DE1214677B

DE1214677B - Process for the preparation of 17alpha-acyloxy-21-hydroxysteroids

Info

Publication number: DE1214677B
Application number: DEV22593A
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli; Dr Rinaldo Gardi
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1961-06-24
Filing date: 1962-06-01
Publication date: 1966-04-21

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. α.:Int. α .:

C07cC07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05German class: 12 ο-25/05

Nummer: 1214677Number: 1214677

Aktenzeichen: V 22593IV b/12 οFile number: V 22593IV b / 12 ο

Anmeldetag: I.Juni 1962 Filing date: June 1, 1962

Aaslegetag: 21. April 1966Aaslegetag: April 21, 1966

17-Monoester von 17«,21-Dihydroxysteroiden wurden bisher nicht beschrieben.17-monoesters of 17 ", 21-dihydroxysteroids were not yet described.

Es ist bekannt, daß die Veresterung von 17«,21-dihydroxylierten Steroiden stets zur Bildung von 21-Estern oder, wenn die Veresterung unter drastischen Bedingungen durchgeführt wird, zu 17«,21-Diestem fährt. In Gegenwart einer 11-Hydroxygruppe liefert die milde Veresterung nur den 21-Monoester, während unter drastischen Bedingungen vorzugsweise ein ll,17a,21-Triester erhalten wird. Im allgemeinen kann irgendwelche Hydroxygruppe im Steroidmolekül mit den Acylierungsmitteln zur Reaktion gebracht werden, wobei man immer Estergemische erhält.It is known that the esterification of 17 ", 21-dihydroxylated Steroids always lead to the formation of 21-esters or when the esterification is below drastic Conditions is carried out to 17 «, 21-Diestem drives. In the presence of an 11-hydroxy group yields the mild esterification only the 21-monoester, while under drastic conditions preferably one ll, 17a, 21-Trieste is obtained. In general, any hydroxy group can be included in the steroid molecule the acylating agents are reacted, and ester mixtures are always obtained.

Es wurde nun eine allgemeine Methode gefunden, die gestattet, die 17-Monoester von 17a,21-Dihydroxysteroiden selektiv herzustellen. Solche Verbindungen sind durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet: A general method has now been found which allows the 17-monoesters of 17a, 21-dihydroxysteroids selectively manufacture. Such compounds are characterized by the following general formula:

CH₈OHCH ₈ OH

ι aoι ao

CO
>r-O—CO-RCO
> rO-CO-R

Verfahren zur Herstellung von 17o-Acyloxy-21-hydroxysteroiden Process for the preparation of 17o-acyloxy-21-hydroxysteroids

Anmelder:Applicant:

Francesco Vismara S. p. A.,Francesco Vismara S. p. A.,

Casatenovo, Como (Italien)Casatenovo, Como (Italy)

Vertreter:Representative:

DipL-Ing. H. LeinweberDipL-Ing. H. Leinweber

und Dipl.-Ing. H. Zimmermahn, Patentanwälte,and Dipl.-Ing. H. Zimmermahn, patent attorneys,

München 2, Rosental 7Munich 2, Rosental 7

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Alberto Ercoii, Mailand;Alberto Ercoii, Milan;

Dr. Rinaldo Gardi, Carate, Brianza (Italien)Dr. Rinaldo Gardi, Carate, Brianza (Italy)

in der S das Cyclopentanopolyhydrophenantbrengerüst ergänzt und R einen aliphatischen, 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen cycloaliphatischen, 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen, 7 oder 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen Phenyl-, jS-Carboxyäthyl-, $-Carbomeflioxyäthyl=· oder /S-Garbäthoxylthylrest bedeutetin which S complements the Cyclopentanopolyhydrophenantbrengerüst and R an aliphatic, 1 to 9 carbon atoms containing hydrocarbon radical, a cycloaliphatic, containing 4 to 6 carbon atoms Hydrocarbon radical, an araliphatic hydrocarbon radical containing 7 or 8 carbon atoms or a phenyl, jS-carboxyethyl, $ -carbomeflioxyethyl = · or / S-Garbäthoxylthylrest means

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man Γ-sübstituierte i7a,21-fl'-Alkoxy)-methylendioxysteroide der allgemeinen FormelThe inventive method consists in that one Γ-substituted i7a, 21-fl'-alkoxy) methylenedioxysteroids the general formula

OR¹ OR ¹

IIII

in der S und R die obengenannte Bedeutung haben und R¹ einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise den Methyl- oder Äthylrest bedeutet, mit einer organischen oder einer Mineralsäure behandelt.in which S and R have the abovementioned meaning and R ^{1 is} a hydrocarbon radical containing 1 to 3 carbon atoms, preferably the methyl or ethyl radical, treated with an organic or a mineral acid.

