DE1228252B

DE1228252B - Process for the production of an easily resuspended and stable Mg-tetracycline salt in an aqueous medium

Info

Publication number: DE1228252B
Application number: DEP17783A
Authority: DE
Inventors: Philip Newton Gordon; Melvin Mckenzie; Charles Joseph Salivar; Fred Wilson Teare
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1956-01-16
Filing date: 1957-01-15
Publication date: 1966-11-10

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL:Int. CL:

C07cC07c

Deutsche Kl.: 12 ο -25German class: 12 ο -25

Nummer: 1228 252Number: 1228 252

Aktenzeichen: P17783IV b/12 οFile number: P17783IV b / 12 ο

Anmeldetag: 15. Januar 1957Filing date: January 15, 1957

Auslegetag: 10. November 1966Opening day: November 10, 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahnre zur Herstellung eines in wäßrigem Medium leicht resuspendierbaren und beständigen Mg-Tetracyclinsalzes durch Umsetzung einer tetracyclinhaltigen Lösung in an sich bekannter Weise mit Magnesium- S ionen im Molverhältnis 1:1 bis 1,5:1, jedoch bei einem pH-Wert von etwa 7,4 bis 9,0.The subject of the invention is a method for producing one which is easily resuspended in an aqueous medium and stable Mg-tetracycline salt by reacting a tetracycline-containing one Solution in a manner known per se with magnesium ions in a molar ratio of 1: 1 to 1.5: 1, but at a pH of about 7.4 to 9.0.

Tetracyclin, das durch Hydrieren von Chlortetracyclin oder auf fermentativem Wege hergestellt werden kann, stellt eine amphotere Verbindung dar, die sowohl Säureanlagerungs- als auch Metallsalze bildet (vgl. USA.-Patentschrift 2 699 054). Die bisher zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendeten Tetracyclinsalze zersetzen sich im Laufe der Zeit in wäßrigen Medien und verlieren dabei ihre antibiotische Wirksamkeit. Viele von ihnen neigen auch dazu, sich in flüssigen Zubereitungen unter Bildung eines Schlammes abzusetzen, der sich nur schwer oder überhaupt nicht mehr resuspendieren läßt. Wenn sich ein zu einer solchen Zubereitung verarbeiteter Wirkstoff in dieser absetzt, so ist gute Resuspendierbarkeit jedoch unerläßlich, denn sie gewährleistet die richtige Dosierung des Wirkstoffs.Tetracycline, which is produced by hydrogenating chlorotetracycline or by fermentation is an amphoteric compound that forms both acid addition and metal salts (See U.S. Patent 2,699,054). Those previously used for the manufacture of pharmaceutical preparations Tetracycline salts decompose over time in aqueous media and lose theirs in the process antibiotic effectiveness. Many of them also tend to settle in liquid preparations To settle the formation of a sludge that is difficult or impossible to resuspend leaves. If an active ingredient processed into such a preparation settles in it, it is good Resuspendability, however, is essential because it ensures the correct dosage of the active ingredient.

Mit dem erfindungsgemäß hergestellten Mg-Tetracyclinsalz können sehr beständige wäßrige Suspensionen hergestellt werden, insbesondere wenn man das Magnesiumtetracyclin in einer Teilchengröße von unter 100 μ und vorzugsweise von 10 bis 20 μ verwendet. Sie lassen sich sehr leicht durch Schütteln resuspendieren und erzielen Blutspiegel, die mit denen von Tetracyclinhydrochlorid und Calciumtetracyclin vergleichbar sind. Die Suspensionen können aus den üblichen Trägern, z. B. Zuckersiruplösungen, und bekannten Zusatzstoffen, einschließlich Geschmackskorrigentien und Konservierungsmitteln, hergestellt werden.With the Mg-tetracycline salt prepared according to the invention, very stable aqueous suspensions can be made be prepared, especially if you have the magnesium tetracycline in a particle size of used below 100 μ and preferably from 10 to 20 μ. They can be removed very easily by shaking them resuspend and achieve blood levels similar to those of tetracycline hydrochloride and calcium tetracycline are comparable. The suspensions can consist of the usual carriers, e.g. B. sugar syrup solutions, and known additives, including flavoring agents and preservatives will.

