DE1201824B

DE1201824B - Process for the production of mannitol with a specific, free-flowing, compressible structure

Info

Publication number: DE1201824B
Application number: DEW33178A
Authority: DE
Inventors: Herbert A Liebermann; Daniel James Maher; Morton William Scott; Ranjit Malani
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1961-10-31
Filing date: 1962-10-22
Publication date: 1965-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Mannit bestimmter, frei fließender, verdichtbarer Struktur Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mannit bestimmter, frei fließender, verdichtbarer Struktur, der sich besonders für die Herstellung trockener Pulvergemische, die für alle möglichen Anwendungszwecke, etwa das Tablettieren und sonstige Maßnahmen, brauchbar sind, eignet, wobei verbesserte, frei fließende Präparate mit einem Gehalt an derart verbessertem Mannit erhalten werden, die leicht und bequem weiterverarbeitet werden können.Process for the production of mannitol of certain, free-flowing, compressible structure The invention relates to a method for producing Mannitol certain, free-flowing, compressible structure, which is particularly suitable for the production of dry powder mixtures, which are suitable for all possible purposes, such as tabletting and other measures, are useful, with improved, Obtained free-flowing preparations with a content of mannitol improved in this way that can be easily and conveniently further processed.

Mannit ist ein im Handel erhältlicher, sechswertiger Alkohol, der in der Natur vorkommt und aus vielen pflanzlichen Quellen leicht abtrennbar ist. So kann man beispielsweise Mannit mittels heißen Alkohols oder eines sonstigen selektiven Lösungsmittels aus Manna extrahieren. Für gewöhnlich wird es in Form eines weißen, kristallinen Pulvers erhalten. Mannitol is a commercially available, hexavalent alcohol that occurs in nature and can be easily separated from many vegetable sources. So you can, for example, mannitol by means of hot alcohol or some other selective Extract solvent from manna. Usually it is in the form of a white, crystalline powder obtained.

Mannit läßt sich auch synthetisch durch Reduktion von Mannose oder Glukose gewinnen, die entweder katalytisch unter Verwendung von Wasserstoff und eines Nickelkatalysators oder elektrolytisch durchgeführt werden kann. Bei der katalytischen Durchführung wird das angewendete Monosaccharid oder Monosaccharidgemisch in eine wäßrige Aufschlämmung verwandelt und danach unter Druck und in Gegenwart des Nickelkatalysators hydriert. Der verbrauchte Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und regeneriert. Die Lösung oder das Filtrat wird mit Aktivkohle entfärbt und durch Ionenaustausch gereinigt. Aus dieser Lösung wird der Mannit durch fraktionierte Kristallisation abgeschieden und durch Umkristallisieren aus wäßriger Lösung weiter gereinigt. Nach dem Trocknen wird der Mannit dann zu einem Pulver gewünschter Teilchenfeinheit vermahlen.Mannitol can also be synthesized by reducing mannose or Gain glucose either catalytically using hydrogen and a nickel catalyst or can be carried out electrolytically. With the catalytic Implementation is the applied monosaccharide or monosaccharide mixture in one converted aqueous slurry and then under pressure and in the presence of the nickel catalyst hydrogenated. The used catalyst is separated off by filtration and regenerated. The solution or the filtrate is decolorized with activated charcoal and ion-exchanged cleaned. The mannitol is made from this solution by fractional crystallization deposited and further purified by recrystallization from aqueous solution. To After drying, the mannitol is then ground to a powder of the desired particle fineness.

