DE1226099B - Process for the preparation of 19-nor-3-hydroxy-delta 1,3,5 (10) -steroidtrienes - Google Patents
Process for the preparation of 19-nor-3-hydroxy-delta 1,3,5 (10) -steroidtrienesInfo
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DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. Cl.:Int. Cl .:
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C07cC07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/02 German class: 12 ο -25/02
1226 099
S89304IVb/12o
31. Januar 1964
6. Oktober 19661226 099
S89304IVb / 12o
January 31, 1964
October 6, 1966
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor~3-hydroxyl,3,5(10)-steroidtrienen, in denen der Ring A die FormelThe present invention relates to a process for the production of 19-nor ~ 3-hydroxyl, 3,5 (10) -steroidtrienes, in which the ring A has the formula
HO-Q=HO-Q =
aufweist, indem man ein entsprechendes Steroidl,4-dien-3-on, in dem der Ring A die Formelhas by making a corresponding steroidl, 4-dien-3-one, in which the ring A has the formula
CH3 CH 3
aufweist, mit mindestens 2 Atomäquivalenten eines Alkalimetalls und einer polycyclischen aromatischen Verbindung, die als Präkursor für anionische Reste zu dienen vermag, in einem Ätherlösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren inerten Lösungsmittels umsetzt und anschließend das erhaltene Alkalimetallsalz des Steroids ansäuert. Durch die Verwendung eines Akzeptors, der sich selektiv mit dem während des Verfahrens entstandenen Methylalkalimetall umsetzen kann, kann es zu einer weiteren Verbesserung der Ausbeute kommen.having at least 2 atomic equivalents of an alkali metal and a polycyclic aromatic Compound capable of serving as a precursor for anionic residues in an ether solvent and optionally reacted in the presence of a further inert solvent and then acidifying the resulting alkali metal salt of the steroid. By using an acceptor, which can react selectively with the methyl alkali metal formed during the process, there may be a further improvement in the yield.
Die erfindungsgemäß herstellbaren 19-Nor-3-hydroxy-l,3,5(10)-triene, insbesondere die entsprechenden östra-l,3,5(10)-triene, sind von großem wirtschaftlichem Nutzen, östron beispielsweise ist ein besonders wertvolles Ausgangsmaterial in vielen organischen Synthesen.The 19-nor-3-hydroxy-1,3,5 (10) -trienes which can be prepared according to the invention in particular the corresponding östra-1,3,5 (10) -trienes are very economical Benefit, oestrone, for example, is a particularly valuable starting material in many organic syntheses.
Es ist bekannt, daß das heute auf dem Markt befindliche östron insbesondere durch Pyrolyse von Androsta-l,4-dien-3,17-dion hergestellt wird. Gewöhnlich wird die Pyrolyse nicht als reduzierendes Verfahren angesehen; Tatsache ist jedoch, daß 2 Wasserstoffatome angelagert werden müssen, damit die Pyrolyse fortschreitet. Die Wasserstoffatome stammen aus Mineralöl oder Tetralin, die gewöhnlich bei der Pyrolyse als Lösungsmittel verwendet werden. Ein derartiges Lösungsmittel kann also unter diesen Voraussetzungen als Reduktionsmittel angesehen werden, wobei die Wärme den Katalysator bildet. Es zeigte sich jedoch, daß bestimmte rein chemische Reduktionsmittel, wie Wasserstoffgas, das in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators verwendet wird, und Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, unwirksam zur Umwandlung von Stero-Verf ahren zur Herstellung von 19-Nor-3-hydroxyji,3,5 (lo)-steroidtrienenIt is known that the oestrone currently on the market in particular by pyrolysis is made by Androsta-1,4-diene-3,17-dione. Usually, pyrolysis is not considered a reducing agent Procedure viewed; The fact is, however, that 2 hydrogen atoms must be attached to it the pyrolysis is progressing. The hydrogen atoms come from mineral oil or tetralin, which are common be used as a solvent in pyrolysis. Such a solvent can thus be among them Conditions are viewed as a reducing agent, with the heat forming the catalyst. It was found, however, that certain purely chemical reducing agents, such as hydrogen gas, are present in the presence a noble metal catalyst is used, and alkali or alkaline earth metal in liquid Ammonia, ineffective for the conversion of steroid processes for the production of 19-nor-3-hydroxyji, 3,5 (lo) steroid trienes
Anmelder:Applicant:
G. D. Searle & Co., Chicago, JIl. (V. St. A.)G.D. Searle & Co., Chicago, JIl. (V. St. A.)
Vertreter:Representative:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff
und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. HJ Wolff
and Dr. H. Chr. Beil, lawyers,
Frankfurt / M.-Höchst, Adelonstr. 58
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Hugh L. Dryden jun., Chicago, JlL;Hugh L. Dryden Jr., Chicago, JIL;
Gayle M. Webber, Evanston, JIl. (V. St. A.)Gayle M. Webber, Evanston, JIl. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
V. St. v. Amerika vom 4. März 1963 (262 342)V. St. v. America March 4, 1963 (262 342)
id-l,4-dien-3-onen in die entsprechenden 19-Nor-3-hydroxy-l,3,5(10)-triene sind.id-1,4-dien-3-ones into the corresponding 19-nor-3-hydroxy-1,3,5 (10) -trienes are.
Zink in einem Alkohol oder in einer wäßrigen aromatischen Base, wie Pyridin, ruft die Umwandlung der Steroid-l,4-dien-3-one in die entsprechenden 19-Nor-3-hydroxy-l,3,5(10)-triene hervor, vorausgesetzt, daß eine Δ6-, A8- oder zJ9<n>-Doppelbindung enthalten ist. Wird zur Reduktion von Androstal,4-dien-3,17-dion Zink in Pyridin verwendet, so lassen sich nur 4% östron isolieren. Zinkstaub und Essigsäure ergeben zudem beim Ring A keine irgendwie geartete Aromatenbüdung im Androstal,4-dien-3,17-dion. Zinc in an alcohol or in an aqueous aromatic base, such as pyridine, causes the conversion of the steroid-1,4-dien-3-ones into the corresponding 19-nor-3-hydroxy-1,3,5 (10) -trienes provided that a Δ 6 -, A 8 - or zJ 9 < n > double bond is included. If zinc is used to reduce androstal, 4-diene-3,17-dione in pyridine, only 4% estrone can be isolated. In addition, zinc dust and acetic acid do not produce any kind of aromatic formation in the Androstal, 4-diene-3,17-dione in ring A.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können Carbonylgruppen in allen anderen Stellungen als in der 3-Stellung enthalten, sofern diese z. B. durch Ketalisierung geschützt sind; ferner nichtallylischeHydroxygruppen, die in gewissen Fällen durch eine Tetrahydropyranylgruppe oder als Alkalimetallsalz geschützt sein können, endocyclische Doppelbindungen in der 6-, 7-, 8(9)-, 8(14)-, 9(11)-, 14(15)- oder 16-Stellung oder in cyclischen Substituenten an dem Steroidkern, exocyclische Doppelbindungen, außer in der 6- und 11-Stellung, Alkinylgruppen, die als Alkalimetallsalz geschützt sind, nichtallylische Alkyläthergruppen und Aminogruppen.The starting materials used for the process according to the invention can be carbonyl groups included in all positions other than the 3-position, provided this z. B. by ketalization are protected; also non-allylic hydroxy groups, which in certain cases is protected by a tetrahydropyranyl group or as an alkali metal salt can be endocyclic double bonds in the 6-, 7-, 8 (9) -, 8 (14) -, 9 (11) -, 14 (15) - or 16-position or in cyclic substituents on the steroid nucleus, exocyclic double bonds, except in the 6- and 11-position, alkynyl groups, used as the alkali metal salt are protected, non-allylic alkyl ether groups and amino groups.
