DE1222061B - Process for the production of water-soluble adducts of tetracycline, which are practically neutral in reaction - Google Patents

Process for the production of water-soluble adducts of tetracycline, which are practically neutral in reaction

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DE1222061B
DE1222061B DEB62673A DEB0062673A DE1222061B DE 1222061 B DE1222061 B DE 1222061B DE B62673 A DEB62673 A DE B62673A DE B0062673 A DEB0062673 A DE B0062673A DE 1222061 B DE1222061 B DE 1222061B
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Germany
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tetracycline
water
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acetonitrile
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Dr Phil Herbert Berger
Dr Phil Erich Haack
Dr Med Wolfgang Voemel
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL:Int. CL:

C07dC07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-1/01 German class: 12 ρ -1/01

Nummer: 1 222 061Number: 1 222 061

Aktenzeichen: B 62673IV d/12 ρFile number: B 62673IV d / 12 ρ

Anmeldetag: 27. Mai 1961Filing date: May 27, 1961

Auslegetag: 4. August 1966Opening day: August 4, 1966

Es ist bekannt, daß Tetracyclin in Wasser sehr schwer löslich ist (350 mg in 11 Wasser). Bislang ist noch kein Lösungsvermittler aufgefunden worden, der es gestattet, zur Injektion geeignete, d. h. sowohl ausreichend konzentrierte als auch genügend stabile und in ihrem pH-Wert brauchbare Lösungen von Tetracyclinen herzustellen.It is known that tetracycline is very sparingly soluble in water (350 mg in 1 liter of water). So far is no solubilizer has yet been found which allows injection-suitable, i. H. as well as sufficiently concentrated as well as sufficiently stable and usable in their pH-value solutions of Manufacture tetracyclines.

Die Salze des Tetracyclins mit starken Mineralsäuren sind sehr gut wasserlöslich (so löst sich z. B. Ig Tetracyclin-Hydrochlorid in 10ml Wasser); jedoch sind ihre wäßrigen Lösungen wegen ihrer starken Azidität (die Lösung von 1 g Tetracyclin-Hydrochlorid in 100 ml Wasser besitzt den pH-Wert 2,5) für Injektipnszwecke nicht günstig. Außerdem sind solche Lösungen nicht stabil, da schon nach kurzer Zeit Hydrolyse einsetzt und Tetracyclin ausgefällt wird; bei Zugabe von Lauge bis zum isoelektrischen Punkt fallt Tetracyclin praktisch quantitativ aus. Derselbe Effekt tritt natürlich bei der Injektion von wäßrigen Lösungen der Tetracyclinsalze zufolge der stark gepufferten Körperflüssigkeiten ein. Versuche zur Stabilisierung durch Zugabe von Magnesiumchlorid, Citronensäure, Ascorbinsäure usw. (vergleiche z. B. deutsche Auslegeschrift 1074 820) haben nicht den gewünschten Erfolg gebracht.The salts of tetracycline with strong mineral acids are very soluble in water (for example, Ig tetracycline hydrochloride in 10ml water); however, their aqueous solutions are because of their strong acidity (the solution of 1 g of tetracycline hydrochloride in 100 ml of water has a pH value of 2.5) for injections purposes. aside from that such solutions are not stable, as hydrolysis sets in and tetracycline precipitates after a short time will; if lye is added up to the isoelectric point, tetracycline falls practically quantitatively the end. The same effect occurs naturally with the injection of aqueous solutions of the tetracycline salts according to the strongly buffered body fluids. Attempts to stabilize by adding of magnesium chloride, citric acid, ascorbic acid etc. (compare e.g. German Auslegeschrift 1074 820) did not bring the desired success.

Man hat auch schon versucht, wasserlösliche Tetracyclin-Komplexverbindungen (z. B. mit Metaphosphorsäure nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 076 677) zur Herstellung von Injektionslösungen zu benutzen; jedoch sind diese Lösungen ebenfalls stark sauer, so daß bei ihnen praktisch die gleichen physiologischen Effekte auftreten wie bei den vorstehend behandelten Tetracyclinsalzlösungen.Attempts have also been made to use water-soluble tetracycline complex compounds (e.g. with metaphosphoric acid according to the method of German Auslegeschrift 1 076 677) for the preparation of injection solutions to use; however, these solutions are also strongly acidic, so that practically the the same physiological effects occur as with the tetracycline salt solutions treated above.

Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzung von Tetracyclin mit einem quartären Pyridin-aldehyd der FormelIt has now been found that by reacting tetracycline with a quaternary pyridine aldehyde the formula

in der R einen niederen Alkylrest und X einen Säurerest darstellt, in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch Addukte erhält, die gut wasserlöslich sind. Die Lösungen sind praktisch neutral und bleiben auch bei längerem Stehen noch klar. Bei ihrer Injektion ergeben sich keine Beschwerden, z. B. durch Gewebereizung. Hinsichtlich der antibiotischen Wirksamkeit im Körper entsprechen die Addukte des Tetracyclins mit den quartären Pyridin-aldehyden Verfahren zur Herstellung von praktisch mit
neutraler Reaktion wasserlöslichen Addukten des Tetracyclinsin which R is a lower alkyl radical and X is an acid radical, adducts which are readily soluble in water are obtained in a solvent or solvent mixture. The solutions are practically neutral and remain clear even when you stand for a long time. When injected, there are no complaints, e.g. B. by tissue irritation. With regard to the antibiotic effectiveness in the body, the adducts of the tetracycline with the quaternary pyridine aldehydes practically correspond to the production of with
neutral reaction of water-soluble adducts of tetracycline

Anmelder:Applicant:

C. F. Boehringer & Soehne G.m. b.H.,C. F. Boehringer & Soehne G.m. bra.,

Mannheim-WaldhofMannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. phil. Herbert Berger, Sulzberg-Ried (Allgäu); Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;Dr. phil. Herbert Berger, Sulzberg-Ried (Allgäu); Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;

Dr. med. Wolf gang Voemel, MannheimDr. med. Wolfgang Voemel, Mannheim

weitgehend dem Tetracyclin selbst, da sie in vivo wieder in dieses übergeführt werden.largely to the tetracycline itself, since they are converted back into it in vivo.

Zur therapeutischen Anwendung werden die verfahrensgemäß herzustellenden Addukte zweckmäßig erst unmittelbar vor der Verabreichung in der gewünschten Menge Wasser aufgelöst. The adducts to be produced according to the method are expedient for therapeutic use only dissolved in the desired amount of water immediately before administration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten quartären Verbindungen werden durch Umsetzung der Pyridiaaldehyde mit bekannten Alkylierungsmitteln (Alkylsulfaten5i Alkylhalogeniden) erhalten (vgl. hierzu J. org. Chem., 26, S. 370 [1961], und Journ. Am. Chem. Soc, 79, S. 481 [1957]). Ihre Herstellung ist nicht Gegenstand der Erfindung.The quaternary compounds used as starting materials are obtained by reacting the pyridia aldehydes with known alkylating agents (alkyl sulfates 5i alkyl halides) (cf. in this regard J. org. Chem., 26, p. 370 [1961], and Journ. Am. Chem. Soc, 79 , P. 481 [1957]). Their production is not the subject of the invention.

Beispiel 1example 1

Eine Lösung von 2,14 g Pyridin-4-aldehyd in 10 ml trockenem Äther wird mit 7,56 g Dimethylsulfat in 10 ml Äther versetzt, wobei sofort eine starke Trübung und nach wenigen Minuten Kristallisation auftritt. Nach 2stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur saugt man ab, wäscht mit Äther nach und bringt das noch gut ätherfeuchte, hygroskopische, weiße Kristallisat bei 50° C im Vakuum zur Trocknung. Ausbeute: 4,45 g Pyridin-4-aldehyd-methosulfat vom F. etwa 100°C; das Produkt ist hygroskopisch.A solution of 2.14 g of pyridine-4-aldehyde in 10 ml of dry ether are mixed with 7.56 g of dimethyl sulfate in 10 ml of ether, and immediately a severe cloudiness and crystallization occurs after a few minutes. After standing for 2 hours at room temperature one sucks off, washed with ether and brings the still well ether-moist, hygroscopic, white crystals at 50 ° C in vacuo for drying. Yield: 4.45 g of pyridine-4-aldehyde methosulfate about 100 ° C; the product is hygroscopic.

Die so erhaltene Substanz löst man in 60 ml Acetonitril und vereinigt 2 ml dieser Lösung mit einer Lösung von 222 mg Tetracyclin in 10 ml Acetonitril; dabei entsteht sofort eine starke Trübung. Man läßt den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen, saugt das gelbbräunliche Kristallisat ab und wäscht es mit Acetonitril. Nach dem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur zeigt das Produkt einen Zersetzungsbereich von 107 bis 13;Ö°C. Aus^- beute: 250 mg.The substance obtained in this way is dissolved in 60 ml of acetonitrile and 2 ml of this solution are combined with a solution of 222 mg tetracycline in 10 ml acetonitrile; a strong cloudiness arises immediately. The batch is left to stand overnight at room temperature, and the yellow-brownish crystals are filtered off with suction and washes it with acetonitrile. After drying in vacuo at room temperature, the product shows a decomposition range of 107 to 13; Ö ° C. Off ^ - Loot: 250 mg.