Der so gewonnene Mannit findet bei pharmazeutischen Tablettenansätzen sehr starke Anwendung, und zwar nicht nur als Füllstoff, sondern auch wegen seines beliebten Geschmacks und der weichen Struktur, die es den mit ihm angesetzten Kautabletten verleiht. Eine der Schwierigkeiten, die sich bei der Zugabe von Mannit zu pharmazeutischen Ansätzen herausgestellt haben, besteht in der Behinderung des freien Fließens des Ansatzes zu den Tablettenstempeln hin. Außerdem besitzt Mannit in der üblichen, erhältlichen Form keine gute Verdichtungsfähigkeit und kann daher in dieser Form nicht in den Konzentrationen angewendet werden, die normalerweise zur Ausnutzung seiner Vorzüge erforderlich sind und dennoch mit vernünftiger Mengenleistung produzierbare, befriedigende Tabletten ergeben. Zur Überwindung dieser Schwierigkeiten wendet man bis jetzt knifflige und zeitraubende Körnungsverfahren an, wo Mannit als ein Bestandteil eines Tablettenansatzes benutzt wird, wobei zur Körnungserzeugung auch noch beträchtliche Mengen an Tablettenschmiermittel angewendet werden. Diese Kniffe verhelfen zwar zur Schaffung eines vergleichsweise befriedigenden, mannithaltigen Granulats, verlangen aber übermäßige Handhabungsmaßnahmen, die die Leichtigkeit und Bequemlichkeit der Mitverwendung von Mannit in den üblichen Tablettenansätzen stark begrenzen. The mannitol obtained in this way is used in pharmaceutical tablet formulations very heavy use, not only as a filler, but also because of its popular taste and the soft structure that it gives the chewable tablets made with it confers. One of the difficulties that arises when adding mannitol to pharmaceutical Approaches have emerged is the obstruction of the free flow of the Approach towards the tablet stamp. In addition, mannitol in the usual, available form does not have good compressibility and can therefore be used in this form not be used in the concentrations normally used for exploitation its advantages are necessary and still producible with reasonable quantities, give satisfactory tablets. To overcome these difficulties one turns until now tricky and time-consuming graining processes where Mannitol as an ingredient a tablet approach is used, with the grain production also still considerable Quantities of tablet lubricant to be applied. These tricks help to create a comparatively satisfactory, mannitol-containing granulate but excessive handling measures that reduce the ease and convenience of the Strongly limit the use of mannitol in the usual tablet formulations.

Außerdem kann sich aus diesen modifizierten Körnungsverfahren eine gewisse Stabilitätsbeeinträchtigung ergeben.In addition, these modified graining processes can result in a result in a certain impairment of stability.

Die Erfindung schafft nun ein Verfahren zur Herstellung von Mannit bestimmter, frei fließender, verdichtbarer Struktur und ist dadurch gekennzeichnet, daß man Mannit in einem flüchtigen Lösungsmittel löst oder suspendiert, die Lösung oder Suspension in einen Strom eines erhitzten, neutralen Gases versprüht, wobei das flüchtige Lösungsmittel einen nichttoxischen, filmbildenden Stoff, wie ein Wachs-, Pflanzengummi- oder ein Cellulosederivat, beispielsweise einen Celluloseäther enthält. The invention now provides a process for the production of mannitol certain, free-flowing, compressible structure and is characterized by dissolving or suspending mannitol in a volatile solvent, the solution or suspension is sprayed into a stream of a heated, neutral gas, wherein the volatile solvent is a non-toxic, film-forming substance, such as a wax, Contains vegetable gum or a cellulose derivative, for example a cellulose ether.