£09 669/441£ 09 669/441
Besonders geeignete Ausgangsstoffe für die Herstellung von östron sind die 17-Ketale des Androsta-l,4-dien-3,17-dions der folgenden Formeln:Particularly suitable starting materials for the production of oestrone are the 17-ketals of androsta-1,4-diene-3,17-dione of the following formulas:
H3CH 3 C
Alk
OOAlc
OO
H3CH 3 C
Alkyl —O Ο —AlkylAlkyl —O Ο —alkyl
H3CH 3 C
H3CH 3 C
in denen Alk einen Alkylenrest darstellt. Beispiele weiterer Verbindungen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind:in which Alk represents an alkylene radical. Examples of further compounds in the invention Methods that can be used are:
17a-Alkyl-17/?-hydroxyandrosta-l,4-dien-^-one oder die von ihnen abgeleiteten 17-Tetrahydro-17a-alkyl-17 /? - hydroxyandrosta-l, 4-dien - ^ - one or the 17-tetrahydro-
pyranyläther;
17a-Alkyl-17/?-hydroxyandrosta-l,4,9(ll)-trien-3-one
oder die von ihnen abgeleiteten 17-Tetra-pyranyl ether;
17a-alkyl-17 /? - hydroxyandrosta-l, 4,9 (ll) -trien-3-ones or the 17-tetra derived from them
hydropyranyläther;
17/?-Hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on oder der vonhydropyranyl ether;
17 /? - Hydroxyandrosta-l, 4-dien-3-one or that of
diesem abgeleitete 17-Tetrahydropyranyläther; 17/S-Hydroxyandrosta-l,4,6-trien-3-on oder der von diesem abgeleitete 17-Tetrahydropyranyläther; 17-tetrahydropyranyl ether derived from this; 17 / S-Hydroxyandrosta-l, 4,6-trien-3-one or the 17-tetrahydropyranyl ether derived therefrom;
17-Ketale von Androsta-l,4,6-trien-3,17-dion;
17-Ketale von Androsta-l,4,9(ll)-trien-3,17-dion; 20-Ketale von Pregna-l,4-dien-3,20-dion;
das Bismethylendioxyderivat von 17a,21 - Di-17-ketals of androsta-1,4,6-triene-3,17-dione;
17-ketals of Androsta-1,4,9 (II) -triene-3,17-dione; 20-ketals of pregna-1,4-diene-3,20-dione;
the bismethylenedioxy derivative of 17a, 21 - di-
hydroxypregnä-l,4-dien-3,20-dion;
das Bismethylendioxyderivat von 17a,21 - Di-hydroxypregnä-1,4-diene-3,20-dione;
the bismethylenedioxy derivative of 17a, 21 - di-
hydroxypregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion;
17-Ketale von llß-Hydroxyandrosta-l,4-dien-hydroxypregna-1,4,9 (II) -triene-3,20-dione;
17-ketals of llß-Hydroxyandrosta-1,4-diene
3,17-dion;
das Bismethylendioxyderivat von ll^,17a,21-tri-3,17-dione;
the bismethylenedioxy derivative of ll ^, 17a, 21-tri-
hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
Cholesta-l,4-dien-3-on;
Spirosta-1,4-dien-3-on;
Stigmasta-l,4,22-trien-3-on;
Sitosta-l,4-dien-3-on.hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione;
Cholesta-1,4-dien-3-one;
Spirosta-1,4-dien-3-one;
Stigmasta-1,422-trien-3-one;
Sitosta-l, 4-dien-3-on.
Die Alkalimetalle, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind Natrium,
Kalium oder vorzugsweise Lithium sowie Gemische von diesen. Die hohen Schmelzpunkte von Lithium
und Natrium verhindern, daß diese Metalle in den verwendeten organischen Lösungsmitteln bei Rückfiußtemperaturen
schmelzen, wodurch der Kontakt mit dem umzuwandelnden Steroid eingeschränkt wird. Der Kontakt kann dadurch verbessert werden,
daß man das Metall fein zerteilt einleitet, mit fortschreitendem Verfahren neigen die Oberflächen
jedoch leicht zum Anlaufen. Dies läßt sich vermeiden, wenn man eine Dispersion des Metalls
oder der Metalle in Wachs, z. B. Lithium in Paraffin, verwendet.
Die Alkalimetalle werden in Gegenwart einer polycyclischen aromatischen Verbindung verwendet,
z. B. eines polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie eines Biphenyls oder Naphthalins,
mit denen die Metalle Addukte bilden, bei denen es sich um anionische Reste handelt. Neben Biphenyl
und Naphthalin eignen sich unter anderem die folgenden polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffe
zur Bildung anionischer Reste: Methylnaphthalin (beide Isomeren), Dimethylnaphthalin
(zehn Isomeren), Phenanthren, Terphenyl (drei Isomeren), Anthracen, Acenaphthen und Fluoranthen.
Von einigen Sauerstoff enthaltenden polycyclischen aromatischen Verbindungen ist ebenfalls
bekannt, daß sie solche Addukte bilden, z. B. Dibenzofuran und Benzophenon. Ebenso erwies.The alkali metals which can be used in the process according to the invention are sodium, potassium or, preferably, lithium and mixtures of these. The high melting points of lithium and sodium prevent these metals from melting in the organic solvents used at reflux temperatures, thereby limiting contact with the steroid to be converted. Contact can be improved by introducing the metal in finely divided form, but the surfaces tend to tarnish as the process proceeds. This can be avoided by dispersing the metal or metals in wax, e.g. B. Lithium in paraffin is used.
The alkali metals are used in the presence of a polycyclic aromatic compound, e.g. B. a polycyclic aromatic hydrocarbon, such as a biphenyl or naphthalene, with which the metals form adducts, which are anionic radicals. In addition to biphenyl and naphthalene, the following polycyclic aromatic hydrocarbons, among others, are suitable for the formation of anionic residues: methylnaphthalene (both isomers), dimethylnaphthalene (ten isomers), phenanthrene, terphenyl (three isomers), anthracene, acenaphthene and fluoranthene. Some oxygen-containing polycyclic aromatic compounds are also known to form such adducts, e.g. B. dibenzofuran and benzophenone. Likewise proved.
sich, daß einige Stickstoff enthaltende polycyclische aromatische Verbindungen solche Addukte bilden, z. B. N-Methylcarbazol. Besonders bevorzugt von diesen verschiedenen Substanzen, die nachstehend als »Präkursoren für die anionischen Reste« bezeichnet werden, sind Biphenyl, Naphthalin, Methylnaphthalin, Phenanthren und Terphenyl.found that some nitrogen-containing polycyclic aromatic compounds form such adducts, z. B. N-methylcarbazole. Particularly preferred of these various substances, the following are designated as "precursors for the anionic residues" are biphenyl, naphthalene, methylnaphthalene, Phenanthrene and terphenyl.
Die Verwendung des ätherartigen Lösungsmittels im erfindungsgemäßen Verfahren dient der Beschleunigung der Adduktbildung. Für diesen speziellen Zweck können viele ätherartige Lösungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören die niedermolekularen aliphatischen Äther, wie Dimethyläther, Methyläthyläther, Methylvinyläther usw.; Polyalkoxyalkene, wie die vollständig verätherten, niedermolekularen Alkyläther von Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Propylenglykol, Glycerin usw.; Acetale, wie Methylal, Glykolformal und Glycerinformalmethyläther; cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Methyltetrahydrofurfuryläther, Dimethylenpentaerythritol und N,N-Dimethyltetrahydrofurfurylamin usw. Es können auch größere Mengen anderer, relativ inerter organischer Lösungsmittel, z. B. Toluol, Xylol, Mineralöl usw., enthalten sein, ohne daß die Fähigkeit der erwähnten Stoffe, die Adduktbildung zu beschleunigen, vernichtet wird.The use of the ethereal solvent in the process according to the invention serves to accelerate the process of adduct formation. Many ethereal solvents can be used for this specific purpose will. These include the low molecular weight aliphatic ethers, such as dimethyl ether, Methyl ethyl ether, methyl vinyl ether, etc .; Polyalkoxyalkenes, such as the completely etherified, low molecular weight ones Alkyl ethers of ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, glycerine etc.; Acetals such as methylal, glycol formal and glycerol formal methyl ether; cyclic ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, methyltetrahydrofurfuryl ether, Dimethylene pentaerythritol and N, N-dimethyltetrahydrofurfurylamine, etc. It can also larger amounts of other, relatively inert organic solvents, e.g. B. toluene, xylene, mineral oil, etc., be contained without the ability of the substances mentioned to accelerate adduct formation destroyed will.
Nicht alle dieser ätherartigen Lösungsmittel sind bei der beanspruchten Umwandlung gleich gute Media. Die Eignung eines bestimmten ätherartigen Lösungsmittels hängt unter anderem von dem in Betracht kommenden Alkalimetall und der angewandten Temperatur ab, von der Neigung des Lösungsmittels zur Hydrolyse, seiner Fähigkeit, unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen zu werden, und dem Fehlen von Verunreinigungen, die die Adduktbildung beeinträchtigen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind die geeignetsten von den verschiedenen genannten ätherartigen Lösungsmitteln Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, die gegebenenfalls mit geringeren Mengen Benzol oder ähnlichen relativ inerten organischen Lösungsmitteln vermischt sein können, daß die Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer sirhergestellt ist.Not all of these ethereal solvents are equally good at the claimed conversion Media. The suitability of a certain ethereal solvent depends, among other things, on the in Considered alkali metal and the temperature used, on the slope of the Solvent for hydrolysis, its ability not to be attacked under the reaction conditions and the absence of impurities that adversely affect adduct formation. For the Purposes of the present invention are the most suitable of the various etheric ones mentioned Solvents tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane, optionally with lower Quantities of benzene or similar relatively inert organic solvents can be mixed, that the solubility of the reactants is established.
