DE1202278B - Process for the preparation of an ester of a p-butylaminobenzoic acid with 1-methyl-4-oxypiperidine and its methanesulfonate - Google Patents
Process for the preparation of an ester of a p-butylaminobenzoic acid with 1-methyl-4-oxypiperidine and its methanesulfonateInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. CL:Int. CL:
C07dC07d
Deutsche KL: 12 ρ-1/01 German KL: 12 ρ -1/01
Nummer: 1202 278Number: 1202 278
Aktenzeichen: S 68482 IV d/12 ρFile number: S 68482 IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 12. Mai 1960Filing date: May 12, 1960
Auslegetag: 7. Oktober 1965Opening day: October 7, 1965
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des p-(n-Butylamino)-o-chlorbenzoesäure -1 - methyl - 4 - oxypiperidinesters und seines Methansulfonats, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Ester der o-Chlor-p-aminobenzoesäure mit l-Methyl-4-oxypiperidin, der durch katalytische oder andere Reduktion erhalten worden ist, mit n-Butyraldehyd in reduzierendem Medium zum Ester der Formel IThe invention relates to a process for the preparation of p- (n-butylamino) -o-chlorobenzoic acid -1 - methyl - 4 - oxypiperidine ester and its methanesulfonate, which is characterized by that the ester of o-chloro-p-aminobenzoic acid with l-methyl-4-oxypiperidine, which is catalytic or other reduction has been obtained with n-butyraldehyde in reducing medium for Esters of formula I
CH3 — (CH2)S — HN ·CH 3 - (CH 2 ) S - HN
ClCl
COOCOO
N-CH3 N-CH 3
(D(D
Verfahren zur Herstellung eines Esters einer
p-Butylaminobenzoesäure mit l-Methyl-4-oxypiperidin
und seines MethansulfonatsProcess for the preparation of an ester of a
p-Butylaminobenzoic acid with l-methyl-4-oxypiperidine and its methanesulfonate
Anmelder:Applicant:
Simes S. p. A., Mailand (Italien)Simes S. p. A., Milan (Italy)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Ing. H. Leinweber, Patentanwalt,Dipl.-Ing. H. Leinweber, patent attorney,
München 2, Rosental 7Munich 2, Rosental 7
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Giorgio Ferrari, Mailand (Italien)Dr. Giorgio Ferrari, Milan (Italy)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Belgien vom 16. Mai 1959 (578 769)Belgium of May 16, 1959 (578 769)
umsetzt und diesen gegebenenfalls durch Behandlung mit Methansulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel in sein Methansulfonat überführt.and this optionally by treatment with methanesulfonic acid in an organic solvent converted into its methanesulfonate.
Die neue Verbindung kann als Therapeutikum und insbesondere als Lokalanästhetikum verwendet werden, das eine geringe Toxizität aufweist, rasch 25 freien Base oder in Form des Methansulfonates der und lange Zeit wirksam ist und sich von chemisch folgenden Formel:The new compound can be used as a therapeutic agent and, in particular, as a local anesthetic which has a low toxicity, quickly 25 free base or in the form of the methanesulfonate and is effective for a long time and is chemically different from the following formula:
nahestehenden Verbindungen durch einen besseren therapeutischen Index auszeichnet.related compounds are characterized by a better therapeutic index.
Die neue Verbindung kann in der Form ihrerThe new connection can be in the form of theirs
CH3 — (CH2)S — HNCH 3 - (CH 2 ) S - HN
ClCl
äußerlich oder parenteral angewendet werden.can be applied externally or parenterally.
Die starke therapeutische Wirksamkeit der Verbindung erlaubt deren Anwendung in sehr kleinen Dosen, welche jedoch eine große therapeutische Wirkung ermöglichen, im Unterschied zu bekannten Lokalanästhetika.The strong therapeutic effectiveness of the compound allows it to be used on a very small scale Doses which, however, allow a great therapeutic effect, in contrast to known ones Local anesthetics.
