DE1226587B

DE1226587B - Process for the preparation of new theophyllinoamino acids

Info

Publication number: DE1226587B
Application number: DEK47154A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Josef Klo Dipl-Chem
Original assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Current assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Priority date: 1962-07-05
Filing date: 1962-07-05
Publication date: 1966-10-13

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Theophyllinoaminosäuren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Theophyllinoaminosäuren der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Carboxymethyl- oder ,B-Carboxyäthylrest und n die Zahlen 1 bis 3 bedeutet, und von deren Salzen.Process for the preparation of new theophyllinoamino acids The invention relates to a process for the preparation of new theophyllinoamino acids of the general formula wherein R is a hydrogen atom or an alkyl, carboxymethyl or B-carboxyethyl radical and n is the numbers 1 to 3, and salts thereof.

Diese Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Mineralsäure verseift oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Y ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Reagenzien umsetzt und gegebenenfalls die nach den Arbeitsweisen a) oder b) erhaltenen Produkte mit Alkalien oder Aminen in ihre Salze überführt.These compounds are obtained by either a) a compound of the general formula in a manner known per se saponified with a mineral acid or b) a compound of the general formula in which Y is a halogen atom, with a compound of the general formula is reacted in the presence of hydrogen halide-binding reagents and, if appropriate, the products obtained according to procedures a) or b) are converted into their salts with alkalis or amines.

Als halogenwasserstoffbindende Reagenzien kommen Alkali- oder Erdalkalihydroxyde und Carbonate sowie tertiäre Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin, in Frage. Alkali or alkaline earth metal hydroxides are used as reagents that bind hydrogen halide and carbonates and tertiary bases such as triethylamine or pyridine in question.

Als geeignete Aminosäuren der allgemeinen Formel IV seien z. B. genannt Glycin, a-Alanin, a-Aminobuttersäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Suitable amino acids of the general formula IV are, for. B. called Glycine, α-alanine, α-aminobutyric acid, glutamic acid or aspartic acid.

Die neuen Theophyllinoaminosäuren stellen gut Irristallisierende farblose Körper dar, die mit Alkalien oder Aminen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. The new theophyllinoamino acids are good crystallizers colorless bodies, with salts that are readily soluble in water with alkalis or amines build ability.

Verschiedene Derivate des Theophyllins, die in 7-Stellung substituiert sind, sind bereits wiederholt beschrieben worden, z. B. 7-p-Oxyäthyltheophyllin, 7-y-Oxypropyltheophyllin. Von allen diesen Körpern ist bekannt, daß sie eine mehr-oder weniger stark ausgeprägte typische Theophyllinwirkung entfalten, die sich als herz- oder zentralstimulierende Wirkung äußert. Sie sind mehr oder weniger stark toxisch. Various derivatives of theophylline that are substituted in the 7-position have already been repeatedly described, e.g. B. 7-p-oxyethyltheophylline, 7-y-oxypropyl theophylline. All of these bodies are known to be one or more less pronounced typical theophylline effects develop, which develop as cardiac or expresses a central stimulating effect. They are more or less toxic.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten neuen Theophyllinoaminosäuren keinerlei Theophyllinwirkung besitzen. It has now been found, surprisingly, that those produced according to the invention new theophyllinoamino acids have no theophylline effect whatsoever.

Sie sind untoxisch. Selbst subcutane Injektionen-von 3 g je Kilogramm Maus oder Ratte des N-(,B-Theophyllinoäthyl)-glycins werden anstandslos vertragen.They are non-toxic. Even subcutaneous injections - from 3 g per kilogram N - (, B-Theophyllinoethyl) -glycine can be tolerated without problems in mice or rats.

Dosen von 8 bis 10 glkg oral in Form der wasserlöslichen Salze wurden ebenso anstandslos vertragen, so daß eine DLso-Bestimmung in der herkömmlichen Art wegen der Ungiftigkeit nicht möglich ist. Die Verbindungen sind also ungiftig.Doses of 8 to 10 glkg were taken orally in the form of the water-soluble salts just as easily tolerated, so that a DLso determination in the conventional way not because of the non-toxicity is possible. The connections are so non-toxic.

Dosen, oral wie subcutan, von 2 bis 3- g/kg ergaben keinerlei Wirkung auf Herz, Kreislauf, Diurese, Blutdruck und Blutbild.Oral and subcutaneous doses of 2 to 3 g / kg had no effect on the heart, circulation, diuresis, blood pressure and blood count.