6Ö9 608/3866Ö9 608/386

I 222I 222

IOIO

Molgewicht: berechnet = 677,5; gefunden = 685 (titriert mit HCIO4 in Eisessig).Molecular weight: calculated = 677.5; found = 685 (titrated with HCIO4 in glacial acetic acid).

0,1 g dieses Addukts löst sich in 0,5 ml Wasser; die erhaltene Lösung bleibt mehrere Stunden bei Raumtemperatur klar. Falls die Lösung infolge unzureichender Reinigung etwas sauer ist (pH etwa 4), fügt man zweckmäßig etwas Natriumbicarbonat zu, bis pH = 7 erreicht ist.0.1 g of this adduct dissolves in 0.5 ml of water; the resulting solution remains for several hours Room temperature clear. If the solution is somewhat acidic due to insufficient cleaning (pH about 4), it is advisable to add a little sodium bicarbonate until pH = 7 is reached.

Beispiel 2Example 2

Eine Lösung von 2,14 g Pyridin-4-aldehyd in 20 ml Äthylenchlorid versetzt man mit 7,56 g Dimethylsulfat in 20 ml Äthylenchlorid. Nach 3stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur saugt man ab und erhält in analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, 4,5 g weiße Kristalle, die ebenfalls in 60 ml Acetonitril gelöst werden.A solution of 2.14 g of pyridine-4-aldehyde in 20 ml of ethylene chloride are mixed with 7.56 g of dimethyl sulfate in 20 ml of ethylene chloride. After 3 hours Allowing to stand at room temperature is suctioned off and obtained in a manner analogous to that in Example 1 described, 4.5 g of white crystals, which are also dissolved in 60 ml of acetonitrile.

36,5 ml dieser Lösung vereinigt man mit 4,44 g Tetracyclin in 200 ml Acetonitril und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann saugt man die entstandenen Kristalle ab, wäscht sie gründlich mit Acetonitril nach und trocknet sie im Vakuum bei Raumtemperatur. Man erhält so 3,25 g Kristalle, die im Bereich von 102 bis 145° C unter Zersetzung schmelzen und dieselben Lösungseigenschaften zeigen wie das gemäß Beispiel 1 hergestellte Addukt.36.5 ml of this solution are combined with 4.44 g of tetracycline in 200 ml of acetonitrile and left for 2 hours stand at room temperature. Then you suck off the crystals that have formed and wash them thoroughly Acetonitrile and dry it in vacuo at room temperature. This gives 3.25 g of crystals, which melt in the range from 102 to 145 ° C with decomposition and show the same solution properties like the adduct prepared according to Example 1.

Beispiel 3Example 3

2,43 g Tetracyclin werden in 10 ml trockenem Dioxan gelöst und mit 1,4 g Pyridin-4-aldehydmethosulfat in 19 ml Acetonitril versetzt. Man schüttelt den Ansatz 3 Stunden bei Raumtemperatur, wobei die zunächst schmierige Fällung in einen pulverigen Zustand übergeht. Dann saugt man ab, wäscht mit Acetonitril und erhält nach Trocknen bei Raumtemperatur im Vakuum 3,09 g Addukt, das im Bereich von 103 bis 115°C unter Zersetzung schmilzt.2.43 g of tetracycline are dissolved in 10 ml of dry dioxane and 1.4 g of pyridine-4-aldehyde methosulfate added in 19 ml of acetonitrile. The batch is shaken for 3 hours at room temperature, where the initially greasy precipitate turns into a powdery state. Then you suck off washes with acetonitrile and, after drying at room temperature in vacuo, gives 3.09 g of adduct, which melts in the range from 103 to 115 ° C with decomposition.

Eine Lösung von 0,1 g dieser Substanz in 0,5 ml Wasser zeigt einen pH-Wert von etwa 4; diese Lösung bleibt bei Raumtemperatur über 6 Stunden klar, auch wenn mit dem Glasstab jeweils alle 30 Minuten angerieben wird. Läßt man dieselbe wäßrige Lösung unter den gleichen Bedingungen im Kühlschrank bei etwa +6 bis +80C stehen, so bleibt sie über 24 Stunden klar. Wird die Lösung mit wenig Natriumbicarbonat auf pH 7 gebracht, so ist sie ebenfalls mehrere Stunden bei Raumtemperatur beständig.A solution of 0.1 g of this substance in 0.5 ml of water has a pH of about 4; this solution remains clear for 6 hours at room temperature, even if the glass rod is rubbed every 30 minutes. Is allowed to have the same aqueous solution under the same conditions in a refrigerator at about +6 are to +8 0 C, it remains well above 24 hours. If the solution is brought to pH 7 with a little sodium bicarbonate, it is also stable for several hours at room temperature.