Man hat zwar schon Tetracyclinhydrochlorid sowie Oxytetracyclinhydrochlorid mit Magnesiumchlorid umgesetzt, jedoch bei einem pH-Wert von 5,8 (vgl. zum Beispiel J. Am. Pharm. Assoc, Bd XLIV, Nr. 12, 1955, S. 751 bis 755). Bei dieser Umsetzung entstehen jedoch Komplexverbindungen, von denen die des Tetracyclins überraschenderweise weniger beständig ist als die des Oxytetracyclins. Die Tetracyclin-Komplexverbindung muß durch Zusatz von Ascorbinsäure haltbar gemacht werden.One already has tetracycline hydrochloride and oxytetracycline hydrochloride with magnesium chloride implemented, but at a pH of 5.8 (cf., for example, J. Am. Pharm. Assoc, Vol. XLIV, No. 12, 1955, pp. 751 to 755). In this reaction, however, complex compounds are formed, of which the des Tetracycline is surprisingly less stable than that of oxytetracycline. The tetracycline complex compound must be made durable by adding ascorbic acid.

Auch Chlortetracyclin hat man bereits mit Magnesiumchlorid in eine Komplexverbindung übergeführt (vgl. deutsche Patentschrift 854 952).Chlortetracycline has also already been converted into a complex compound with magnesium chloride (see German patent specification 854 952).

Aus diesen bekannten Verfahren war das erfindungsgemäße, zu einer echten Salzbildung führende Verfahren jedoch nicht abzuleiten. Man konnte auch nicht Verfahren zur Herstellung eines in wäßrigem
Medium leicht resuspendierbaren und
beständigen Mg-TetracyclinsalzesHowever, the process according to the invention which leads to true salt formation could not be derived from these known processes. You could also not find a method for making one in aqueous
Medium easily resuspended and
stable Mg tetracycline salt

Anmelder:Applicant:

Chas. Pfizer & Co., Inc.,Chas. Pfizer & Co., Inc.,

Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:Representative:

Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,Dr. W. Beil, lawyer,

Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58Frankfurt / M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
Philip Newton Gordon, Old Lyme, Conn.;
Melvin McKenzie, Brooklyn, N. Y.;
Charles Joseph Salivar, Malverne, N. Y.;
Fred Wilson Teare, Jamaica, N. Y. (V. St. A.)Named as inventor:
Philip Newton Gordon, Old Lyme, Conn .;
Melvin McKenzie, Brooklyn, NY;
Charles Joseph Salivar, Malverne, NY;
Fred Wilson Teare, Jamaica, NY (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

V. St. v. Amerika vom 16. Januar 1956 (559 128)V. St. v. America January 16, 1956 (559 128)

erwarten, daß man mit ihm eine Verbindung erhalten würde, die im Gegensatz zur komplexen Tetracyclin-Magnesiumchlorid-Verbindung beständig ist.expect that one would obtain a compound with it as opposed to the complex tetracycline magnesium chloride compound is constant.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man das Magnesiumtetracyclin bei einem pH-Wert von etwa 8,5 aus einer Tetracyclin und Magnesiumionen in stöchiometrischen Mengen enthaltenden Lösung ausfällt. Man erhält dann ein Salz, in dem Tetracyclin und Magnesium im Verhältnis 1:1 enthalten sind. Aus einei Lösung, die 1,5 Mol Tetracyclinhydrochlorid und 1 Mol Magnesiumionen enthält, wird das 1,5:1-Salz erhalten. Die Ausfällung erfolgt in zufriedenstellender Weise aus wäßrigen Lösungen, organischen Lösungsmitteln, deren Gemischen sowie aus wäßrigen Lösungen, die andere gelöste Stoffe, z. B. löslichmachende Mittel, wie Rohrzucker, enthaltend. A preferred embodiment of the process according to the invention consists in that Magnesium tetracycline at a pH of about 8.5 from a tetracycline and magnesium ions in Solution containing stoichiometric amounts precipitates. A salt is then obtained in the tetracycline and magnesium are contained in a ratio of 1: 1. From a solution containing 1.5 moles of tetracycline hydrochloride and contains 1 mole of magnesium ions, the 1.5: 1 salt is obtained. The precipitation proceeds in a satisfactory manner Way from aqueous solutions, organic solvents, their mixtures as well as from aqueous solutions, the other dissolved substances, z. B. containing solubilizing agents such as cane sugar.