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Italien vom 24. Juni 1961 (14 224)Italy of June 24, 1961 (14 224)

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ganz allgemein auf 1'-substituierte 17«,21-Alkoxymethylendioxy-20-ketopregnane anzuwenden. Im allgemeinen tragen die Ausgangsverbindungen in 3-Stellung eine oxygenierte Funktion; ferner können sich Siubstitüenten, wie die Hydroxy-, Keto-, Halogen-, Äther- oder Methylgruppe, z.B. in 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11- und/oder Iß-Stellung des Cyclopentanöpolyhydrophenanthrengerüstes befinden; bevorzugte Verbindungen enthalten eine Sauerstoffunktion sowohl in 3- als auch in 11-Stellung und gegebenenfalls ein Hälogenatom, vorzugsweise Fluor, in 9«-Stellung. Die Ausgangsverbindungen können gesättigt sein oder können eine oder mehrere Doppelbindungen, beispielsweise in 1(2)-, 4(5)-, 5(6)- und oder 9(11)-Stellung, enthalten.The process according to the invention is very generally based on 1'-substituted 17 ", 21-alkoxymethylenedioxy-20-ketopregnanes apply. In general, the starting compounds carry an oxygenated one in the 3-position Function; Furthermore, Siubstitüenten, such as the hydroxy, keto, halogen, ether or methyl group, e.g. in 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11- and / or Iß-position of the Cyclopentanöpolyhydrophenanthrengerüstes are located; preferred compounds contain an oxygen function in both 3- as well as 11-position and optionally a Hemogen atom, preferably fluorine, in the 9 "position. The starting compounds can be saturated or one or more double bonds, for example in the 1 (2), 4 (5), 5 (6) and or 9 (11) position, contain.

Die !'-substituierten ^«^l-Alkoxymethylendioxysteroide der Formel II, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, können nach dem Patent 1 195 748 leicht hergestellt werden, indem man die freienThe! '- substituted 1-alkoxymethylene dioxysteroids of the formula II, which are used as starting materials for the process according to the invention can easily be prepared according to Patent 1,195,748 by using the free

609 559/429609 559/429

17«,21-Dihydroxysteroide mit einem Orthoester der einigen Minuten., 'höch'SfenS 'naph -wenigen · Stunden,17 ", 21-dihydroxysteroids with an orthoester of a few minutes.

Formel R — C(OR¹)^, in der R und R¹ die oben- vollständig. Das einzige Reaktionsprodukt der saurenFormula R - C (OR ¹ ) ^, in which R and R ^{1 complete} the above. The only reaction product of the acidic

genannte Bedeutung haben, in einem organischen Hydrolyse eines l'-substituierten 17a,21-(l'-Alkoxy)-have mentioned meaning, in an organic hydrolysis of a l'-substituted 17a, 21- (l'-alkoxy) -

Lösungsmittel bei 60 bis 13O⁰C und in Gegenwart methylidendioxysteroids ist im allgemeinen die ent-Solvent at 60 to 13O ⁰ C and in the presence methylidendioxysteroids is generally the decision

eines sauren Katalysators umsetzt. . 5 sprechende, •17^-^cylQxy-21-hydi:Qxyjerbind^ung>_i' <ü^e an acidic catalyst. . 5 speaking, • 17 ^ - ^ cylQxy-21-hydi: Qxyjerbind ^un g> _i '<ü ^e

Die Substituenten und die Doppelbindungen werden beispifäsT^ejsk durch. .Eiodarripfen,*' deis. V£rd,ünnunjgs.-The substituents and the double bonds are exemplified by. .Eiodarripfen, * 'deis. V £ rd, ünnunjgs.-

beim Verfahren zur/Umwandlung der? l'-substituierten mittels, vorzugsweise bei Unterdruck, und Um-in the procedure for / conversion of the? l'-substituted means, preferably at negative pressure, and um-

17«,21-(l'-Alkoxy)-methylendioxysteroidederPregnan- kristallisieren aus geeigneten Lösungsmittehi oder17 ", 21- (l'-alkoxy) -methylenedioxysteroid der Pregnan crystallize from suitable solvents or

reihe zu den entsprechenden 17o^Acylo'xyr21-hy<iroxy- durch < ^Chromatographie an einem geeignetenseries to the corresponding 17o ^ Acylo'xyr21-hy <iroxy- through < ^ Chromatography on a suitable

steroiden nicht beeinflußt.. ■■' ·*■' ■'.'·" *° Absorptionsmittei isoliert werden kann. Wenn mansteroids not affected .. ■■ '· * ■' ■ '.' · "* ° Absorbents can be isolated