N — CH3 · CH3 — SO3HN - CH 3 • CH 3 - SO 3 H
(IV)(IV)
Der Ester der o-Chlor-p-nitrobenzoesäure mit l-Methyl-4-oxypiperidin kann mittels verschiedener, 35' hier nicht beanspruchter Methoden hergestellt werden. Eine bequeme Methode zur Herstellung dieses Esters und seine überführung in den gemäß der Erfindung erhältlichen Ester der Formel I gibt das folgende Schema wieder:The ester of o-chloro-p-nitrobenzoic acid with l-methyl-4-oxypiperidine can be 35 'methods not claimed here can be produced. A convenient method for the preparation of this ester and its conversion into the according to Invention available ester of the formula I shows the following scheme:
1. O2N1. O 2 N
COCl + HOCOCl + HO
N-CH3 O2NN-CH 3 O 2 N
ClCl
COOCOO
ClCl
N — CH3 (Π) N - CH 3 (Π)
2. (II) H2N2. (II) H 2 N
COOCOO
N-CH3 (III)N-CH 3 (III)
3. (Ill) + CH3-(CHa)2-CHO + H2 «·3. (III) + CH 3 - (CHa) 2 -CHO + H 2 «·
509 690/462509 690/462
Bei dieser Methode wird o-Chlor-p-nitrobenzoesäurechlorid mit l-MethyI-4-oxypiperidin in Gegenwart eines Salzsäureakzeptors kondensiert, wobei man den Ester der o-Chlor-p-nitrobenzoesäpre mit 1-Methyl-4-oxypiperidin vom F. 50 bis 53 0C erhält.In this method, o-chloro-p-nitrobenzoic acid chloride is condensed with l-methyl-4-oxypiperidine in the presence of a hydrochloric acid acceptor, the ester of o-chloro-p-nitrobenzoic acid with 1-methyl-4-oxypiperidine having a melting point of 50 to 53 0 C receives.
Die Reduktion dieses Nitroesters zum entsprechenden Amin (III) vom F. 1550C kann auf verschiedene Arten erfolgen. Am besten reduziert man katalytisch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium, auf verschiedenen Trägern.The reduction of this Nitroesters to the corresponding amine (III), melting at 155 0 C can be performed in various ways. It is best to reduce catalytically in the presence of a suitable catalyst, such as Raney nickel, platinum or palladium, on various supports.
Die Alkylierung des Amins (III) zur Herstellung der Verbindung (I) kann auf verschiedene Arten durch Kondensation von Butyraldehyd mit der Verbindung (III) in Gegenwart von Zink und Essigsäure oder von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator durchgeführt werden.The alkylation of the amine (III) to produce the compound (I) can be carried out in various ways by condensation of butyraldehyde with the compound (III) in the presence of zinc and acetic acid or by hydrogen and a suitable catalyst.
Die so erhaltene Verbindung (I) hat den F. 6I0C.The compound (I) obtained in this way has the F. 6I 0 C.
Die Herstellung des Methansulfonats (IV) erfolgt in der Weise, daß man zu der in Aceton gelösten Base die berechnete Menge Methansulfonsäure hinzufügt. Durch Abkühlen kann man das Methansulfonat des Esters der o-Chlor-p-n-butylaminobenzoesäure mit 1-Methyl-4-oxypiperidin vom F. 145°C auskristallisieren. Auf die gleiche Weise kann man mit Weinsäure das entsprechende Tartrat vom F. 1400C herstellen.The methanesulphonate (IV) is prepared by adding the calculated amount of methanesulphonic acid to the base dissolved in acetone. The methanesulfonate of the ester of o-chloro-pn-butylaminobenzoic acid with 1-methyl-4-oxypiperidine with a melting point of 145 ° C. can be crystallized out by cooling. The corresponding tartrate with a temperature of 140 ° C. can be produced in the same way with tartaric acid.
Zu einer Lösung von 7,42 g l-Methyl-4-oxypiperidin in einem Lösungsmittel wie z.B. 112ml wasserfreiem Aceton, in welchem man 8,9 g Natriumbicarbonat aufgeschlämmt hat, fügt man langsam unter Rühren bei einer 100C nicht übersteigenden Temperatur eine Lösung von 17,5 g o-Chlor-p-nitrobenzoesäurechlorid in 52,5 ml des gleichen Lösungsmittels. To a solution of 7.42 g of 1-methyl-4-oxypiperidine in a solvent such as 112 ml of anhydrous acetone, in which 8.9 g of sodium bicarbonate has been slurried, a solution is slowly added with stirring at a temperature not exceeding 10 ° C of 17.5 g of o-chloro-p-nitrobenzoic acid chloride in 52.5 ml of the same solvent.
Man rührt die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird mehrmals mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonat und wiederum mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zum Kristallisieren eingedampft.The mixture is stirred for 12 hours at room temperature and evaporates to dryness. The residue is extracted several times with ether. the Ether extracts are washed with water, sodium bicarbonate and again with water, over anhydrous Sodium sulfate dried and evaporated until crystallization.
Das erhaltene kristalline Produkt wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert und getrocknet.The crystalline product obtained is recrystallized from ether-petroleum ether and dried.