Bringt man Mannit in dieser Form in übliche Tablettenansätze ein, so sind diese bei der Zuführung zu den Stempeln einer Tablettierpresse frei fließbar. Zwecks höchster Mengenleistung verwendet man vorzugsweise eine gesättigte Mannitlösung in einem flüchtigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wobei diese gesättigte Lösung sogar noch etwas suspendierten Mannit enthalten kann. Wenn die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen, sprühgetrockneten Mannitteilchen in Tablettenansätze eingebracht werden, ergeben sie nicht nur Tabletten mit allen erwünschten Eigenschaften mannithaltiger Tabletten, sondern vereinfachen auch sehr die Herstellung der für die Tablettenverpressung benutzten Körnungen. Die zahlreichen Spezialmaßnahmen, die bisher zur Erzielung angemessener Fließeigenschaften solcher mannithaltiger Körnungen erforderlich waren, werden nicht nur zahlenmäßig verringert, sondern meist sogar völlig beseitigt. If you introduce mannitol in this form in the usual tablet formulations, so they can flow freely when fed to the punches of a tableting press. For the purpose of A saturated mannitol solution is preferably used for the highest output in a volatile solvent or solvent mixture, these being saturated Solution may even contain some suspended mannitol. If the according to the invention Process obtained, spray-dried mannite particles introduced into tablet formulations not only do they result in tablets with all the desired properties of mannitol Tablets, but also greatly simplify the manufacture of the tablets for compression molding used grits. The numerous special measures that have so far been used to achieve adequate flow properties of such mannitol-containing grains were required, are not only reduced in number, but mostly even eliminated completely.

Da das Lösungsmittel während des Sprühtrocknungsvorganges verdampft und entfernt wird, kann man jedes passende Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwenden. Geeignet sind also Wasser oder Athanol oder Mischungen beider in beliebigem Verhältnis, aber auch hochflüchtige Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Falls ein organisches Lösungsmittel benutzt wird, wird seine Wiedergewinnung zu einem wirtschaftlichen Verfahrensfaktor, und daher wird für gewöhnlich Wasser bevorzugt, das keiner Wiedergewinnung bedarf. Mannit ist ziemlich wasserlöslich, und daher tritt beim Versprühen einer gesättigten, wäßrigen Mannitlösung in auf 120 bis 1500 C und vorzugsweise sogar auf 200 bis 2500 C oder noch höher erhitzter Luft eine sehr schnelle Wasserverdampfung ein, und es bleiben Mannitteilchen mit einem mittleren Körnchendurchmesser von 5 bis 15011 zurück. Der Luftdurchsatz durch die benutzte Apparatur sollte derart auf Lufttemperatur und versprühte Flüssigkeitsmenge abgestimmt sein, daß ausreichend Wärme zur Verdampfung des Lösungsmittels vom Mannit zur Verfügung steht. Diese Einstellung kann beispielsweise durch Regelung der Ablufttemperatur bewirkt werden. Bei Verwendung von Wasser werden diese Variablen so abgestimmt, daß die Ablufttemperatur nicht unter 700 C absinkt. Because the solvent evaporates during the spray drying process and removed, any suitable solvent or mixture of solvents can be used use. So water or ethanol or mixtures of both are suitable Ratio, but also highly volatile solvents such as chloroform or carbon tetrachloride. If an organic solvent is used, its recovery will be too an economic process factor and therefore water is usually preferred, that needs no recovery. Mannitol is quite soluble in water, and therefore occurs when spraying a saturated, aqueous mannitol solution in from 120 to 1500 C and preferably even air heated to 200 to 2500 C or even higher very rapid water evaporation, and mannite particles remain with a medium Granule diameter from 5 to 15011 back. The air flow through the used Apparatus should be matched to the air temperature and the amount of liquid sprayed that sufficient heat is available to evaporate the solvent from the mannitol stands. This setting can be made, for example, by regulating the exhaust air temperature be effected. When using water, these variables are adjusted so that that the exhaust air temperature does not drop below 700 C.

Wenn auch der so gewonnene, sprühgetrocknete Mannit verbesserte Fließeigenschaften besitzt und für die Verwendung in Tabletten ansätzen genügt, so läßt sich doch erfindungsgemäß die Verdichtbarkeit der Mannitteilchen noch dadurch wesentlich verbessern, daß der Mannit zusammen mit allen möglichen Pflanzenharzsorten und filmbildenden Stoffen sprühgetrocknet wird, die zwecks Bildung eines Kombinationsproduktes im gleichen Lösungsmittel gelöst sind. Zu den zur Gewinnung solcher Kombinationsprodukte verwendbaren Pflanzenharzen oder sonstigen Materialien gehören unter anderem beispielsweise Methyl- oder Äthylcellulose oder natürliche Harze, wie Guar-, Tragacanth- oder Akaziengummi. Even if the spray-dried mannitol obtained in this way has improved flow properties possesses and is sufficient for use in tablets, it can be used according to the invention the compressibility of the mannite particles still significantly improve that the Mannitol together with all kinds of plant resin and film-forming substances is spray-dried to form a combination product in the same Solvent are dissolved. Among those that can be used to obtain such combination products Plant resins or other materials include, for example, methyl or ethyl cellulose or natural resins such as guar, tragacanth or acacia gum.