Wie den vorstehend genannten Formern zu ent- als Ausgangsstoff ein 17«,21-Orthoacetat verwendet,As to the above-mentioned formers, a 17 «, 21-orthoacetate is used as the starting material,

nehmen ist, hängt die R — CO-Gruppe des er- können manchmal neben dem 17-Monoacetattake is, the R - CO group of the he can sometimes hang next to the 17-monoacetate

haltenen 17a-Adyloxy-21-hydroxysteroids vom beson- Spuren des entsprechenden 21-Monoacetats ent-,contain 17a-adyloxy-21-hydroxysteroids from special traces of the corresponding 21-monoacetate,

deren Orthocarbonsäurealkylester. ab, mit. "welchem . stehen, die aus dem Reaktionsgemisch-durch ein-their orthocarboxylic acid alkyl esters. from, with. "which. stand out of the reaction mixture-by

das 17oi,21-Dihydroxysteroid umgesetzt wurde. Wird 15 fache Filtration nicht abgeschieden werden können,the 17oi, 21-dihydroxysteroid was implemented. If 15-fold filtration cannot be separated,

beispielsweise Orthoessigsäuremethyl- bzw. -äthylester Die Struktur der erfindungsgemäß erhaltenenfor example methyl or ethyl orthoacetate. The structure of the obtained according to the invention

verwendet, so erhält man ein 17«,21-(l'-Methoxy- 17a-Acyloxy-2l7hydroxysteroide wurde, auf. ,Grundis used, one obtains a 17 ", 21- (l'-methoxy-17a-acyloxy-217-hydroxysteroide was, on., reason

bzw. Äthoxy)-äthylidendioxysteroid, das ^rfindungs- der infraroten Spektra nachgewiesen und durch. Um_: or ethoxy) -äthylidendioxysteroid, the ^ rfindungs- the infrared spectra detected and by. To _:

gemäß zum entsprechenden Köc-Acetoxy^l-hydroxy- Wandlung zu-den entsprechenden I7.a,21-Diacyloxy-according to the corresponding Köc-acetoxy ^ l-hydroxy conversion to the corresponding I7.a, 21-diacyloxy

steroid umgewandelt wird. 20 .verbindungen bestätigt. Die so. erhaltenen 17a,21rDi-is converted to steroid. 20 connections confirmed. The so. obtained 17a, 21rDi-

Ebenfalls wird ein. 17a,21-(l'-Äthoxy)-propyliden- ester.smd mit den durch direkte, drastische YeresterungAlso becomes a. 17a, 21- (l'-ethoxy) -propyliden- ester.smd with the direct, drastic esterification

dioxy-, " 17«,21-(l'-Äthöxy)-bütylidendioxy-, ΥΙα,,ΙΙ- in den -beiden 17- und 21-SteUungen.' erhaltenen Ver_r dioxy, "17", 21- (l'-ethoxy) -butylidendioxy-, ΥΙα ,, ΙΙ- in the -both 17- and 21-controls. ' received ver _r

(l'-Äthoxy)-pentylidendioxy-, 17a,21-(l'-Äthoxy)- bindungen identisphJ · -(l'-ethoxy) -pentylidenedioxy-, 17a, 21- (l'-ethoxy) - bonds identisphJ -

hexylidendioxy-bzw. 17«,21-(l'-Methoxy-3'■'Carboxy)- ..Wegen der, Anwesenheit einer freien Hydroxy-hexylidenedioxy or. 17 ", 21- (l'-methoxy-3 '■' carboxy) - .. Because of the, presence of a free hydroxy

propylidendioxysteroid, ■ das durch Umsetzung des 25 gruppe in 21-Steuung sind die neuen 17^-Acyloxy-propylidendioxysteroid, ■ the conversion of the 25 group into 21 control are the new 17 ^ acyloxy

17oc,21-Dihydroxysteroids/mit Orthopropionsäure- 21-hydrbxysteroide der .Bregnanreihe als Zwischen-17oc, 21-dihydroxysteroids / with orthopropionic acid 21-hydrbxysteroids of the .Bregnan series as intermediate

äthylester, Orthobutter'sätireäthylester, Orthovalerian- yerbhidungen.. zur Herstellung, von physiologischethyl ester, Orthobutter'sätireäthylester, Orthovalerian- yerbidungen .. for the production of physiological

säureäthylester, Orthocapronsäureäthylester .bzw, wirksamen SteroidVerbindungen .nützlich. Zum Bei-ethyl acid ester, ethyl orthocaproate or effective steroid compounds useful. In addition

jS-Carboxyorthopropionsäuremethylester erhalten wur- spiel kann die .,21-Hydroxygruppe durch Halogen-jS-Carboxyorthopropionäuremethylester was obtained play the., 21-Hydroxy group by halogen

de, durch saure Hydrolyse zu dem 17-Propionat, 30 atoine,' insbesondere Chlor oder Fluor, üblicherweisede, by acid hydrolysis to the 17-propionate, 30 atoine, 'in particular chlorine or fluorine, usually