Vorzugsweise wird ein Akzeptor für das Methylalkalimetall, ein Nebenprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens, verwendet, da das währendPreferably, an acceptor for the methyl alkali metal is a by-product of the invention Procedure, used as that during
des Verfahrens entstehende Methylalkalimetall die Neigung zeigt, sich an die 3-Oxogruppe des zu reduzierenden Steroids anzulagern. Als Akzeptor können im Prinzip zwei Arten von Verbindungen verwendet werden: Verbindungen mit funktioneilen Gruppen, die sich an das Methylalkalimetall anlagern, und Verbindungen mit sauren Wasserstoffatomen, die es protonisieren. In beiden Fällen muß die Umsetzung des Akzeptors mit dem Methylalkalimetall jedoch »selektiv« erfolgen, das bedeutet, daß sich beide Reaktionsteilnehmer miteinander wesentlich schneller umsetzen als mit irgendwelchen anderen im Reaktionsgemisch enthaltenen Verbindungen, und der Akzeptor darf sich selbst nicht in eine metallorganische Verbindung umwandeln, die an die zu reduzierende 3-Oxo-Gruppe angelagert werden könnte. Akzeptoren, die diesen Anforderungen am besten entsprechen, sind großräumige Moleküle, die leicht saure Wasserstoffatome enthalten, wie Diphenylmethan und Methylnaphthalin. Geeignet sind auch Homologe von Diphenylmethan, die an dem (den) Phenylring(en) eine oder mehrere Alkylgruppen oder eine Alkylgruppe im Methylenabschnitt enthalten. Homologe von Methylnaphthalin, in denen eine oder mehrere Alkylgruppen Wasserstoff ersetzen, und zwar entweder im Ring oder in der Methylgruppe, eignen sich ebenfalls, vorausgesetzt, daß wenigstens 1 C-Atom in einer Nebenkette direkt mit dem Ring und einem Wasserstoffatom verbunden ist.the resulting methyl alkali metal tends to attach itself to the 3-oxo group of the to accumulate reducing steroid. In principle, two types of compounds can be used as the acceptor are used: compounds with functional groups that attach to the methyl alkali metal, and compounds with acidic hydrogen atoms that protonate it. In both cases must the reaction of the acceptor with the methyl alkali metal, however, takes place "selectively", which means that both reaction participants react with each other much faster than with any other compounds contained in the reaction mixture, and the acceptor must not itself convert into an organometallic compound which is attached to the 3-oxo group to be reduced could be. Acceptors that best meet these requirements are large-scale Molecules that contain slightly acidic hydrogen atoms, such as diphenylmethane and methylnaphthalene. Also suitable are homologues of diphenylmethane which have one or more on the phenyl ring (s) Contain alkyl groups or an alkyl group in the methylene section. Homologues of methylnaphthalene, in which one or more alkyl groups replace hydrogen, either in the ring or in the methyl group are also suitable, provided that there is at least 1 carbon atom in a side chain connected directly to the ring and a hydrogen atom.
Die Umsetzung des Steroids mit dem anionischen Rest kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. Im allgemeinen wird durch die Anwendung von Hitze die Umsetzung beschleunigt, und im allgemeinen werden die größten Ausbeuten erzielt, wenn die Umsetzung bei einer Temperatur durchgeführt wird, die mehr als etwa 3O0C beträgt.The reaction of the steroid with the anionic radical can be carried out within a wide temperature range. Generally, the reaction is accelerated by the application of heat, and in general, the greatest yields are obtained when the reaction is carried out at a temperature which is greater than about 3O 0 C.
Erfindungsgemäß können die Stoffe in verschiedenen Mengenverhältnissen verwendet werden; bezüglich der optimalen Ausbeuten und in bezug auf die Reduktion von jeweils 1 Mol 19-Methyll,4-dien-3-on kann jedoch gesagt werden: theoretisch wären 2 Grammatome Alkalimetall ideal, bevorzugt werden jedoch 3 bis 4,5 Grammatome. Obgleich bereits Spuren des Präkursors für die anionischen Reste reichlich sein würden, da er während der Umsetzung verbraucht wird, werden vorzugsweise jedoch 1 bis 2 Mol Präkursor verwendet. Bevorzugt werden etwa 1 Mol Akzeptor, während die optimale Lösungsmittelmenge weitgehend von den einzelnen in Betracht kommenden Reaktionsteilnehmern abhängt. Die Reduktion von Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal mit Lithium und Biphenyl in Gegenwart von Diphenylmethan mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel wird am besten in 6 bis 10 Volumen Lösungsmittel durchgeführt werden.According to the invention, the substances can be used in various proportions; with regard to the optimal yields and with regard to the reduction of 1 mol of 19-methyll, 4-dien-3-one each time however, it can be said: theoretically 2 gram atoms of alkali metal would be ideal, preferred however, it becomes 3 to 4.5 gram atoms. Although already traces of the precursor for the anionic However, leftovers would be plentiful as it is consumed during the conversion 1 to 2 moles of precursor used. About 1 mole of acceptor is preferred, while the optimum amount of solvent largely depends on the individual reactants under consideration. The reduction of Androsta-1,4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal with lithium and biphenyl in the presence of diphenylmethane with tetrahydrofuran as Solvent is best done in 6 to 10 volumes of solvent.
Erwünscht ist, wenn im gesamten Reaktionsgemisch kontinuierlich ein Überschuß des anionischen Restes vorhanden ist, um die Möglichkeit des Methylalkalimetalls, sich an die 3-Oxo-Gruppe anzulagern, zu verringern. Dies ist auch der Grund dafür, daß in einem bevorzugten Verfahren das 19-Methyl-l,4-dien-3-on dem anionischen Rest zugefügt wird und die Zugabe nicht umgekehrt erfolgt.It is desirable if there is a continuous excess of the anionic in the entire reaction mixture Remainder is present to allow the methyl alkali metal to attach itself to the 3-oxo group to accumulate, to decrease. This is also the reason why, in a preferred method, the 19-methyl-1,4-dien-3-one is added to the anionic radical and the addition is not reversed.
Während des gesamten Verlaufs der Umsetzung mit dem anionischen Rest wird sehr gründlich gemischt; das Umsetzungsgemisch wird während der ganzen Zeit durch eine inerte Atmosphäre geschützt.During the entire course of the reaction with the anionic residue is very thorough mixed; the reaction mixture is all the time through an inert atmosphere protected.
Das 19-Nor-3-hydroxy-l,3,5(10)-trien, das durch Umsetzung des 19-Methyl-l,4-dien-3-ons mit dem anionischen Rest entsteht, ist ein steroidartiges Alkalimetallsalz, in dem der Ring A die FormelThe 19-nor-3-hydroxy-l, 3,5 (10) -triene obtained by reacting 19-methyl-l, 4-dien-3-one with the anionic residue is formed is a steroid-like alkali metal salt in which the ring A has the formula
aufweist, wobei M+ das Kation des verwendeten Alkalimetalls ist. Diese Salze werden durch Ansäuern, zweckmäßigerweise mit einer mineralischen oder organischen Säure, in die entsprechenden Phenole umgewandelt.has, where M + is the cation of the alkali metal used. These salts are converted into the corresponding phenols by acidification, expediently with a mineral or organic acid.
In den folgenden Beispielen werden die relativen Stoffmengen in Gewichtsteilen, falls nicht anders angegeben, und die Ausbeuten als Prozentsatz der theoretisch errechneten Menge angegeben.In the following examples, the relative amounts of mole are in parts by weight, unless otherwise indicated, and the yields indicated as a percentage of the theoretically calculated amount.
Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.For the preparation of the starting compounds, protection is provided in the context of the present invention not desired.
Teil A. Ein Gemisch aus 71 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten war, 941 Teilen Biphenyl und etwa 11 000 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine tiefgrüne Farbe entwickelt. Das Sieden unter Rückfluß bei gleichzeitigem Rühren und Schutz durch Stickstoff wird, während eine Lösung aus 1000 Teilen Androsta- l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 5400 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die grüne Farbe niemals verschwindet (30 Minuten sind erforderlich), und dann noch weitere 10 Minuten nach der Zugabe fortgesetzt. Darauf werden 1580 Teile Methanol, 3000 Teile Wasser und 1785 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. 'Part A. A mixture of 71 parts of lithium wire cut into 0.64 cm long pieces, 941 parts Biphenyl and about 11,000 parts of tetrahydrofuran are added with stirring and reflux in a nitrogen atmosphere Heated to boiling, developing a deep green color. The refluxing with simultaneous stirring and protection with nitrogen, while a solution of 1000 parts Androstal, 4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal in 5400 parts of tetrahydrofuran was introduced as quickly will that the green color never disappears (30 minutes is required), and then another continued for another 10 minutes after the addition. Thereupon 1580 parts of methanol, 3000 parts Water and 1785 parts of concentrated hydrochloric acid were mixed in sequentially under a nitrogen atmosphere. '
Teil B. Das entstehende Gemisch wird etwa 30 Minuten auf etwa 6O0C erhitzt, anschließend wird durch Vakuumdestillation das Lösungsmittel abgetrennt. Der Rückstand wird in Benzol suspendiert; darauf wird Hexan zugesetzt und das Gemisch abgestellt, während sich östron abscheidet. Das östron, das durch Filtrieren isoliert, mit Methanol und Wasser gewaschen und in warmer Luft getrocknet wird, schmilzt bei 251 bis 2560C (korrigiert). Durch Extrahieren des mit den Waschwassern vereinigten Filtrats mit wäßrigem Kaliumhydroxyd und anschließendes Ansäuern des Extraktes erhält man zusätzliches Produkt.Part B. The resulting mixture is heated for about 30 minutes to about 6O 0 C, then the solvent is removed by vacuum distillation. The residue is suspended in benzene; then hexane is added and the mixture is turned off while oestrone separates. The estrone, which is isolated by filtration, washed with methanol and water and dried in warm air, melts at 251 to 256 ° C. (corrected). Extra product is obtained by extracting the combined filtrate and washing water with aqueous potassium hydroxide and then acidifying the extract.
