt: 174 bis 175C. Melting point: 174 to 175C.

Claims (1)

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung voll substituierten Phen~l-alkyl-harnstoffen der allgemeinen Formel in der X ein oder mehrere Halogenatome. insbesondere Chlor, n 1 bis 3, R1. R und R7 Wasserstoff oder niedere geradkettige oder verzweigte Alkylreste, R4 und R, Wasserstoff, niedere geradkettigc oder verzweigte Alkylreste oder Arylreste bedeuten, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daí) an in jeweils an sich bekannter Weise entweder 1. Amme der allgemeinen Formyl in der X, R1. R, Re und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren mit Mineralsäuren gebildete Salze, mit Cyansäure oder deren Mineralsalzen umsetzt oder 2. Amine der ailgemeinen Formel II oder deren mit Mineralsäuren gebildete Salze mit Phosgen zu Chlorkohlensäureamiden der allgemeinen Formel in der X, R1, Re, Re und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und diese anschließend mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel H2NR4 bzw. HNR4R", wobei R4 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reagieren läßt oder 3. Amine der allgemeinen Formel II, in der Re Wasserstoff bedeutet, oder deren mit Mineralsäuren gebildete Salze mit Harnstoffen der allgemeinen Formel in der RQ, Re und R.3 die bei der allgemeinen Formel 1 angegebene Bedeutung haben, erhitzt oder 4. Amine der allgemeinen Formel II, in der Re Wasserstoff bedeutet, bzw. deren mit Mineralsäuren gebildete Salze mit Nitroharnstoffen zur Reaktion bringt oder 5. Amine der allgemeinen Formel II oder deren mit Mineralsäuren gebildete Salze mit Acylharnstoffen der allgemeinen Formel in der Re die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Re einen Alkyl- bzw. Arylrest bedeutet, umsetzt und anschließend verseift oder 6. Amine der allgemeinen Formel II mit Chlorkohlensäurephenylestern zu N-substituierten Carbaminsäurephenylestern der allgemeinen Formel in der X R1, Re, R3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und anschließend mit primären oder sekundären Aminen zur Reaktion bringt oder 7. Harnstoffe der allgemeinen Formel in der X, R1, R2, R3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit den entsprechenden stark basischen primären und sekundären Aminen oder deren Salzen mit Mineralsäuren erhitzt oder 8. Harnstoffe der allgemeinen Formel in der R3, Re und Re die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit tertiären Alkoholen der allgemeinen Formel in der X, R1, Re und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, jedoch R1 und R2 nicht Wasserstoff bedeuten, in Gegenwart von Säuren als Katalysatoren alkyliert oder 9. Verbindungen der allgemeinen Formel in der X, R1 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Harnstoffen der allgemeinen Formel in der Re und Re die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren zusammen hydriert oder 10. Isocyanate der allgemeinen Formel in der X, R1, Re und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt oder 11. Cyanamide der allgemeinen Formel in der X, R1, R; und R3 sowie n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verseift. ~~~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the Indian Chemical Society, Bd. 35 (1958), S. 661 bis 664.Claim: Process for the production of fully substituted phen ~ l-alkyl ureas of the general formula in which X is one or more halogen atoms. especially chlorine, n 1 to 3, R1. R and R7 denote hydrogen or lower straight-chain or branched alkyl radicals, R4 and R denote hydrogen, lower straight-chain or branched alkyl radicals or aryl radicals, dadu rchgekenn, daí) an in a manner known per se either 1. nurse of the general formyl in the X, R1. R, Re and n have the meaning given above, or their salts formed with mineral acids are reacted with cyanic acid or their mineral salts or 2. amines of the general formula II or their salts formed with mineral acids with phosgene to give chlorocarbonic acid amides of the general formula in which X, R1, Re, Re and n have the meaning given above, reacted and then allowed to react or react with ammonia, primary or secondary amines of the general formula H2NR4 or HNR4R ", where R4 and R3 have the meaning given above 3. Amines of the general formula II, in which Re is hydrogen, or their salts formed with mineral acids with ureas of the general formula in which RQ, Re and R.3 have the meaning given for general formula 1, heated or 4. amines of general formula II in which Re is hydrogen or their salts formed with mineral acids react with nitroureas, or 5. Amines of the general formula II or their salts formed with mineral acids with acylureas of the general formula in which Re has the meaning given above and Re is an alkyl or aryl radical, reacted and then saponified, or 6. Amines of the general formula II with phenyl chlorocarbonates to form N-substituted phenyl carbamates of the general formula in which X R1, Re, R3 and n are as defined above, reacts and then reacts with primary or secondary amines, or 7. ureas of the general formula in which X, R1, R2, R3 and n have the meaning given above, heated with the corresponding strongly basic primary and secondary amines or their salts with mineral acids or 8. Urea of the general formula in which R3, Re and Re have the meaning given above, with tertiary alcohols of the general formula in which X, R1, Re and n have the meaning given above, but R1 and R2 are not hydrogen, alkylated in the presence of acids as catalysts or 9. Compounds of the general formula in which X, R1 and n have the meaning given above, with ureas of the general formula in which Re and Re have the meaning given above, hydrogenated together in the presence of hydrogenation catalysts or 10. isocyanates of the general formula in which X, R1, Re and n have the meaning given above, reacts with ammonia, primary or secondary amines or 11. cyanamides of the general formula in which X, R1, R; and R3 and n have the meaning given above, saponified. ~~~~~~~~~ Publications considered: Journal of the Indian Chemical Society, Vol. 35 (1958), pp. 661 to 664.
DE1960T0019426 1960-12-13 1960-12-13 Process for the production of substituted phenyl-alkyl-ureas Pending DE1238455B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1960T0019426 DE1238455B (en) 1960-12-13 1960-12-13 Process for the production of substituted phenyl-alkyl-ureas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1960T0019426 DE1238455B (en) 1960-12-13 1960-12-13 Process for the production of substituted phenyl-alkyl-ureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1238455B true DE1238455B (en) 1967-04-13