17-Butyrat, 17-Yalerianat, 17_:Capronat bzw. 17-Bern- . !ersetzt,.wenden, wobei _man 17Oc-ACyIoXy^l-ChIOr-17-Butyrat, 17-Yalerianat, 17 _: Capronat or 17-Bern-. ! replaced, .use, where _man 17Oc-ACyIoXy ^ l-ChIOr-

steinsäürehälbester des "verwendeten 17aj21-Dihy- bzw.,-fluorsteroidej.wie lta-Acyloxy-^l-chlor- bzw..steinsäürehälbester of the "used 17aj21-Dihy- or., - fluorsteroidej. wie lta-acyloxy- ^ l-chloro- or ..

droxysteroids umgewandelt. -^; ■· ' - - -...-.- -. -fluorprogesteron und 6-Methyiverbindungen de's-converted to droxysteroids. - ^; ■ · '- - -...-.- -. -fluorprogesterone and 6-methyl compounds de's-

Bevorzugte l'-substituierte 17a,21-(l'-Alkoxy)-me- selben, die als gestagene Agenzien sehr ^wirksam sind,Preferred l'-substituted 17a, 21- (l'-alkoxy) -me- same, which are very effective as gestagenic agents,

thylendiöxysteröide, "die zu den entsprechenden 35 erhält.ethylene diöxysteröide, "which receives the corresponding 35.

^a-Acyloxy^l-hydroxysteroiden^ erfindungsgemäß Ferner kann die 21-Hydroxygruppe durch ein^ a-Acyloxy ^ l-hydroxysteroiden ^ according to the invention. Furthermore, the 21-hydroxy group can by a

umgewandelt werden könheii,' sind die cyclischen Wasserstoffatom ersetzt werden, indem man dascan be converted, 'are the cyclic hydrogen atom to be replaced by the

17«,21-Orthoester, insbesondere- die * Orthoacetate, 17«-Acyloxy-21-hydroxysteroid zuerst mit p-Toluol-17 ", 21-orthoesters, in particular the * orthoacetates, 17" -acyloxy-21-hydroxysteroid first with p-toluene-

Orthöpropiöhate,- örthobutyrate, .'Orthovaleriänate sulfonsäure zum.21-Tpsylat.umsetzt und dann diesesOrthöpropiöhate, - Orthobutyrate, .'Orthovaleriänate sulfonic acid converted to 21-Tpsylat. And then this

und Orthoönanthate, des Cortisons, Cortisols, Predni- 40 mit Jodwasserstoff zu dem entsprechenden 17a-Acyl-and orthoönanthate, of cortisone, cortisol, predni- 40 with hydrogen iodide to the corresponding 17a-acyl-

sons und Prednisolöns und'deren 6-, "9- und/oder, oxy-21-desoxysteroid, wie z.B. 17«-Acyloxyprogeste-sons and prednisolones and their 6-, "9- and / or, oxy-21-deoxysteroid, such as 17" -Acyloxyprogeste-

16-Halogen-, Hydroxy- odeg Me.tjb.ylabkörnmlinge. ' ron, behandelt. Die Herstellung der Ester des16-halogen, hydroxy or Me.tjb.yl pellets. 'ron, treated. The production of the esters of