Dagegen wurde die überraschende Beobachtung gemacht, daß N-(ß-Theophyllinoäthyl)-glycin (T A 1) in Dosen von 20 bis 50 mg beim Menschen einen starken Appetit und ein starkes Hungergefühl hervorruft, welches stärker ist als bei bekannten Aminosäuren, wie Lysin. Die neuen Xanthinaminosäureprodukte der allgemeinen Formel I haben demnach als appetitfördernde Körper Bedeutung. Der Nachweis dieser appetitfördernden Wirkung im Vergleich zu Lysin wurde in folgender Versuchsanordnung ausgeführt: An fünf Versuchspersonen wurde an zehn dem eigentlichen Versuch vorhergehenden Tagen jener Kalorienbedarf ermittelt, welcher im Tagesablauf durch Nahrungsmitteleinnahme in - Form von Brot, Fleisch und Fett gedeckt wird. Dieser schwankt im Durchschnitt von 2300 bis 2600 Kalorien. Die Versuchspersonen waren junge Männer im Alter von 25 bis 30 Jahren. Die Versuche wurden insgesamt fünfzehnmal, also an fünfzehn verschiedenen Tagen, und zwar jedesmal an drei Wochentagen (Dauer 10 Stunden) durchgeführt. Fünfmal erhielten die Versuchspersonen Placebos, fünfmal pro Person 50 mg der Verbindung T A 1, fünfmal Lysin zu 50 mg/kg, und zwar um 8 Uhr morgens und 12 Uhr mittags. Brot, Butter Wurst, Fleisch waren in gewogenen Stücken zum beliebigen Einnehmen bereitgestellt. Die Menge der eingenommenen Nahrungsmittel wurde in Kalorien ausgedrückt. In contrast, the surprising observation was made that N- (ß-Theophyllinoäthyl) -glycine (T A 1) in doses of 20 to 50 mg in humans have a strong appetite and a strong Causes a feeling of hunger, which is stronger than known amino acids such as Lysine. The new xanthine amino acid products of the general formula I accordingly have importance as an appetite-enhancing body. Proof of this appetite-promoting effect in comparison to lysine was carried out in the following test arrangement: On five test subjects That calorie requirement became on ten days preceding the actual experiment determines, which in the daily routine through food intake in the form of bread, Meat and fat is covered. This fluctuates on average from 2300 to 2600 Calories. The test subjects were young men between the ages of 25 and 30. The experiments were carried out a total of fifteen times, i.e. on fifteen different days, each time on three days of the week (duration 10 hours). Received five times the test subjects placebos, five times per person 50 mg of the compound T A 1, five times Lysine at 50 mg / kg at 8 a.m. and 12 noon. Bread, butter sausage, Meat was provided in weighed pieces for consumption. the Amount of food ingested was expressed in calories.

Die nachfolgende Tabelle gibt die Werte als Durchschnittswerte an: Kalorien Substanz pro Tag Placebos ........................... 2400 Lysin-hydrochlorid .................. 2650 T A 1 ............................. 3500 Bei Einnahme von T A 1 ergab sich also eine signifikante Steigerung der eingenommenen Nahrungsmittel.The following table shows the values as average values: Calories substance per day Placebos ........................... 2400 Lysine hydrochloride .................. 2650 TA 1 ............................. 3500 When TA 1 was taken, there was a significant increase in the amount of food consumed.

Um welchen Mechanismus der Appetitsteigerung es sich handelt, soll eine offene Frage bleiben. Which mechanism of appetite increase is involved should remain an open question.

In einer weiteren Versuchsreihe zeigte T A 1 auch gegenüber Trunkenheit eine beachtenswerte Wirkung, indem bei fünf Versuchspersonen im Vergleich zu Kontrollen eine sehr rasch eintretende Nüchternheit einerseits eintrat und andererseits die sogenannten »Katerbeschwerden« nach übermäßigem Alkoholgenuß bei keiner Versuchsperson auftraten, während bei drei Kontrollpersonen ohne Einnahme von T A 1 Katererscheinungen, wie Kopfschmerzen und mehrstündige Benommenheit, zu bemerken waren. In a further series of tests, T A 1 also showed signs of drunkenness a notable effect by comparing five test subjects with controls a very quickly occurring sobriety occurred on the one hand and on the other hand the so-called "hangover complaints" after excessive alcohol consumption in none of the test subjects occurred, while in three control persons without taking T A 1 hangover symptoms, such as headache and drowsiness for several hours.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Vertreter einer neuen Körperklasse sollen als Heilmittel Verwendung finden. The representatives produced by the process according to the invention a new body class should be used as a remedy.