Ein Gemisch aus 39 Teilen Kalium, 160 Teilen Biphenyl und 900 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine tiefblaugrüne Farbe entwickelt. Es wird weiter unter einer Stickstoffdecke und unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, während eine Lösung aus 160 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 675 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die blaugrüne Farbe nie verschwindet (10 Minuten erforderlich); danach wirdA mixture of 39 parts of potassium, 160 parts of biphenyl and 900 parts of tetrahydrofuran is heated to boiling with stirring and reflux in a nitrogen atmosphere, with a developed deep blue-green color. It is continued under a nitrogen blanket and with stirring Boiling heated under reflux, while a solution of 160 parts of Androsta-1,4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal in 675 parts of tetrahydrofuran is introduced so quickly that the blue-green color never disappears (10 minutes required); after that will
noch weitere 10 Minuten erhitzt. Darauf werden 160 Teile Methanol, 400 Teile Wasser und etwa 240 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Behandelt man das erhaltene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 1, so erhält man östron.heated for another 10 minutes. Thereupon 160 parts of methanol, 400 parts of water and about 240 parts of concentrated hydrochloric acid mixed in sequentially under a nitrogen atmosphere. Treated if the mixture obtained is followed by the procedure of Part B of Example 1, oestrone is obtained.
Teil A. Ein Gemisch aus etwa 29 Teilen Natrium, 74 Teilen Kalium, 156 Teilen Biphenyl und 900 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß bei gleichzeitigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine grüne Farbe entwickelt. Das unter Rückfluß bei gleichzeitigem Rühren und unter dem Schutz von Stickstoff erfolgende Sieden wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 164 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in etwa 720 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die grüne Farbe nie verschwindet (30 Minuten erforderlich), worauf 400 Teile Methanol, 500 Teile Wasser und etwa 300 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander in einer Stickstoffatmosphäre eingemischt werden.Part A. A mixture of about 29 parts sodium, 74 parts potassium, 156 parts biphenyl, and 900 parts Tetrahydrofuran is refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere until heated to the boil, developing a green color. That under reflux at the same time Stirring and boiling under the protection of nitrogen is continued during a Solution of 164 parts of Androsta-1,4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal in about 720 parts of tetrahydrofuran is introduced so quickly that the green color never disappears (30 minutes required), whereupon 400 parts of methanol, 500 parts of water and about 300 parts of concentrated hydrochloric acid are mixed in sequentially in a nitrogen atmosphere.
Teil B. Das entstandene Gemisch wird kurz erwärmt, anschließend wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird mit Äther vermischt und das unlösliche östron vom Gemisch abfiltriert, auf dem Filter mit Methanol gewaschen und in warmer Luft getrocknet. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wird 3c mit wäßrigem 5%igem Kaliumhydroxyd extrahiert. Durch Ansäuern erhält man zusätzliches östron.Part B. The resulting mixture is briefly heated, then the solvent is through Separated vacuum distillation. The residue is mixed with ether and the insoluble oestrone filtered off from the mixture, washed on the filter with methanol and dried in warm air. The filtrate combined with the washing water is extracted 3c with aqueous 5% potassium hydroxide. Acidification gives you additional oestrone.
Ein Gemisch aus 5 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 78 Teilen Naphthalin und 270 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß und bei gleichzeitigem kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Siedepunkt erhitzt, wobei sich eine tiefgrüne Farbe entwickelt. Das Sieden unter diesen Bedingungen wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 100 Teilen Androsta -1,4 - dien - 3,17 - dion -17 - äthylenketal in 300 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die grüne Farbe nie verschwindet, wozu 10 Minuten erforderlich sind. Darauf werden 160Teile Methanol, 300 Teile Wasser und etwa 180 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Behandelt man das entstandene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 1, so erhält man östron.A mixture of 5 parts of lithium wire cut into 0.64 cm long pieces, 78 parts Naphthalene and 270 parts of tetrahydrofuran are refluxed and vigorous at the same time Stir in a nitrogen atmosphere to boiling point, turning a deep green color developed. Boiling under these conditions continues while a solution of 100 parts Androsta -1,4 - diene - 3,17 - dione -17 - ethylene ketal in 300 parts of tetrahydrofuran is introduced so quickly that the green color never disappears, why 10 minutes are required. Thereupon 160 parts of methanol, 300 parts of water and about 180 parts concentrated hydrochloric acid mixed in successively under a nitrogen atmosphere. Treated one the resulting mixture following the procedure of Part B of Example 1 gives oestrone.
Ein Gemisch aus 7 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 85 Teilen umdestilliertem 1-Methylnaphthalin und 540 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß bei gleichzeitigem kräftigem Rühren in einer' Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine grüne Farbe entwickelt. Das Sieden unter diesen Bedingungen wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 50 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 225 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die grüne Farbe nie verschwindet (35 Minuten erforderlich), und dann noch weitere 10 Minuten nach der Zugabe. Darauf werden 80 Teile Methanol, 200 Teile Wasser und etwa 110 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Die Behandlung des entstandenen Gemisches nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 1 ergibt östron in einer Gesamtausbeute von etwa 74%.A mixture of 7 parts of lithium wire cut into 0.64 cm long pieces, 85 parts redistilled 1-methylnaphthalene and 540 parts Tetrahydrofuran is refluxed while stirring vigorously in a nitrogen atmosphere Heated to boiling, developing a green color. The boiling under these Conditions are continued while a solution of 50 parts of Androsta-1,4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal in 225 parts of tetrahydrofuran is introduced so quickly that the green color never disappears (35 minutes required), and then another 10 minutes after the addition. Be on it 80 parts of methanol, 200 parts of water and about 110 parts of concentrated hydrochloric acid in succession mixed in under a nitrogen atmosphere. The treatment of the resulting mixture after Procedure of Part B of Example 1 gives oestrone in an overall yield of about 74%.
Ein Gemisch aus 14 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 172 Teilen Dibenzofuran und etwa 1700 Teilen Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gehalten, bis sich eine grüne Farbe entwickelt. Darauf wird eine Lösung aus 164 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 900 Teilen Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre so schnell eingeleitet, daß die grüne Farbe nie verschwindet. Nach Abschluß der Zugabe wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, worauf dann 800 Teile Methanol, 2000 Teile Wasser und etwa 600 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt werden. Behandelt man das entstandene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 3, so erhält man östron.A mixture of 14 parts of lithium wire cut into 0.64 cm long pieces, 172 parts Dibenzofuran and about 1700 parts of tetrahydrofuran is with vigorous stirring and in a Maintained nitrogen atmosphere at room temperature until a green color develops. On it will a solution of 164 parts of Androsta-1,4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal in 900 parts of tetrahydrofuran initiated so quickly in a nitrogen atmosphere that the green color never disappears. After the addition is complete, it is continued for a further 30 minutes at room temperature under a nitrogen atmosphere stirred, whereupon 800 parts of methanol, 2000 parts of water and about 600 parts concentrated Hydrochloric acid can be mixed in one after the other under a nitrogen atmosphere. Do you treat that resulting mixture by the process of Part B of Example 3, oestrone is obtained.
Fügt man dem Gemisch aus Lithium, 1-Methylnaphthalin und Tetrahydrofuran 52 Teile Diphenylmethan zu und verfährt man im übrigen nach dem Verfahren von Beispiel 5, so erhält man östron in einer Gesamtausbeute von 82%.52 parts of diphenylmethane are added to the mixture of lithium, 1-methylnaphthalene and tetrahydrofuran and if the procedure of Example 5 is otherwise followed, oestrone is obtained in an overall yield of 82%.
Verwendet man 85 Teile 2-Methylnaphthalin an Stelle von 1-Methylnaphthalin, verringert die Menge des Lithiums auf 3,1 Teile und fügt dem aus Lithium, 2-Methylnaphthalin und Tetrahydrofuran bestehenden Gemisch 26 Teile Diphenylmethan zu, verfährt jedoch im übrigen nach dem Verfahren von Beispiel 5, so erhält man östron in einer Gesamtausbeute von 83%.If 85 parts of 2-methylnaphthalene are used Place of 1-methylnaphthalene, reduces the amount of lithium to 3.1 parts and adds that of lithium, 2-methylnaphthalene and tetrahydrofuran existing mixture of 26 parts of diphenylmethane proceeds but otherwise following the procedure of Example 5, oestrone is obtained in an overall yield of 83%.