Zur Durchführung des. .erfindungsgemäßen"Ver- 17«-Hydroxyprogesteron ist oft durch direkte Verfahrens wird dio "AüsgangsVerbinaung mit einer örga- esterung schwer, insbesondere wenn man in 17-Stellung .mschen oder einer Mineralsäure in einem organischen 45 die Acylgruppe: einer .hochmolekularen Fettsäure,, wie Lösungsmittel behandelt..Als Säuren, die bei der z.B.Valeriansäure, Capronsäure^Önanthsäure, Capril-Umsetzung verwendet werden können, kommen säure u!-ä., einführen soll. ·
. beispielsweise Schwefelsäure, > Phosphorsäure, Bor- ... -Die 21-HydrQxygruppe der 17a-Acyloxy-21-hydroxy- -S^iufe^i'^erchlorsäure. ,.,und : vorzugsweise^, Salzsäure steroide kann -üblicherweise verestert werden. Die •unter, den -Mmeraisäuren; und:·Ameisensäure,. Essig- 50 Veresterung, in 21-Stellung in. Gegenwart einer yor- -säure, .-Bernsteinsäure -unck..vorzugsweise Oxalsäure . gebildeten 17a-Acyl9xygruppe.-..gestattet, gemischte ■unter'.den. organischen; Säuren* in Frage., , . ' I7.«,2'l-Diester zu erhalten, worin die Acylgruppe in . Das organische Lösungsmittel-.ist vorzugsweise em .17,-Stellung rvon ,der in 21-Stellung verschieden ist. Alkohol,, wie Methanol, Äthanol,. ^Propanol, Cyclq,- Durch Äcetylierung können -z. B. 'Cortis.ol-17-valeriahexanpl, Benzylalkohol u. ä. Man kann auch andere 55 nat und Prednisolon-lV-valerianat" zu Cortisol-Lösupg§mittel,-' wie_:. Benzol, .-Toluol* Äther, oder 17-valerianat-21-acetat und Prednisolpn-17-valerianatgegebeiienfalls: ■ halpgenhaltige', ^Kohlenwasserstoffe, 21-acetat umgewandelt werden. Die gemischten Diester •Verwenden.; ferner ikann- dieselbe; Säure_: sowphl als bewirken eine Steigerung der Löslichkeit der Steroid-Verduntiungsmittel^als ajich, als.; Umsetzungsbestand- hormone in deffi lipoidischen Überträgern, die zur ;feii verwendet werden·. ;.>«i' . ■ - «':'-_ ^6o Herstellung von pharmazeutischen ZubereitungenTo carry out the "Ver 17" -hydroxyprogesterone according to the invention is often by direct method, the initial connection with a gas esterification is difficult, especially if the acyl group is in the 17-position or a mineral acid in an organic 45. High molecular weight fatty acids, treated like solvents. As acids that can be used in the eg valeric acid, caproic acid ^ enanthic acid, capril conversion, acid and the like should be introduced. ·
. For example sulfuric acid, phosphoric acid, boron ... -The 21-Hydroxy group of the 17a-acyloxy-21-hydroxy- -S ^ iufe ^ i '^ chloric acid. ,., and: preferably ^, hydrochloric acid steroids can usually be esterified. The • under, the -meric acids; and: · formic acid ,. Acetic esterification, in the 21-position in the presence of a yoric acid,. -Succinic acid -unck..preferably oxalic acid. 17a-acyl9xy group formed. .. allowed mixed ■ unter'.den. organic; Acids * in question.,,. '17. «, 2'l-diester, in which the acyl group in. The organic solvent is preferably in the 17-position r of which is different in the 21-position. Alcohol, such as methanol, ethanol ,. ^ Propanol, Cyclq, - Acetylation can -z. B. 'Cortis.ol-17-valeriahexanpl, benzyl alcohol and the like. You can also use other 55 natural and prednisolone-IV-valerate "to cortisol solvent, -' such as _: benzene,.-Toluene * ether, or 17-valerianate-21-acetate and prednisolpn-17-valerianate, if necessary: Halpgen-containing ', ^ hydrocarbons, 21-acetate are converted. The mixed diesters • Use; furthermore, the same; acid _{: as} well as cause an increase in the solubility of the steroid -Verduntimittel ^ als ajich, als .; conversion constituents - hormones in deffi lipoidic carriers which are used for; feii ·.;.> «I '. ■ - «': '-_ ^6o Manufacture of pharmaceutical preparations

Die saure Hydrolyse-des !'-substituierten 17«,2,1- ^ üblich verwendet werden.The acid hydrolysis-des! '-Substituted 17 ", 2,1- ^ are commonly used.

.(l'-Alkoxy)-methylendioxysteroids kann, bei einer "' ■ Außer der Nützlichkeit als Zwisqhenverbindungen. (L'alkoxy) -methylendioxysteroids can, at a " '■ addition to the usefulness as Zwisqhenverbindungen

Temperatur zwischen 0 und 100⁰C,-vorzugsweise zur Herstellung von physiologisch wirksamen Steroid-Temperature between 0 and 100 ⁰ C, -preferably for the production of physiologically active steroid-

zwischen 20 _:und · -8OfC, ^durchgeführt ·. werden. Die yerbindunge.n zeigeneinige erfindungsgemäße Πκ-AcyX- carried out between 20 _: and -8OfC, ^. will. The yerbindunge.n show some Πκ-AcyX-

.Reaktionszeit kann vpn der Umsetzungstemperatur 65 .oxy^Thydrpxysteroide besonders Wertvolle Horrno'n-.Reaction time can vary from the reaction temperature 65 .oxy ^ Thydrpxysteroide especially valuable horror-

spwie auch von' ._;der/ besonderen Art der Ausgangs- . .eigenschaften, Zum Beispiel stellen die 17-Ivionp.esteE,also from '. _; the / special type of exit. .characteristics, for example, the 17-Ivionp.esteE,

verbindung abhängen:; im allgemeinen bei einer insbesonderei das.l7-ya.lerianat des Cpriisons, Cpftispls,connection depend :; in general at a particulari das.l7-ya.lerianat des Cpriisons, Cpftispls,