Der so erhaltene Ester (II) der o-Chlor-p-nitrobenzoesäure mit l-Methyl-4-oxypiperidin schmilzt bei 50 bis 53° C.The ester (II) of o-chloro-p-nitrobenzoic acid thus obtained with l-methyl-4-oxypiperidine melts at 50 to 53 ° C.
Zu einer Lösung von 12 g (II) in 100 ml Alkohol fügt man 3 g Raney-Nickel. Diese Suspension wird in einem Apparat für katalytische Hydrierungen unter einem Wasserstoffdruck von 10 bis 30 atm bei 400C geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist.3 g of Raney nickel are added to a solution of 12 g of (II) in 100 ml of alcohol. This suspension is shaken in an apparatus for catalytic hydrogenations under a hydrogen pressure of 10 to 30 atm at 40 ° C. until the calculated amount of hydrogen has been absorbed.
Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das alkoholische Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert den klebrigen Rückstand aus möglichst wenig absolutem Alkohol um. Das so erhaltene Amin (III) schmilzt bei 155°C.After cooling, the catalyst is filtered off and the alcoholic filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The sticky residue is recrystallized from as little absolute alcohol as possible . The amine (III) obtained in this way melts at 155.degree.
Zu einer Suspension von 6 g (III), 38 ml wasserfreiem Benzol, 6 g Zinkstaub und 6 ml Eisessig, welche auf einem kochenden Wasserbad erhitzt wird, fügt man tropfenweise eine Lösung von 2,4 ml Butyraldehyd in 38 ml wasserfreiem Benzol. Hierauf kocht man noch 1 Stunde unter Rückfluß und fügt dann unter Rühren langsam 6 ml Eisessig zur kochenden Suspension.To a suspension of 6 g (III), 38 ml anhydrous benzene, 6 g zinc dust and 6 ml glacial acetic acid, which is heated on a boiling water bath, a solution of 2.4 ml of butyraldehyde in 38 ml of anhydrous benzene. It is then refluxed for a further hour and then slowly add 6 ml of glacial acetic acid to the boiling suspension while stirring.
Dann läßt man weitere 2 Stunden unter Rückfluß kochen und kühlt ab. Das nicht umgesetzte Zink wird auf der Nutsche abgetrennt und das Filtrat mit verdünntem wäßrigem Ammoniak behandelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte werden mit Wasser gewasehen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält den Ester der o-Chlor-p-n-butylamino-benzoesäure mit 1-Methyl-4-oxypiperidin (I) vom F. 610C.The mixture is then refluxed for a further 2 hours and cooled. The unreacted zinc is separated off on the suction filter and the filtrate is treated with dilute aqueous ammonia. The benzene layer is separated and the aqueous layer is extracted two more times with benzene. The combined benzene extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from petroleum ether. This gives the ester of the o-chloro-p-n butylamino-benzoic acid with 1-methyl-4-oxypiperidin (I), mp 61 0 C.
Zu einer Lösung von 6 g (I) in 25 ml wasserfreiem Aceton wird eine Lösung von 1,8 g Methansulfonsäure in 15 ml Aceton gegeben. Durch Abkühlen erhält man das Methansulfonat vom F. 145°C.A solution of 1.8 g methanesulfonic acid is added to a solution of 6 g of (I) in 25 ml of anhydrous acetone given in 15 ml of acetone. The methanesulphonate with a melting point of 145 ° C is obtained by cooling.
Claims (1)
Bekanntgemachte Unterlagen des belgischenConsidered publications:
Announced documents of the Belgian
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE873469X | 1959-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Family
ID=3883076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DES68482A Pending DE1202278B (en) | 1959-05-16 | 1960-05-12 | Process for the preparation of an ester of a p-butylaminobenzoic acid with 1-methyl-4-oxypiperidine and its methanesulfonate |
Country Status (2)
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| BE557696A (en) * | 1956-05-30 | 1960-03-11 | Sandoz Sa | NEW DERIVATIVES OF PIPERIDINE WITH ESTER FUNCTION AND THEIR PREPARATION. |
-
1959
- 1959-06-29 GB GB3702/61A patent/GB873469A/en not_active Expired
-
1960
- 1960-05-12 DE DES68482A patent/DE1202278B/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE557696A (en) * | 1956-05-30 | 1960-03-11 | Sandoz Sa | NEW DERIVATIVES OF PIPERIDINE WITH ESTER FUNCTION AND THEIR PREPARATION. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB873469A (en) | 1961-07-26 |
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