Beispiel 1 24,3 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin werden in 150 ml Wasser suspendiert, dann werden 10 g Glycin zugefügt. Es wird mit 2 n-Natronlauge ein pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt und das Gemisch unter Rühren zum Sieden erhitzt, wokei siçh. ein pH-Wert von 6 bis 7 einstellt. Dieser--wifW durch tropfenweise Zufügung von Natronlauge.stets auf pH 8 bis 9 neu eingestellt. Dauer der Kochzeit 8 bis 10 Stunden. Example 1 24.3 g of 7- (ß-chloroethyl) -theophylline are dissolved in 150 ml of water suspended, then 10 g of glycine are added. A pH value is established with 2N sodium hydroxide solution set from 8 to 9 and the mixture with stirring heated to the boil, wokei siçh. adjusts a pH value of 6 to 7. This - wifW by adding drop by drop Sodium hydroxide solution. Always readjusted to pH 8 to 9. Cooking time 8 to 10 hours.

Nach dieser yeitfist eine klare Lösung-eingetrete,.After this, a clear solution occurred.

Es wird erkalten -gelassen, fiitriert und der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von 2n-Salzsäure auf pH 3 ;bis 4 gebracht.- N-(ß-Theophyllinoäthyl)-glycin scheidet sich -in - farblosen Kristallen ab. Schmp.It is allowed to cool, filtered and the pH value by dropwise Addition of 2N hydrochloric acid to pH 3; brought to 4. - N- (ß-Theophyllinoethyl) -glycine separates - in - colorless crystals. M.p.

(färbt sich ab 220 bis 230°C braun): 248 bis 250°C klar. Ausbeute: 17 g.(turns brown from 220 to 230 ° C): 248 to 250 ° C clear. Yield: 17 g.

Natriumsalz: 10 g der erhaltenen freien Säure werden in etwa 20 bis 40 ml Methanol suspendiert. Sodium salt: 10 g of the free acid obtained are in about 20 to 40 ml of methanol suspended.

Nun wird tropfenweise eine 50%ige wäßrige Natronlauge hinzugegeben, bis pH 7 erreicht ist. Dann wird etwas erwärmt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Nun werden 10 bis-20ml Isopropanol bis zur Trübung zugefügt. Das Natriumsalz kristallisiert in farblosen, derben Kristallen aus. Ausbeute: 10,5 g; leicht löslich in Wasser.A 50% aqueous sodium hydroxide solution is now added dropwise, until pH 7 is reached. Then it is warmed up a little until complete solution has occurred is. 10 to 20 ml of isopropanol are now added until it becomes cloudy. The sodium salt crystallizes in colorless, coarse crystals. Yield: 10.5 g; easily soluble in water.

ß-Dimethylaminoäthanolsalz: 6g N-(ß-Theophyllinoäthyl)-glycin werden in 25 ml Methanol suspendiert, 2,3 ml ß-Dimethylaminoäthanol hinzugegeben und bis zur vollständigen Auflösung unter Rückfluß gekocht. Sodann wird erkalten gelassen und mit 10 ml Isopropanol und 5 ml Äther versetzt, wobei das Salz auskristallisiert; sehr leicht löslich in Wasser. ß-Dimethylaminoethanol salt: 6g of N- (ß-Theophyllinoäthyl) -glycine suspended in 25 ml of methanol, added 2.3 ml of ß-dimethylaminoethanol and up to refluxed to dissolve completely. Then it is allowed to cool and 10 ml of isopropanol and 5 ml of ether are added, the salt crystallizing out; very easily soluble in water.

Schmp.: 76 bis 78°C (wird bei 80 bis 82°C wieder fest und schmilzt erneut bei 240 bis 248°C).Melting point: 76 to 78 ° C (becomes solid again at 80 to 82 ° C and melts again at 240 to 248 ° C).