Family

ID=7549314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1960T0019426 Pending DE1238455B (en) 1960-12-13 1960-12-13 Process for the production of substituted phenyl-alkyl-ureas

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1238455B (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344425A2 (en) * 1988-03-30 1989-12-06 Warner-Lambert Company N-[[(2,6-disubstituted)phenyl]-N'- arylalkyl] ureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
EP0976744A1 (en) * 1998-07-31 2000-02-02 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives having glutamate receptor function potentiating activity
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344425A2 (en) * 1988-03-30 1989-12-06 Warner-Lambert Company N-[[(2,6-disubstituted)phenyl]-N'- arylalkyl] ureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
EP0344425A3 (en) * 1988-03-30 1991-04-10 Warner-Lambert Company N-[[(2,6-disubstituted)phenyl]-N'- arylalkyl] ureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
EP0976744A1 (en) * 1998-07-31 2000-02-02 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives having glutamate receptor function potentiating activity
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3151685C2 (en)
DE2441650B2 (en) Process for the preparation of halogenated aromatic primary amines
DE1593579B1 (en) Hydroxy-cyclohexylamines, their physiologically acceptable acid addition salts and process for their preparation
DE1668805C3 (en) Process for the preparation of hydroxyphenylureas
DE2206366A1 (en) Tetra-substituted ureas
DE1445675C3 (en) Pyridylureas and process for their preparation
DE1795858C2 (en) Benzylaminopyridines
EP0432135A1 (en) Intermediates for benzoylphenyl ureas
DE1238455B (en) Process for the production of substituted phenyl-alkyl-ureas
DE2618853A1 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CARBAMATE AND UREA DERIVATIVES
DE941288C (en) Process for the preparation of substituted 2-imino-4-thiazolines or of salts thereof or of substituted 2-aminothiazoles
DE1161905B (en) Process for the production of new condensation products of tetrameric cyanogen halogen
DE1913178A1 (en) 2- (alpha-morpholinobenzyl) anilides and process for their preparation
AT201067B (en) Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas
DE2417669A1 (en) METHOD OF PREPARING N (HALOGENARYL) -N ', N'-DIALKYLAMIDINES
AT221100B (en) Process for the preparation of new sulfonylureas
DD202534A5 (en) METHOD OF PREPARING DIMETHYL (N-CYANIMIDO) CARBONATE
AT218534B (en) Process for the production of new substituted ureas
DE1135891B (en) Process for the preparation of benzenesulfonylureas
DE1188589B (en) Process for the preparation of benzenesulfonylureas
AT262996B (en) Process for the preparation of new 2- (2-haloanilino) -1,3-diazacyclopentene- (2) derivatives and their salts
DE1593554C3 (en) Process for the production of an organic isocyanate
DE1568515C3 (en)
AT313298B (en) Process for the production of new pyrrolidine-N-carboxylic acid haloanilides
DE2264182C3 (en) Phenoxypropylamine derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them