Teil A. Einer aus 660 Teilen Biphenyl und 364 Teilen Diphenylmethan in etwa 3800 Teilen Tetrahydrofuran bestehenden Lösung werden in einer Stickstoffatmosphäre 44 Teile Lithiumdraht zugefügt, der in 0,64 cm große Stücke geschnitten wurde. Das Gemisch \vird bei kräftigem Rühren so lange in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt, bis die grüne Farbe das Reaktionsgemisch durchdringt, worauf eine Lösung aus 700 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in etwa 2100 Teilen warmem Tetrahydrofuran eingeleitet wird, wobei die Zuführungsgeschwindigkeit so bemessen ist, daß das Vorhandensein der grünen Farbe jederzeit sichergestellt ist (es sind etwa 70 Minuten erforderlich). Nach Beendigung der Ketallösungszugabe wird weitere 15 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren zum Rückfluß erhitzt, worauf 560 Teile Methanol vorsichtig zugefügt werden (unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre). Als nächstes werden etwa 1400 Teile Wasser vorsichtig zugefügt (mit Rühren in einer Stickstoffatmosphäre). Nachdem das gesamte Wasser zugegeben wurde, werden etwa 800 Teile konzentrierte Salzsäure vorsichtig eingemischt. Part A. One in 660 parts of biphenyl and 364 parts of diphenylmethane in about 3800 parts Tetrahydrofuran existing solution is 44 parts of lithium wire in a nitrogen atmosphere added, which was cut into 0.64 cm pieces. The mixture is stirred vigorously refluxed in a nitrogen atmosphere until the green color permeates the reaction mixture, whereupon a solution emerges 700 parts of Androsta-1,4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal in about 2100 parts of warm tetrahydrofuran is initiated, the feed rate being such that the presence of the green color is ensured at all times (around 70 minutes are required). After completion the ketal solution is added for a further 15 minutes in a nitrogen atmosphere with vigorous stirring heated to reflux, whereupon 560 parts of methanol are carefully added (with stirring in a Nitrogen atmosphere). Next, about 1400 parts of water are carefully added (with stirring in a nitrogen atmosphere). After all of the water has been added, about Carefully mixed in 800 parts of concentrated hydrochloric acid.
9 109 10
Teil B. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten Beispiel 11
unter Rühren auf einer erhöhten Temperatur gehalten, darauf durch Vakuumdestillation von Tetra- Etwa 26 Teile Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange
hydrofuran und Methanol befreit. Der blasige Stücke geschnitten wurde, 386 Teile Biphenyl,
Rückstand wird in Benzol suspendiert, wobei darauf 5 220 Teile Diphenylmethan und 2250 Teile Tetrazu
achten ist, daß keine großen Stücke verbleiben. hydrofuran werden bei Raumtemperatur unter einer
Darauf wird Hexan eingerührt. Nachdem sich das Stickstoffatmosphäre gemischt und unter kräftigem
östron ganz von dem Gemisch abgetrennt hat, Rühren auf dieser Temperatur belassen, bis sich
wird es abfiltriert und anschließend mit einem eine dunkelgrüne Farbe entwickelt. Darauf wird
1 : 1-Gemisch aus Benzol und Hexan, Methanol, io das Gemisch auf 00C gekühlt und unter kräftigem
Wasser und Methanol gespült. Nachdem das Pro- Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf dieser
dukt in warmer Luft getrocknet wurde, schmilzt Temperatur gehalten, während eine Lösung aus
es bei 258 bis 261°C. Das Filtrat wird mit Wasser 400 Teilen Androsta-M-dien^n-dion-n-äthylenverdünnt,
die Benzol-Hexan-Schicht wird abgetrennt ketal in 1350 Teilen Tetrahydrofuran mit einer
und mit wäßrigem 5%igem Kaliumhydroxyd extra- 15 solchen Geschwindigkeit zugefügt wurde, daß die
hiert. Durch Ansäuern dieses Extraktes erhält man grüne Farbe nicht verschwand (etwa 30 Minuten
zusätzliches östron, das bei 260 bis 265°C schmilzt. waren erforderlich). Darauf wurden 2400 Teile Me-Bei
dem beschriebenen Verfahren erreichen die thanol, 2000 Teile Wasser und 600 Teile konzen-Ausbeuten
an reinem Produkt 77% und mehr. trierte Salzsäure nacheinander unter einer Stick-Part B. The resulting mixture becomes Example 11 for 30 minutes
Maintained with stirring at an elevated temperature, then by vacuum distillation of tetra- About 26 parts of lithium wire freed in 0.64 cm long hydrofuran and methanol. The blistered pieces were cut, 386 parts of biphenyl, residue is suspended in benzene, care being taken that 5,220 parts of diphenylmethane and 2250 parts of tetra that no large pieces remain. hydrofuran are stirred in at room temperature under a hexane. After the nitrogen atmosphere has mixed and completely separated from the mixture under vigorous estron, leave stirring at this temperature until it is filtered off and then develops a dark green color with one. Then a 1: 1 mixture of benzene and hexane, methanol, the mixture is cooled to 0 ° C. and rinsed under vigorous water and methanol. After the pro-stirring in a nitrogen atmosphere on this duct has been dried in warm air, temperature is maintained while a solution of it is kept at 258-261 ° C. The filtrate is diluted with water and 400 parts of Androsta-M-diene ^ n-dione-n-ethylene, the benzene-hexane layer is separated ketally in 1350 parts of tetrahydrofuran with an extra-15 such rate and with aqueous 5% potassium hydroxide was added that she's here. By acidifying this extract, the green color did not disappear (about 30 minutes of additional oestrone, which melts at 260 to 265 ° C. Were required). In the process described, the ethanol, 2000 parts of water and 600 parts of concentrated yields of pure product were 77% and more. trated hydrochloric acid one after the other under a
20 Stoffatmosphäre eingemischt. Das entstandene Ge-20 substance atmosphere mixed in. The resulting genre
B ei spiel 10 misch wird 30 Minuten auf etwa 60° C erwärmt,For example, 10 mix is heated to around 60 ° C for 30 minutes,
darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuum-then the solvent is removed by vacuum
Ein gereinigtes und getrocknetes Reaktionsgefäß destillation angetrennt. Der Rückstand wird nachaus
rostfreiem Stahl wird mit 20 800 Teilen Bi- einander mit Benzol und Hexan gemischt. Nicht
phenyl, 11480 Teilen Diphenylmethan und etwa 25 lösliche Feststoffe (in diesem Fall kein östron)
120 000 Teilen Tetrahydrofuran gefüllt. Das Reak- werden abfiltriert und verworfen; das Filtrat wird
tionsgefäß wird ausgepumpt und mit Stickstoff mit wäßrigem 5°/oigem Kaliumhydroxyd extrahiert,
gereinigt. Alle nachfolgenden Arbeitsvorgänge bis Durch Ansäuern des Kaliumhydroxydextraktes erzürn
und einschließlich des Ansäuern(s) werden gibt sich eine verhältnismäßig geringe Ausbeute
in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 30 an Rohöstron, das als Niederschlag ausfällt. Bei
durchgeführt, Das Reaktionsgemisch wird bis zum höheren' Zugabetemperaturen werden bessere ErRückfluß
erhitzt, darauf wird das Erhitzen ab- gebnisse erzielt,
gebrochen, und nach und nach werden 46 040 TeileSeparate a cleaned and dried reaction vessel by distillation. The residue is made from stainless steel and mixed with 20,800 parts of Bi- with benzene and hexane. Non-phenyl, 11480 parts diphenylmethane and about 25 soluble solids (no estrone in this case) 120,000 parts tetrahydrofuran filled. The reac- are filtered off and discarded; the filtrate is pumped out and extracted with nitrogen with aqueous 5% potassium hydroxide and purified. Acidification to the Kaliumhydroxydextraktes erzürn all subsequent operations, and including the acidification (s) will be a relatively low yield are in a nitrogen atmosphere with vigorous stirring at 30 Rohöstron which precipitates as a precipitate. When carried out, the reaction mixture is heated up to the higher 'addition temperatures, better reflux, then the heating results are achieved,
broken, and gradually 46,040 parts become
einer 30%igen Lithiumdispersion in Paraffin zu- Beispiel 12a 30% lithium dispersion in paraffin for example 12
gefügt. Eine Lösung aus 22 050 Teilen Androsta- 35joined. A solution of 22,050 parts of Androsta- 35
l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 63 000 Teilen Teil A. Ein Gemisch aus 21 Teilen Lithiumdraht, heißem Tetrahydrofuran wird filtriert und halbiert. der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, Die erste Hälfte wird dem Reaktionsgemisch so 268 Teilen Phenanthren, 128 Teilen Diphenylmethan schnell zugefügt, daß die grüne Farbe beibehalten und 1800 Teilen Tetrahydrofuran wird unter kräftigem wird; darauf werden 2300 Teile einer 30%igen 40 Rühren in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, bis Lithiumdispersion in Paraffin zugefügt. Anschließend sich eine trübgrüne Farbe entwickelt. Das Gemisch wird das Reaktionsgemisch wieder auf Rückfluß- wird unter kräftigem Rühren zum Sieden unter temperatur erhitzt, und der Rest der Ketallösung Rückfluß erhitzt und durch eine Stickstoffatmosphäre wird zugefügt, wobei die grüne Farbe die ganze geschützt, während eine Lösung aus 250 Teilen Zeit über beibehalten wird. Das Erhitzen unter 45 Androsta-1,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in Rückfluß wird 15 Minuten fortgesetzt, dann werden 810 Teilen warmem Tetrahydrofuran mit einer 2800 Teile Methanol vorsichtig zugefügt und an- solchen Geschwindigkeit eingeleitet wird, daß die schließend 70 000 Teile Wasser. Darauf wird das grüne Farbe nicht verschwindet (30 Minuten er-Reaktionsgemisch in ein mit Glas ausgekleidetes forderlich). Jetzt werden 200 Teile Methanol, Destilliergefäß geschüttet und mit etwa 45 800 Teilen 50 500 Teile Wasser und 300 Teile konzentrierte Salzkonzentrierter Salzsäure angesäuert. Das entstandene säure unter einer Stickstoffatmosphäre nachein-Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren bis kurz ander eingemischt.1,4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal in 63,000 parts of Part A. A mixture of 21 parts of lithium wire and hot tetrahydrofuran is filtered and halved. which has been cut into 0.64 cm long pieces. The first half is added to the reaction mixture 268 parts of phenanthrene, 128 parts of diphenylmethane rapidly so that the green color is retained and 1800 parts of tetrahydrofuran is vigorously; thereafter 2300 parts of a 30% are 40 stirring in a nitrogen atmosphere heated until lithium dispersion in paraffin added. Then a cloudy green color develops. The mixture is refluxed, the reaction mixture is refluxed with vigorous stirring, and the remainder of the ketal solution is refluxed and added by a nitrogen atmosphere, protecting the green color while maintaining a solution of 250 parts over time will. The refluxing under 45 androsta-1,4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal is continued for 15 minutes, then 810 parts of warm tetrahydrofuran are carefully added with 2800 parts of methanol and the mixture is introduced at such a rate that the closing 70,000 parts of water. Thereupon the green color does not disappear (30 minutes er reaction mixture in a glass-lined one is necessary). Now 200 parts of methanol are poured reboiler and acidified with about 45 800 parts of 50,500 parts of water and 300 parts of concentrated hydrochloric acid salt Concentrated. The acid formed is mixed in under a nitrogen atmosphere for 30 minutes with stirring until shortly after.