Beispiel 4Example 4

Eine Lösung von 1,07 g Pyridin-3-aldehyd in 15 ml Acetonitril versetzt man mit einer Lösung von 1,38 g Dimethylsulfat in 15 ml Acetonitril und läßt über Nacht bei Raumtemperatur verschlossen stehen.A solution of 1.07 g of pyridine-3-aldehyde in 15 ml of acetonitrile is mixed with a solution of 1.38 g Dimethyl sulfate in 15 ml of acetonitrile and left to stand closed overnight at room temperature.

7 ml dieser Lösung vermischt man mit einer Lösung von 889 mg Tetracyclin in 3,6 ml absolutem Dioxan. Man läßt den Ansatz 6 Stunden im Eisbad stehen, saugt das feste Reaktionsprodukt ab und wäscht es gut mit Acetonitril nach. Auf diese Weise erhält man 1,25 g Tetracyclin-pyridin-3-aldehydmethosulfat, F. 115 bis 1410C unter Zersetzung.7 ml of this solution are mixed with a solution of 889 mg tetracycline in 3.6 ml absolute dioxane. The batch is left to stand in an ice bath for 6 hours, and the solid reaction product is filtered off with suction and washed thoroughly with acetonitrile. In this manner there is obtained 1.25 g of tetracycline-pyridin-3-aldehydmethosulfat, F. 115-141 0 C with decomposition.

0,1 g dieses Addukts löst sich klar in 0,5 ml Wasser (pH etwa 5); die Lösung bleibt mehrere Stunden bei Raumtemperatur beständig.0.1 g of this adduct dissolves clearly in 0.5 ml of water (pH about 5); the solution remains several Stable for hours at room temperature.

In analoger Weise erhält man mit Pyridin-2-aldehyd-methosulfat ein Addukt von ähnlichen Lösungseigenschaften. In an analogous manner, one obtains with pyridine-2-aldehyde methosulfate an adduct of similar solubility properties.

Beispiel 5Example 5

Eine gekühlte Lösung von 2,14 g Pyridin-4-aldehyd in 2,5 ml absolutem Äther vereinigt man mit einer Lösung von 8,5 g Methyljodid in 2,5 ml absolutem Äther; nach 2tägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur saugt man die entstandenen roten Kristalle ab und wäscht sie mit Äther nach. Ausbeute 3,2g, F. 91 bis 106°C (Zersetzung).A cooled solution of 2.14 g of pyridine-4-aldehyde in 2.5 ml of absolute ether is combined with a Solution of 8.5 g of methyl iodide in 2.5 ml of absolute ether; after standing for 2 days at room temperature The resulting red crystals are sucked off and washed with ether. yield 3.2g, m.p. 91 to 106 ° C (decomposition).

747 mg des Pyridin-4-aldehyd-methojodids werden in 35 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 444,5 mg Tetracyclin in 15 ml Acetonitril versetzt. Es entsteht ein Kristallisat, das nach 21/2Stündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute 0,3 g, F. 158 bis 163°C (Zersetzung).747 mg of the pyridine-4-aldehyde methoiodide are dissolved in 35 ml of acetonitrile and a solution of 444.5 mg of tetracycline in 15 ml of acetonitrile is added at room temperature. The result is a crystallized product, after 2 1/2 hours of standing at room temperature suction filtered, washed with acetonitrile and dried at room temperature in vacuo. Yield 0.3 g, mp 158 to 163 ° C (decomposition).

Aus der Acetonitril-Mutterlauge kann nach längerem Stehen nochmals 0,1 g des Addukts vom F. 157 bis 1600C (Zersetzung) isoliert werden.After prolonged standing, another 0.1 g of the adduct with a melting point of 157 to 160 ° C. (decomposition) can be isolated from the acetonitrile mother liquor.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von praktisch mit neutraler Reaktion wasserlöslichen Addukten des Tetracycline, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetracyclin mit einem quartären Pyridin-aldehyd der FormelProcess for the preparation of practically water-soluble adducts with a neutral reaction Tetracyclines, characterized that one tetracycline with a quaternary pyridine aldehyde of the formula R Χθ R Χ θ in der R einen niederen Alkylrest und X einen Säurerest darstellt, in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch zu einem Addukt umsetzt.in which R is a lower alkyl radical and X is an acid radical, in a solvent or Reacts solvent mixture to form an adduct.
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