Beispiel 2 12,3 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin werden in 60 bis 80ml Wasser suspendiert. Dann werden 8 g (2 g Uberschuß) Asparaginsäure zugefügt, und der pH-Wert wird mit 2 n-Natronlauge auf 8 bis 9 eingestellt und das Gemisch zum Sieden erhitzt. Die Natronlauge wird periodisch so zufließen gelassen, daß der pH-Wert stets 8 bis 9 beträgt. Nach Beendigung der Kochzeit (4 bis 5 Stunden) wird filtriert, das Filtrat genau neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Athylalkohol ausgekocht. Der Äthylalkohol wird eingedampft und der Rückstand erneut mit absolutem Alkohol ausgekocht. Nach Eindampfen des Sithylalkohols wird N-(ß-Theophyllinoäthyl)-asparaginsäure in schönen farblosen Kristallen erhalten. Ausbeute: 60%. Schmp.: Sintert bei 80°C, wird wieder bei 90° fest und schmilzt bei 1400 C. Sehr leicht löslich in Wasser. Example 2 12.3 g of 7- (ß-chloroethyl) -theophylline are in 60 to 80 ml Suspended in water. Then 8 g (2 g excess) aspartic acid are added, and the pH is adjusted to 8 to 9 with 2N sodium hydroxide solution and the mixture to Boiling heated. The sodium hydroxide solution is allowed to flow in periodically so that the pH is always 8 to 9. After the end of the cooking time (4 to 5 hours) it is filtered, the filtrate exactly neutralized and evaporated in vacuo. The crystalline residue is boiled with ethyl alcohol. The ethyl alcohol is evaporated and the residue boiled again with absolute alcohol. After evaporation of the sithyl alcohol N- (ß-Theophyllinoäthyl) -aspartic acid obtained in beautiful colorless crystals. Yield: 60%. Melting point: sintered at 80 ° C, solidified again at 90 ° and melted at 1400 C. Very easily soluble in water.

Beispiel 3 24,3 g 7-(B-Chloräthyl)-theophyllin werden in 150 ml bis 170 ml Wasser suspendiert. Unter Rühren werden 18 g 2-Mononatriumglutaminsäure zugegeben. Example 3 24.3 g of 7- (B-chloroethyl) -theophylline are in 150 ml to Suspended 170 ml of water. 18 g of 2-monosodium glutamic acid are added with stirring.

Nach Einstellen des pH-Wertes auf 8 bis 9 wird unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei der pH-Wert auf 8 bis 9 gehalten wird. Nach Beendigung der Kochzeit (Dauer 6 bis 8 Stunden) wird heiß filtriert. Das Filtrat wird neutralisiert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit absolutem Methanol ausgekocht, und es wird heiß filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich nach Eindampfen auf das halbe Vakuum schöne lange Nadeln der N-(ß-Theophyllinoäthyl)-glutaminsäure aus. Schmp.: 166 bis 168°C, in Wasser leicht löslich.After adjusting the pH to 8 to 9, the mixture is stirred and refluxed heated to boiling, keeping the pH at 8 to 9. After completion the cooking time (duration 6 to 8 hours) is filtered hot. The filtrate is neutralized and the solution evaporated in vacuo. The crystalline residue is with absolute Boiled methanol, and it is filtered hot. From the filtrate are separated Evaporation to half the vacuum, beautiful long needles of N- (ß-Theophyllinoäthyl) -glutamic acid the end. Melting point: 166 to 168 ° C, easily soluble in water.

Ausbeute: 50 bis 550/0.Yield: 50 to 550/0.

Beispiel 4 10 g N-(B-Theophyllinoäthyl)-aminoacetonitril (hergestellt aus 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin und a-Aminoacetonitril durch direktes Erwärmen) werden in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird in einer Schale auf dem Wasserbade eingedampft. Der Rückstand wird erneut mit 25 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen und eingedampft. Schließlich wird der Rückstand mit 100 ml Wasser aufgekocht, erkalten gelassen und 24 Stunden im Eisschrank stehengelassen. N-(ß-Theophyllinoäthyl)-glycin fällt als farbloses Pulver aus. Schmp.: 240 bis 250°C (unter Zersetzung). Ab 220"C Beginn der Braunfärbung. Ausbeute: 6 g. Example 4 10 g of N- (B-theophyllinoethyl) aminoacetonitrile (prepared from 7- (ß-bromoethyl) -theophylline and a-aminoacetonitrile by direct heating) are dissolved in 50 ml of concentrated hydrochloric acid. The solution is in a bowl evaporated on the water bath. The residue is again concentrated with 25 ml Hydrochloric acid added and evaporated. Finally, the residue with 100 ml Boiled water, allowed to cool and left to stand in the refrigerator for 24 hours. N- (ß-Theophyllinoäthyl) -glycine precipitates as a colorless powder. M.p .: 240 to 250 ° C (with decomposition). Brown coloration begins from 220 "C. Yield: 6 g.

Claims

Claim: Process for the preparation of new theophyllinoamino acids of the general formula wherein R is a hydrogen atom or an alkyl, carboxymethyl or β-carboxyethyl radical and n is the numbers 1 to 3, and salts thereof, characterized in that either a) a compound of the general formula is used in a manner known per se saponified with mineral acid or b) a compound of the general formula in which Y is a halogen atom, with a compound of the general formula Reacts m the presence of hydrogen halide-binding reagents and, if appropriate, converts the products obtained according to procedures a) or b) into their salts with alkalis or amines.