vor dem Siedepunkt erhitzt, dann durch Vakuum- Teil B. Behandelt man das entstandene Gemischheated before boiling point, then through vacuum part B. Treat the resulting mixture
destillation von Tetrahydrofuran und Methanol nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 9,distillation of tetrahydrofuran and methanol according to the procedure of Part B of Example 9,
befreit. Die wäßrige Phase wird vom Rückstand 55 so erhält man östron in einer Gesamtausbeute vonfreed. The aqueous phase is from the residue 55 so one obtains oestrone in a total yield of
abgeschüttet, und die körnchenförmigen Feststoffe 82%.
werden 10 Minuten mit etwa 49 000 Teilen Benzolpoured off, and the granular solids 82%.
10 minutes with about 49,000 parts of benzene
gemischt. Dieses Gemisch wiederum wird mit etwa Beispiel 13
37 000 Teilen Hexan 10 Minuten gemischt, und dasmixed. This mixture in turn is carried out with about Example 13
37,000 parts of hexane mixed for 10 minutes, and that
entstandene Gemisch wird über Nacht abgestellt. 60 Verwendet man etwa 520 Teile o-Terphenyl an Das unlösliche östron wird abfiltriert und auf dem Stelle von Biphenol, reduziert die Menge des Lithi-Filter mit einem 1 : 1-Gemisch aus Benzol und umdrahtes auf etwa 43 Teile, erhöht die Mengen Hexan gewaschen, darauf mit Methanol aufge- von Tetrahydrofuran auf 7600 bzw. 3200 Teile und schlämmt und wieder durch Filtrieren isoliert. verdoppelt die Menge der Teile von Methanol, Weiteres östron wird gewonnen, indem man die 65 Wasser und Salzsäure, die verwendet wurden, und mit dem Waschwasser vereinigten Filtrate mit verfährt im übrigen nach dem Verfahren von Beiwäßrigem Kaliumhydroxyd extrahiert und den spiel 9, so erhält man östron in einer Gesamt-Extrakt ansäuert. ausbeute von 72%.resulting mixture is turned off overnight. 6 0 If about 520 parts of o-terphenyl are used, the insoluble estrone is filtered off and on the spot of biphenol, the amount of the lithium filter is reduced with a 1: 1 mixture of benzene and wire to about 43 parts, the amount of hexane is increased washed, then made up of tetrahydrofuran to 7600 or 3200 parts with methanol and slurried and isolated again by filtration. doubles the amount of the parts of methanol, more estrone is obtained by extracting the 65 water and hydrochloric acid that were used and the filtrates combined with the washing water using the procedure otherwise using the method of aqueous potassium hydroxide and game 9 is obtained Oestrone acidified in a total extract. 72% yield.
Teil A. Ein Gemisch aus 64 Teilen einer 50%igen Lithiumdispersion in Paraffin, 700 Teilen p-Terphenyl, 256 Teilen Diphenylmethan und 2700 Teilen Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf den Siedepunkt erhitzt. Anfänglich bildet sich eine schwarzgrüne Farbe, die ins Dunkelgrüne übergeht, wenn sich die Temperatur dem Siedepunkt nähert. Man läßt auch weiter unter Rückfluß bei kräftigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre sieden, während eine Lösung aus 500 Teilen Androstal,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in etwa 1500 Teilen heißem Tetrahydrofuran im Verlauf einer halben Stunde zugefügt wird. An dieser Stelle werden 800 Teile Methanol, 1000 Teile Wasser und 840 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt.Part A. A mixture of 64 parts of a 50% lithium dispersion in paraffin, 700 parts of p-terphenyl, 256 parts of diphenylmethane and 2700 parts of tetrahydrofuran is in heated to boiling point in a nitrogen atmosphere. Initially a black-green one forms Color that turns dark green as the temperature approaches boiling point. Man can also continue to boil under reflux with vigorous stirring and in a nitrogen atmosphere, while a solution of 500 parts of Androstal, 4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal in about 1500 parts hot tetrahydrofuran is added over half an hour. At this point will be 800 parts of methanol, 1000 parts of water and 840 parts of concentrated hydrochloric acid in succession under one Mixing in a nitrogen atmosphere.
Teil B. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf· etwa 60° C erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird in Benzol suspendiert, daran anschließend werden die nicht löslichen Feststoffe abfiltriert, nacheinander mit Benzol und Methanol gespült und mit 5%igem Kaliumhydroxyd in einem 2 : 1-Gemisch aus Wasser und Methanol extrahiert. Beim Ansäuern des Extraktes erhält man einen feinzerteilten Niederschlag aus östron, das, nachdem es durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und in warmer Luft getrocknet wurde, zwischen 220 und 250° C sintert und bei 250 bis 2580C schmilzt. Durch Extraktion des ursprünglichen Benzolfiltrates mit wäßrigem Kaliumhydroxyd und. Ansäuern des Extraktes erzielt man eine zusätzliche östronausbeute. Die Gesamtausbeute des Produktes beträgt 68%.Part B. The resulting mixture is heated to about 60 ° C. for 30 minutes, after which the solvent is separated off by vacuum distillation. The residue is suspended in benzene, then the insoluble solids are filtered off, rinsed successively with benzene and methanol and extracted with 5% potassium hydroxide in a 2: 1 mixture of water and methanol. Upon acidification of the extract is obtained a finely divided precipitate of estrone, which, after isolated by filtration, washed with water and dried in warm air, sinter 220-250 ° C and melts at 250-258 0 C. By extracting the original benzene filtrate with aqueous potassium hydroxide and. Acidification of the extract produces an additional yield of estrone. The overall yield of the product is 68%.
Teil A. Das Verfahren von Teil A des Beispiels 12 wird wiederholt mit der Abänderung, daß 265 Teile Anthracen an Stelle des Phenanthrene verwendet werden.Part A. The procedure of Part A of Example 12 is repeated except that 265 parts Anthracene can be used in place of the phenanthrene.
Teil B. Das entstandene Gemisch wird 20 Minuten auf 55°C erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird nacheinander mit Benzol und Hexan vermischt. Es scheidet sich kein östron ab. Das Gemisch wird mit wäßrigem 5°/öigem Kaliumhydroxyd extrahiert. Durch Ansäuern erhält man östron.Part B. The resulting mixture is heated to 55 ° C for 20 minutes, then the solvent is added separated by vacuum distillation. The residue is successively with benzene and hexane mixed. No oestrone is deposited. The mixture is made with aqueous 5% potassium hydroxide extracted. Acidification gives oestrone.