Auch polymere Materialien, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat oder andere filmbildende Substanzen, darunter Gelatine, sind brauchbar. Fernerhin lassen sich auch die üblichen pharmazeutisch verträglichen Wachse oder wachsartigen Materialien einschließlich Stearinsäure, Cetylalkohol, hydriertes Rizinusöl sowie Carnaubawachs, verwenden. Beim Zufügen dieser Stoffe wird der Mannit vorzugsweise aus einer Suspension in einer Lösung des filmbildenden Stoffes in einem flüchtigen Lösungsmittel sprühgetrocknet.Polymeric materials such as B. polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, Polyvinyl acetate or other film-forming substances including gelatin are useful. Furthermore, the customary pharmaceutically acceptable waxes or waxy materials including stearic acid, cetyl alcohol, hydrogenated castor oil as well as carnauba wax. In adding these substances, the mannitol becomes preferred from a suspension in a solution of the film-forming substance in a volatile one Solvent spray dried.

So wird beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel für den filmbildenden Stoff Luft von Raumtemperatur benutzt, wobei der Kühleffekt der Lösungsmittelverdampfung die Ablufttemperatur um etwa 5 bis 100 C unter die Eintrittslufttemperatur absinken läßt. Wenn etwas, also auf etwa 90 bis 1100 C erwärmte Luft verwendet wird, kann die Ablufttemperatur um etwa 35 bis 500 C erniedrigt werden. For example, when using chloroform as a solvent air at room temperature is used for the film-forming substance, with the cooling effect the solvent evaporation reduces the exhaust air temperature by about 5 to 100 C below the Lets the inlet air temperature drop. If something warmed up to around 90 to 1100 C. If air is used, the exhaust air temperature can be reduced by about 35 to 500 C.

Durch die Einbringung von löslichen Harzen in die in beschriebener Weise der Sprühtrocknung unterworfene Mannitlösung oder -suspension wird die wünschenswerte Wirkung erzielt, daß die Mannitteilchen überzogen und die Bindeeigenschaften des sprühgetrockneten Mannits verbessert werden. Wenn ein flüchtiges Lösungsmittel aus einer gleichzeitig ein Harz enthaltenden Mannitlösung oder -suspension abgedampft wird, dann verbleibt dabei ein größerer Feststoffrückstand und schafft dadurch ein Teilchen von größerem Durchmesser. Welches spezielle Harz oder filmbildende Material jeweils benutzt wird, hängt natürlich von dem aktiven Therapeutikum ab, das in den mannitmodifizierten Ansatz eingebracht wird. By incorporating soluble resins into the described in Mannitol solution or suspension subjected to spray drying becomes the desirable one Effect achieved that the mannite coated and the binding properties of the spray-dried mannitol can be improved. When a volatile solvent is out a mannitol solution or suspension simultaneously containing a resin is, then a larger solid residue remains and creates a Particles of larger diameter. What special resin or film-forming material used depends of course on the active therapeutic agent in the mannitol-modified approach is introduced.

Beispiel 1 500 g Mannit werden in 1 1 Lösung suspendiert, die 10 g Äthylcellulose in Chloroform gelöst enthält. Example 1 500 g of mannitol are suspended in 1 l of solution, the 10th g of ethyl cellulose dissolved in chloroform.