Temperatur von 20 bis 8O⁰C ist die Reaktion nach Prednisbns undl Prednisolöns,, sehr, wirksajae,''. anti-Temperature of 20 to 8O ⁰ C, the reaction according to Prednisbns andl Prednisolöns ,, very wirksajae, ''. anti-

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entzündliche Verbindungen dar. Ferner weisen die 17-Monoester, insbesondere das 17-Acetat, 17-Valerianat, 17-Capronat und 17-Bernsteinsäurehalbester, des 4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dions und dessen 9a-Fluor-U/?-hydroxyverbindung eine hervorragende gestagene Wirkung auf.inflammable compounds. Furthermore, the 17-monoester, especially the 17-acetate, 17-valerianate, 17-capronate and 17-succinic acid half-esters, des 4-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione and its 9a-fluoro-U /? - hydroxy compound an excellent gestagen effect.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 . · .Example 1 . ·.

1,5 g 17öi,2i-(l'-Methoxy)-n-pentylide_indioxyrZl¹'⁴-pregnadien-3,ll,20-trion werden in 40 cm³ Methanol gelöst, und die so "erhaltene Lösung wird bei 35 bis 40⁰C 10 Minuten mit 30 cm³ methanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Man dampft im Vakuum ein und kristallisiert aus wenigem, verdünntem Methanol um. So erhält man mit quantitativer Ausbeute Prednison-17-valerianat; F. 198 bis 201⁰C; [Ct]¹S = +69° (Dioxan).1.5 g of 17öi, 2i- (l'-methoxy) -n-pentylide _i ndioxyrZl ¹ ' ⁴ -pregnadien-3, ll, 20-trione are dissolved in 40 cm ^{3 of} methanol, and the solution thus obtained is at 35 Treated with 30 cm ^{3 of} methanolic hydrogen chloride for 10 minutes up to 40 ^° C. It is evaporated in vacuo and recrystallized from a little dilute methanol to give prednisone-17-valerianate with a quantitative yield, mp 198 to 201 ^° C. [Ct ] ¹ S = + 69 ° (dioxane).

Example 2

25 g 17«,21-(l'-Methoxy)-pentylidendioxy-Zl ^-pregnadien-ll/3-ol-3,20-dion werden in 60 cm³ Methanol gelöst und mit einer Mischung von 10 cm³ 1On-SaIzsäure und 10 cm³ Methanol behandelt. Nach 30minutigem Stehen bei Raumtemperatur dampft man die Mischung im Vakuum ein und kristallisiert aus verdünntem Methanol um. So erhält man Prednisolon-17-valerianat; F. 210 bis 213°C; [<x]%° = +3,5. Auf gleiche Weise erhält man Prednisolon-17-capronat, F. 169 bis 171°C, [<χ.]%° = -1,5° (Dioxan), und Prednisolon-17-hexahydrobenzoat.25 g of 17 ", 21- (l'-methoxy) -pentylidendioxy-Zl ^ -pregnadien-II / 3-ol-3,20-dione are dissolved in 60 cm ^{3 of} methanol and treated with a mixture of 10 cm ^{3 of} 1On hydrochloric acid and treated 10 cm ^{3 of} methanol. After standing for 30 minutes at room temperature, the mixture is evaporated in vacuo and recrystallized from dilute methanol. This is how prednisolone-17-valerianate is obtained; Mp 210-213 ° C; [<x]% ° = +3.5. Prednisolone-17-capronate, mp 169 to 171 ° C, [<χ.]% ° = -1.5 ° (dioxane), and prednisolone-17-hexahydrobenzoate are obtained in the same way.

3535

Example 3

2,5 g 17a,21-(l'-Methoxy-3'-carboxy)-propylidendioxy-Zl¹'⁴-pregnadien-3,ll,20-trion werden in 25 cm³ Äthanol gelöst und mit 5 cm³ 1 η-Schwefelsäure bei 40⁰C 2 Minuten behandelt. Durch Arbeiten wie im Beispiel 2 erhält man Prednison-17-bernsteinsäurehalbester; F. 207 bis 210°C; [<x]%° = +76° (Dioxan). Auf gleiche Weise, indem man 17a,21-(l'-Äthoxy)-benzylidendioxy-zl ¹'⁴-pregnädien-3,ll,20-trion als Ausgangsverbindung verwendet, erhält man das Prednison-17-benzoat. 2.5 g of 17a, 21- (l'-methoxy-3'-carboxy) -propylidendioxy-Zl ¹ ' ⁴ -pregnadiene-3, ll, 20-trione are dissolved in 25 cm ^{3 of} ethanol and 5 cm ^{3 of} 1 η -Sulfuric acid ^{treated at 40 0} C for 2 minutes. By working as in Example 2, prednisone-17-succinic acid half-ester is obtained; Mp 207-210 ° C; [<x]% ° = + 76 ° (dioxane). In the same way, by using 17a, 21- (l'-ethoxy) -benzylidenedioxy-zl ¹ ' ⁴ -pregnadiene-3, ll, 20-trione as the starting compound, the prednisone 17-benzoate is obtained.