Um die überlegene Eigenschaften von wäßrigen Zubereitungen zu zeigen, die mit dem erfindungsgemäß hergestellten Magnesiumtatracyclin erhältlich sind, wurden mit amphoterem Tetracyclin, Zinktetracyclin, Calciumtetracyclin und Magnesiumtetracyclin Suspensionen hergestellt. Das Zink- und Calciumtetracyclin waren bei einem pH-Wert von 7,5 bzw. 8,5 hergestellt worden. Proben dieser Suspen-In order to show the superior properties of aqueous preparations with the inventive manufactured magnesium tatracycline are available, were with amphoteric tetracycline, zinc tetracycline, Calcium tetracycline and magnesium tetracycline suspensions are produced. The zinc and Calcium tetracyclines were made at pH 7.5 and 8.5, respectively. Samples of this suspen-

^; ' 609 710/340 ^; '609 710/340

Claims

3 43 4

Sions were stored at 5, 25 and 37 ° C. Then give. The pH value of the solution was carried out by comparing the same at certain intervals with the addition of 2 × 4.0 ml of a 6% strength aqueous lent of the paint, which at the same time kept a sodium hydroxide solution at 8.0. The conclusion on the antibiotic activity was mixed in with stirring for ₂ hours, centrifuged and left over. This experiment also gave the possibility of being placed in a refrigerator for 5 nights. Then a comparison of the resuspendability properties was filtered off and the precipitate in a vacuum of the various suspensions. It showed itself that the desiccator dried at room temperature. Yield the magnesium tetracycline suspension based on 22.10 g. Moisture content 58% Biotest (turbo resistance superior to all other suspensions metric) 493y / mg. Colorimetric test was 430y / mg; it retained its yellow color without noticeably as Hydrochloride.

darkening, up to 6 weeks or longer at die 8 hours in a high vacuum over phosphorus temperatures up to 50 ⁰ C. The other darkened pentoxide-dried sample weighed 9.282 g and showed, some very strongly, especially with the higher the following values:

Temperatures. The resuspendability of the moisture content 139 ° /

pesium tetraeyclin suspension was that of the zinc i _{5 Biotest (turbometric} ) i) · ['.'. '.'. '"."'. gh γ / mg

Tetracyclm suspension superior and also better than colorimetric test *) '944 y mg

that of the Calciumtetracyclmsuspension and that of the.

amphoteric tetracycline. Analysis: C = 54.88%, H (uncorrected) = 5.21%,

H (corrected) = 5.12% / N (K j eld ah 1) = 5.73%,

° ^e * ^SP ^li *> 5.76%, ash = 6.9%, Mg = 4.6%.

120 g tetracycline hydrochloride and 51 g magnesium _{1} >> Assay Methods of} A ₁₀₁ ^ _{1 A} Laboratory Manual «!

chloridhexanhydrat were dissolved in 705 cc of methanol and _V on Donald C. Grove and William A. R a η as 11,

300 ecm of water dissolved. A clear solution was obtained Medical Encyclopedia Inc., 1955, p. 48.

from pH 2 to 2.5. This solution was then ^ä ) op. Cit., P.52.
slowly added to 1100 ecm of water; at the same time 25

a 6% sodium hydroxide solution was added, claims:
to keep the pH of the resulting mixture at 8.5 1. Process for the preparation of an in aqueous. The precipitated product was filtered off, medium easily suspended and stable, and washed with water. Yield 110g. "Mg-tetracycline salt, thereby geke nn-. Analysis: .C. = 80 _r a9i / ₀ , H = .f, 85%, Mg = 4.42%, 30 'shows that a Tefraeyclm-containing H ₂ O = 10 , 11% · ----- - ■ "'solution in a manner known per se with a magnesium molar ratio of magnesium to tetracycline = 1: 1. ions in a molar ratio of 1: 1 to 1.5: 1, but at

^; _. . a pH of about 7.4 to 9.0.

: .. · . '''B-S'X& prxQl _r ..2. .

2. The method according to claim 1, characterized in that

There was a solutionWön ^^ ö '^ g'Tetfacyclirihydro- 35 indicates that one can get the tetracycline in the form chloride and 20 g of sugar in < 100 ml of water made from tetracycline hydrochloride and the magnesium produced and slowly a solution of 4.25 g of ion in the form of magnesium chloride hexahydrate Magnesium chloride hexahydrate ■ added in * 50 ml water. . .