Das Verfahren von Teil A des Beispiels 9 wird wiederholt mit den Abänderungen, daß 650 Teile Acenaphthen an Stelle von Biphenol verwendet werden; das Diphenylmethan wird dem aus Acenaphthen, Tetrahydrofuran und Lithium bestehenden Gemisch zusammen mit dem Ketal zugefügt; die Menge des Lithiums wird auf etwa 53 Teile erhöht, und die Mengen des Tetrahydrofurans werden auf 3900 bzw. 3200 Teile erhöht. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf 6O0C erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Das zurückbleibende öl wird in einem Gemisch aus Benzol und Hexan gelöst. Es scheidet sich kein Feststoff ab. Durch Extraktion der Lösung mit wäßrigem 5%igem Kaliumhydroxyd und Ansäuern des Extraktes erhält man einen gummiartigen östronniederschlag, der abfiltriert und nacheinander mit Methanol und Äther gewaschen wird.The procedure of Part A of Example 9 is repeated except that 650 parts of acenaphthene are used in place of biphenol; the diphenylmethane is added to the mixture of acenaphthene, tetrahydrofuran and lithium along with the ketal; the amount of lithium is increased to about 53 parts, and the amounts of tetrahydrofuran are increased to 3900 and 3200 parts, respectively. The resulting mixture is heated for 30 minutes at 6O 0 C, then the solvent is removed by vacuum distillation. The remaining oil is dissolved in a mixture of benzene and hexane. No solid separates out. By extracting the solution with aqueous 5% potassium hydroxide and acidifying the extract, a gummy estrone precipitate is obtained, which is filtered off and washed successively with methanol and ether.
Das Verfahren von Teil A des Beispiels 9 wird wiederholt mit den Abänderungen, daß etwa 720 Teile Fluoranthen an Stelle von Biphenyl verwendet werden, die Menge des Diphenyhnethans auf 380 Teile heraufgesetzt wird; das Diphenylmethan dem aus Fluoranthen, Tetrahydrofuran und Lithium bestehenden Gemisch zusammen mit dem Ketal zugefügt wird und die Mengen an Tetrahydrofuran auf 3940 bzw. 330 Teile erhöht werden. Eine Aufarbeitung des entstandenen Gemisches entsprechend dem Verfahren von Teil B des Beispiels 15 ergibt östron.The procedure of Part A of Example 9 is repeated with the changes that about 720 parts of fluoranthene are used in place of biphenyl, the same amount as diphenyhnethane is increased to 380 parts; the diphenylmethane that from fluoranthene, tetrahydrofuran and lithium existing mixture is added together with the ketal and the amounts of tetrahydrofuran can be increased to 3940 or 330 parts. A work-up of the resulting mixture following the procedure of Part B of Example 15 gives oestrone.
Das Verfahren von Teil A des Beispiels 12 wird wiederholt mit den Abänderungen, daß 273 Teile Benzophenon an Stelle von Phenanthren und 28 Teile Lithiumdraht, 600 Teile Methanol und 2000 Teile Wasser an Stelle der dort angegebenen Mengen verwendet werden. Das entstandene Gemisch wird nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 15 aufgearbeitet und ergibt östron.The procedure of Part A of Example 12 is repeated except that 273 parts Benzophenone in place of phenanthrene and 28 parts of lithium wire, 600 parts of methanol and 2000 parts of water can be used instead of the amounts specified there. The resulting mixture is worked up according to the procedure of Part B of Example 15 and gives oestrone.
Durch Verwendung von 3800 Teilen bzw. 3800 Teilen 1,2-Dimethoxyäthan an Stelle von Tetrahydrofuran und Verwendung von 61 Teilen Lithiumdraht, 700 Teilen Biphenyl, 372 Teilen Diphenylmethan, 700 Teilen Methanol, 1750 Teilen Wasser und 1580 Teilen konzentrierter Salzsäure an Stelle der dort angegebenen Mengen erhält man, wenn man im übrigen dem Verfahren von Beispiel 9 folgt, eine Gesamtausbeute an östron von 72%.By using 3800 parts or 3800 parts of 1,2-dimethoxyethane instead of tetrahydrofuran and using 61 parts of lithium wire, 700 parts of biphenyl, 372 parts of diphenylmethane, 700 parts of methanol, 1750 parts of water and 1580 parts of concentrated hydrochloric acid in place of the The amounts given there are obtained if the procedure of Example 9 is otherwise followed, an overall yield of oestrone of 72%.
Durch Verwendung von 3570 bzw. 3940 Teilen 2-Methyltetrahydrofuran an Stelle von Tetrahydrofuran und Verwendung von 61 Teilen Lithiumdraht und 2500 Teilen konzentrierter Salzsäure an Stelle der für diese Stoffe angegebenen Mengen " erhält man, wenn man im übrigen dem Verfahren des Beispiels 9 folgt, östron in etwas geringerer Ausbeute.By using 3570 or 3940 parts of 2-methyltetrahydrofuran instead of tetrahydrofuran and using 61 parts of lithium wire and 2500 parts of concentrated hydrochloric acid instead of the amounts given for these substances, "is obtained if one otherwise follows the procedure of Example 9 follows, oestrone in a somewhat lower yield.
östron wird in vergleichbarer Ausbeute und Reinheit wie z. B. nach dem Verfahren der Beispiele 5, 7, 9, 12 oder 14 hergestellt, indem man an Stelle des dort angegebenen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketals eine gleiche Menge Androsta -1,4 - dien - 3,17 - dion -17 - propylenketal, Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-trimethylenketal, Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17,17-dimethylketal oder Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-(2',2'-dimethyltrimethylen)-ketal verwendet. [Die 17-Ketale werden hergestellt, indem man das entsprechende Alkandiol und p-Toluolsulfonsäure (im Falle von Dimethylketal) mit Androsta-l,4-dien-3,17-dion umsetzt.]Oestrone is produced in a yield and purity comparable to that of B. following the procedure of the examples 5, 7, 9, 12 or 14 prepared by replacing the androsta-l, 4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal an equal amount of androsta -1,4 - diene - 3,17 - dione -17 - propylene ketal, androsta-l, 4-diene-3,17-dione-17-trimethylene ketal, Androsta-1,4-diene-3,17-dione-17,17-dimethyl ketal or Androsta-1,4-diene-3,17-dione-17- (2 ', 2'-dimethyltrimethylene) ketal used. [The 17-ketals are made by adding the corresponding alkanediol and p-toluenesulfonic acid (in the case of dimethyl ketal) with Androsta-1,4-diene-3,17-dione.]
Ein Gemisch aus 14 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 160 TeilenA mixture of 14 parts of lithium wire cut into 0.64 cm long pieces, 160 parts
Biphenyl, 85 Teilen Diphenylmethan und 1800 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß und kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, während sich eine dunkelgrüne Farbe bildet. Das Sieden unter diesen Bedingungen wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 143 Teilen 17(8 - Hydroxyandrosta -1,4 - dien - 3 - on in 630 Teilen Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zugefügt wird, daß die grüne Farbe nicht erlischt, wozu etwa 40 Minuten erforderlich sind. In dem· Verfahren fällt ein Feststoff aus. Die Reaktionsteilnehmer werden nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre mit 400 Teilen Methanol, 500 Teilen Wasser und 300 Teilen konzentrierter Salzsäure vermischt. Durch Aufarbeitung des entstandenen Gemisches nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 9 erhält man 17ß-östradiol.Biphenyl, 85 parts of diphenylmethane and 1,800 parts of tetrahydrofuran is refluxed under vigorous reflux Stir in a nitrogen atmosphere to the boil while turning a dark green Color forms. Boiling under these conditions continues while a solution of 143 parts 17 (8 - Hydroxyandrosta -1,4 - diene - 3 - one in 630 parts Tetrahydrofuran is added at a rate that does not fade the green color, including about 40 minutes are required. A solid precipitates out in the process. The respondents are successively under a nitrogen atmosphere with 400 parts of methanol, 500 parts of water and 300 parts of concentrated hydrochloric acid mixed. By working up the resulting mixture following the procedure of Part B of Example 9, 17β-estradiol is obtained.
Die Verwendung von 185 Teilen 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-androsta-l,4-dien-3-on an Stelle von 17|ö-Hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on (hergestellt durch Behandlung von 17ß-Hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on mit Dihydropyran und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure), das im Beispiel 22 verwendet wurde, ergibt nach dem dort beschriebenen Verfahren etwas bessere 17ß-östradiol-Ausbeuten.The use of 185 parts of 17β- (2'-tetrahydropyranyloxy) -androsta-1,4-dien-3-one instead of 17 | ö-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one (produced by treating 17β-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one with dihydropyran and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid), which in Example 22 was used, gives somewhat better 17β-estradiol yields according to the process described there.