Example 4

Eine Lösung von 2,5 g (l'-Methoxy)-äthylidendioxy- <d⁴-pregnen-3,ll,20-trion in 25 cm³ Methanol wird mit 5 cm³ 1 n-Oxalsäure 1 oder 2 Minuten bei 40⁰C behandelt. Nach Verdampfung des" Lösungsmittels wird der Rückstand mit verdünntem Methanol aufgenommen. So erhält man 0,5 g Cortison-21-acetat als Nebenprodukt. Die Mutterlauge wird eingedampft und mit einer Mischung Aceton—Hexan aufgenommen. Eine weitere Einengung liefert 1,5 g Cortison-17-acetat; F. 194 bis 198⁰C; [oc)l° = +104° (Dioxan).A solution of 2.5 g of (l'-methoxy) -äthylidenendioxy- <d ⁴ -pregnen-3, ll, 20-trione in 25 cm ^{3 of} methanol is mixed with 5 cm ^{3 of} 1 n-oxalic acid for 1 or 2 minutes at 40 ^° C treated. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in dilute methanol. This gives 0.5 g of cortisone-21-acetate as a by-product. The mother liquor is evaporated and taken up with an acetone-hexane mixture. Further concentration yields 1.5 g of cortisone -17-acetate; mp. 194 to 198 ⁰ C; [oc) l ° = + 104 ° (dioxane).

Das IR-Spektrum des Cortison-17-monoacetats zeigt die charakteristischen Banden des Acetats bei 1738 und 1237 cm"¹ (in hochgereinigtem Paraffmöl, bekannt unter der Handelsbezeichnung »Nujol«); ferner bestätigte die Verschiebung der Banden des Carbonyls und des 20-Ketons zu den höheren Frequenzen das Vorhandensein einer zum 20-Keton vicinalen Acyloxygruppe. Da der neue, oben erhaltene Ester von dem . bekannten 21-Ester verschieden ,ist, ist-er selbstverständlich der 17-Monoester.The IR spectrum of cortisone-17-monoacetate shows the characteristic bands of the acetate at 1738 and 1237 cm " ¹ (in highly purified paraffin oil, known under the trade name" Nujol "); it also confirmed the shift in the bands of carbonyl and 20-ketone at the higher frequencies the presence of an acyloxy group vicinal to the 20-ketone Since the new ester obtained above is different from the known 21-ester, it is of course the 17-monoester.

Durch Arbeiten wie obe.n beschrieben, indem man aus 17«,21-(l'-Methoxy-3'-phenyi)-propylidendioxyzd⁴-pregnen-3,ll,20^dion ausgeht, erhält man mit quantitativer Ausbeute nur das Cortison-17-phenylpropionat. _■_.·.-■ . ·By working as described above, starting from 17 ", 21- (l'-methoxy-3'-phenyi) -propylidenedioxyzd ⁴ -pregnen-3, ll, 20 ^ dione, only cortisone is obtained with quantitative yield -17-phenylpropionate. _ ■ _. · .- ■. ·

Example 5 ..

300mgl7<x,21-(l'-Methoxy)-äthylidendioxy-9a-fluor-J^-pregnadien-ll/J-ol-S^O-dion werden in 3: cm³ Äthylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 0,5 cm³ 2n-Essigsäure bei 40 bis 5O⁰C 5 Minuten behandelt. Durch Eindampfen und Aufnehmen mit verdünntem Methanol erhält man 36 mg 9a-Fluorprednisolon-21-acetat als Nebenprodukt. Die Mutterlauge wird noch eingedampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung Aceton—Hexan umkristallisiert. So erhält man 150 mg 9«-Fluor-prednisolon-17-acetat; F. 232 bis 235⁰C; [<x]f = +19° (Dioxan).300mgl7 <x, 21- (l'-methoxy) -äthylidendioxy-9a-fluoro-J ^ -pregnadien-II / J-ol-S ^ O-dione are dissolved in 3: cm ³ ethylene chloride, and the solution is with 0 , ³ cm 2n-acetic acid 5 treated at 40 to 5O ⁰ C for 5 minutes. Evaporation and taking up with dilute methanol give 36 mg of 9a-fluorprednisolone-21-acetate as a by-product. The mother liquor is evaporated and the residue is recrystallized from an acetone-hexane mixture. 150 mg of 9 ″ -fluoro-prednisolone-17-acetate are obtained in this way; M.p. 232 to 235 ^° C; [<x] f = + 19 ° (dioxane).

Example 6

50 mg 17<x,21-(l'-Methoxy)-n-pentylidendioxy-9«-fluor-^ *' «-pregnadien-llßloa-diol-S^O-dion werden in 5 cm³ Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,5 cm³ 2n-Oxalsäure bei 40⁰C einige Minuten behandelt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert der mit verdünntem Methanol aufgenommene Rückstand das Triamcinolon-17-valerianat. 50 mg of 17 <x, 21- (l'-methoxy) -n-pentylidendioxy-9 "-fluoro ^ * '" -Pregnadien-llßloa-diol-S ^ O-dione are dissolved in 5 cm ³ of ethanol, and the The solution is ^{treated with 0.5 cm 3 of} 2N oxalic acid at 40 ^° C. for a few minutes. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue taken up with dilute methanol gives the triamcinolone-17-valerianate.

Example 7

Durch Arbeiten, wie in den Beispielen 1 bis 6 beschrieben, werden die folgenden 17-Monoester von 17a,21-Dihydroxysteroiden hergestellt:By working as described in Examples 1-6, the following 17-monoesters of 17a, 21-dihydroxysteroids produced:

J⁴-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-17-acetat;
F. 205 bis 206°C; [oc]l° = +31° (Dioxan);
Δ ⁴-Pregnen-17«,21-diol-3,20-dion-17-valerianat;
F. 115 bis 118⁰C; [«]!?. = +33° (Dioxan);
Hydrocortison-17-acetat; F. 234 bis 237°C;
[«]f? = +50° (Dioxan);
Hydrocortison-17-valerianat; F. 159 bis 161⁰C;
[α,Υο⁰ = +37° (Dioxan); .
Prednisolon-17-acetat; F. 240 bis 242° C;
[«]» = +10° (Dioxan);
Prednisolon-17-önanthat; F. 134 bis 137°C;
[«]£. = +12° (Dioxan);
Prednisolon-17-bernsteinsäurehalbester; F. 211
bis 213⁰C; [oc]f = +15° (Dioxan);
5a-Pregnan-ll/3,17a,21-triol-3,20-dion-17-acetat;
F. 210 bis 213⁰C; [ocf_D° = -10° (Dioxan).J ⁴ -Pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione-17-acetate;
M.p. 205-206 ° C; [oc] l ° = + 31 ° (dioxane);
Δ ⁴ -Pregnen-17 «, 21-diol-3,20-dione-17-valerianate;
M.p. 115 to 118 ⁰ C; [«]!?. = + 33 ° (dioxane);
Hydrocortisone 17 acetate; M.p. 234 to 237 ° C;
[«] F? = + 50 ° (dioxane);
Hydrocortisone-17-valerianate; M.p. 159 to 161 ^° C;
[α, Υο ⁰ = + 37 ° (dioxane); .
Prednisolone 17 Acetate; Mp 240 to 242 ° C;
[«]» = + 10 ° (dioxane);
Prednisolone-17-oenanthate; Mp 134-137 ° C;
[«] £. = + 12 ° (dioxane);
Prednisolone-17-succinic acid half-ester; F. 211
to 213 ⁰ C; [oc] f = + 15 ° (dioxane);
5a-Pregnan-II / 3,17a, 21-triol-3,20-dione-17-acetate;
M.p. 210 to 213 ^° C; [ocf _D ° = -10 ° (dioxane).

Claims

Claim:

Process for the preparation of 17'-acyloxy-21-hydroxysteroids the general formula

CH ₂ OH

CO
Js: -O - CO - R

in the S the Cyclopentanopolyhydrophenanthren- - CH ₂ O ^

framework and R an aliphatic, 1 to '"^ ■""

Hydrocarbon radical containing 9 carbon atoms, a cycloaliphatic ^ 4 to 6 carbon atoms containing hydrocarbon radical, an araliphatic, 7 or 8 carbon atoms containing hydrocarbon radical or an S

Phenyl, jS-carboxyethyl, ß-carbomethoxyethyl

or / denotes I-carbethoxyethyl radical, in which R and S have the abovementioned meaning

in that a corresponding to R ¹ and a 1 to 3 Koblenstoffatome containing l'-substituted-17 ", 21- (r-alkoxy) methylene signifies the hydrocarbon radical, dioxysteroid organic or with one of the general formula treats a mineral acid.