Ein Gemisch aus 10 Teilen Lithiumdraht, der in kleine Stücke geschnitten war, 100 Teilen Biphenyl, 54 Teilen Diphenylmethan und 900 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß bei kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Siedepunkt erhitzt, wobei sich die charakteristische dunkle Farbe bildet. Das Erhitzen unter Rückfluß bei kräftigem Rühren und unter dem Schutz von Stickstoff wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 100 Teilen 17a-Äthyl-17(3-hydroxy-androsta-l,4-dien-3-on in 675 Teilen heißem Tetrahydrofuran innerhalb von 35 Minuten eingeleitet wird; danach wird noch weitere 15 Minuten erhitzt. Etwa 240 Teile Methanol, 800 Teile Wasser und 100 Teile Eisessig werden anschließend nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Die organischen Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wird mit 350 Teilen Äther verrieben. Der nicht lösliche Feststoff ist 17a-Äthylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17jS-diol, der durch Filtrieren isoliert, auf dem Filter mit Äther und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird.A mixture of 10 parts of lithium wire cut into small pieces, 100 parts of biphenyl, 54 parts of diphenylmethane and 900 parts of tetrahydrofuran are refluxed under vigorous Stir in a nitrogen atmosphere heated to boiling point, becoming the characteristic dark color forms. The refluxing with vigorous stirring and under the protection of Nitrogen is continued while a solution of 100 parts of 17a-ethyl-17 (3-hydroxy-androsta-l, 4-dien-3-one is introduced into 675 parts of hot tetrahydrofuran within 35 minutes; after that will heated for another 15 minutes. About 240 parts of methanol, 800 parts of water and 100 parts of glacial acetic acid are then mixed in one after the other under a nitrogen atmosphere. The organic solvents are removed by vacuum distillation, and the residue is washed with 350 parts of ether rubbed in. The insoluble solid is 17a-Ethylöstra-1,3,5 (10) -triene-3,17jS-diol, which is isolated by filtration, washed on the filter with ether and water and air dried.
Die Verwendung einer gleichen Menge 22a-Spirosta-l,4-dien-3-on (hergestellt durch Dehydrierung von 22a-Spirost-4-en-3-on unter Verwendung von Dichlordicyanbenzochinon als Dehydrierungsmittel) an Stelle von 17a-Äthyl~17ß-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on, wobei im übrigen jedoch das Verfahren von Beispiel 24 verfolgt wird, ergibt 19 - Nor-22a-spirosta-l,3,5(10)-trien-3-ol. The use of an equal amount of 22a-Spirosta-1,4-dien-3-one (made by dehydrating 22a-spirost-4-en-3-one using Dichlorodicyanbenzoquinone as a dehydrating agent) instead of 17a-ethyl ~ 17ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one, Otherwise, however, following the procedure of Example 24, yields 19 - nor-22a-spirosta-1,3,5 (10) -trien-3-ol.
Ein Gemisch aus 35 Teilen Natrium, 41 Teilen Naphthalin, 26 Teilen Diphenylmethan und 300Teilen eines besonders gereinigten Dioxans wird unter Rückfluß und kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Siedepunkt erhitzt, bis sich eine tiefblaugrüne Farbe bildet. [»Besonders gereinigt«, wie es in diesem und in den folgenden Beispielen von dem Lösungsmittel heißt, bedeutet, daß es vorher von einem Gemisch aus aktivierter Tonerde und wasserfreiem Natriumhydroxyd abdestilliert, darauf bei Raumtemperatur mit Kalium vermischt wurde, bis jede Reaktion aufhörte und anschließend unter kräftigem Rühren 30 Minuten auf den Siedepunkt oder auf 15O0C (jeweils das niedrigere) erhitzt wurde. An dieser Stelle wird Naphthalin zugegeben, das Rühren wird fortgesetzt, bis sich die charakteristische grüne Adduktfarbe bildet, dann wird das Lösungsmittel destilliert.] Das Sieden unter Rückfluß bei kräftigem Rühren und unter dem Schutz von Stickstoff wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 50 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 200 Teilen Dioxan so schnell eingeleitet wird, daß die blaugrüne Farbe nicht verschwindet; hierzu wird etwa 1 Stunde benötigt.A mixture of 35 parts of sodium, 41 parts of naphthalene, 26 parts of diphenylmethane and 300 parts of a specially purified dioxane is heated to the boiling point under reflux and with vigorous stirring in a nitrogen atmosphere until a deep blue-green color forms. ["Particularly purified", as it is called in this and in the following examples of the solvent, means that it was previously distilled from a mixture of activated alumina and anhydrous sodium hydroxide, then mixed with potassium at room temperature until every reaction stopped and then was (in each case the lower) is heated with vigorous stirring for 30 minutes on the boiling point or at 15O 0 C. At this point naphthalene is added, stirring is continued until the characteristic green adduct color forms, then the solvent is distilled.] Boiling under reflux with vigorous stirring and under the protection of nitrogen is continued while a solution of 50 parts of Androsta -l, 4-diene-3,17-dione-17-ethylene ketal in 200 parts of dioxane is introduced so quickly that the blue-green color does not disappear; this takes about 1 hour.
Darauf werden 40 Teile Methanol, 200 Teile Wasser und 180 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt, östron wird erhalten, indem man das entstandene Gemisch nach dem im Teil B des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren weiterbearbeitet.40 parts of methanol, 200 parts of water and 180 parts of concentrated hydrochloric acid are then successively added mixed in under a nitrogen atmosphere, oestrone is obtained by following the resultant mixture according to that described in Part B of Example 9 Process further processed.
Verwendet man etwa 600 Teile 2,6-Dimethyl-If you use about 600 parts of 2,6-dimethyl
naphthalin an Stelle von Biphenyl und erhöht die Lithiumdrahtmenge auf etwa 66 Teile, geht im übrigen jedoch nach dem Verfahren des Beispiels 9 vor, so erhält man östron in etwa 74%iger Ausbeute.naphthalene instead of biphenyl and increases the amount of lithium wire to about 66 parts, im however, the rest of the procedure by the method of Example 9, oestrone is obtained in about 74% yield.
Das Verfahren von Teil A des Beispiels 14 wird wiederholt mit den folgenden Abänderungen: 2700 Teile Methyltetrahydrofurfuryläther bzw. 1200 Teile warmes Benzol werden an Stelle von 2700 und 1500 Teilen Tetrahydrofuran verwendet, und die Zugabetemperatur wird auf 650C gehalten. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf 500C erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt, und der Rückstand wird nacheinander mit 1125 Teilen Benzol und 875 Teilen Hexan vermischt. Das ausgefallene östron wird von dem gekühlten Gemisch abfiltriert, mit einem 1 : 1-Gemisch aus Benzol und Hexan und darauf mit Methanol gewaschen und schließlich in warmer Luft getrocknet. Durch Extraktion des mit den Waschwassern vereinigten Filtrats mit wäßrigem Kaliumhydroxyd und anschließendes Ansäuern des Extraktes erhält man zusätzliches Produkt.The procedure of Part A of Example 14 is repeated with the following changes: 2700 parts and 1200 parts of warm benzene Methyltetrahydrofurfuryläther be used in place of 2700 and 1500 parts of tetrahydrofuran, and the addition temperature is maintained at 65 0 C. The resulting mixture is heated to 50 ° C. for 30 minutes, then the solvent is separated off by vacuum distillation, and the residue is mixed in succession with 1125 parts of benzene and 875 parts of hexane. The precipitated estrone is filtered off from the cooled mixture, washed with a 1: 1 mixture of benzene and hexane and then with methanol and finally dried in warm air. Extra product is obtained by extracting the combined filtrate and washing water with aqueous potassium hydroxide and then acidifying the extract.
Ein Gemisch aus 25 Teilen einer 40%igen Lithiumdispersion in Paraffin, 50 Teilen Biphenyl, 26 Teilen Diphenylmethan und 285 Teilen eines besonderes gereinigten (vgl. Beispiel 26) Bis-(2-methoxyäthyl)-äthers (»Diglyme«) wird unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 1200C erhitzt, bis eine grüne Farbe entsteht, und unter diesen Bedingungen gehalten, während eine Lösung aus 25 Teilen Androsta-l^-dien-S.n-dion-H-äthylenketal in 245 Teilen Bis-(2-methoxyäthyl)-äther innerhalb von 90 Minuten eingeleitet wird. Darauf werden 40 Teile Methanol, 200 Teile Wasser und 150 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Das entstandeneA mixture of 25 parts of a 40% lithium dispersion in paraffin, 50 parts of biphenyl, 26 parts of diphenylmethane and 285 parts of a specially purified (cf. Example 26) bis (2-methoxyethyl) ether ("diglyme") is stirred vigorously heated in a nitrogen atmosphere to 120 ° C. until a green color develops, and kept under these conditions while a solution of 25 parts of Androsta-l ^ -diene-Sn-dione-H-ethyl ketal in 245 parts of bis- (2-methoxyethyl ) ether is initiated within 90 minutes. 40 parts of methanol, 200 parts of water and 150 parts of concentrated hydrochloric acid are then mixed in successively under a nitrogen atmosphere. The resulting
Gemisch wird 30 Minuten auf 600C erwärmt, anschließend wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird zwischen Benzol und wäßrigem 5%igem Kaliumhydroxyd verteilt. Nach Ansäuern der Kaliumhydroxydphase fällt östron aus.The mixture is heated to 60 ° C. for 30 minutes, then the solvent is separated off by vacuum distillation. The residue is partitioned between benzene and aqueous 5% potassium hydroxide. After acidification of the potassium hydroxide phase, oestrone precipitates.
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