Die so gewonnene Chloroformsuspension wird mit Hilfe des vorstehend beschriebenen Drehrades in einen Trockenturm eingesprüht, durch den 1100 C heiße Luft hindurchströmt. Infolge des bei der Chloroformverdampfung auftretenden Abkühlungseffekts und verbunden mit der Luftdurchsatzgeschwindigkeit beträgt die Ablufttemperatur 600 C. Die feinverteilten und mit Athylcellulose überzogenen Mannitteilchen bekommen einen Teilchengrößenbereich zwischen 5 und 150 . Das gewonnene, frei fließende Pulver kann in Tablettenansätze eingebracht werden und gibt verbesserte Fließ- und Verdichtungsfähigkeit.The chloroform suspension thus obtained is with the help of the above The rotary wheel described is sprayed into a drying tower through which 1100 C hot Air flows through it. As a result of the cooling effect associated with chloroform evaporation and combined with the air flow rate is the exhaust air temperature 600 C. Get the finely divided mannite particles coated with ethylcellulose a particle size range between 5 and 150. The obtained, free-flowing powder can be introduced into tablet formulations and provides improved flow and compressibility.

Beispiel 2 500 g Mannit werden in einer Lösung von 10 g Polyvinylpyrrolidon in 1 l Chloroform suspendiert, und die entstehende Suspension wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise sprühgetrocknet. Die sprühgetrockneten Mannitteilchen weisen verbesserte Fließ- und Verdichtungsfähigkeiten auf. Example 2 500 g of mannitol are dissolved in a solution of 10 g of polyvinylpyrrolidone suspended in 1 l of chloroform, and the resulting suspension is in the example 1 described manner spray-dried. The spray-dried mannite particles show improved flow and compaction capabilities.

Beispiel 3 500 g Mannit werden in 1 1 Wasser eingegeben, das 1,25 Gewichtsprozent Methylcellulose enthält. Example 3 500 g of mannitol are added to 1 1 of water, the 1.25 Contains percent by weight methyl cellulose.

Beim Umrühren entsteht eine Mannitsuspension in einer gesättigten Lösung. Diese wäßrige Suspension wird unter Benutzung eines vernebelnden Drehrades und unter Verwendung von beim Eintritt 2400 C heißer Luft als Trockenmittel in einem Trockenturm getrocknet. Die Luft verläßt den Turm mit einer Temperatur von 1180 C. Die trockenen und überzogenen Mannitteilchen zeigen im Vergleich zu handelsüblichem Mannit verbesserte Fließeigenschaft und wesentlich höhere Verdichtungsfähigkeit.When stirring, a mannitol suspension is created in a saturated one Solution. This aqueous suspension is made using a nebulizing rotary wheel and using air with a temperature of 2400 C at the inlet as a drying agent in one Drying tower dried. The air leaves the tower at a temperature of 1180 C. The dry and coated mannite particles show compared to commercial Mannitol improved flow properties and significantly higher compressibility.

Beispiel 4 Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird unter Verwendung der nur halben Methylcellulosemenge wiederholt. Die gewonnenen Mannitteilchen zeigen wesentlich verbesserte Fließ- und Verdichtungseigenschaften. Example 4 The procedure of Example 3 is followed using the only repeated half the amount of methylcellulose. Show the recovered mannite particles essential improved flow and compaction properties.

Beispiel 5 500 g Mannit werden in 1 1 Chloroform suspendiert, in dem 10 g hydriertes Pflanzenöl gelöst worden sind. Diese Suspension wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Art sprühgetrocknet, wobei ein Produkt mit verbesserten Fließ- und Verdichtungseigenschaften gewonnen wird. Die Teilchengröße variiert zwischen 5 und 150 . Example 5 500 g of mannitol are suspended in 1 l of chloroform, in to which 10 g of hydrogenated vegetable oil have been dissolved. This suspension is in the Spray-dried type described in Example 1, a product with improved Flow and compaction properties is gained. The particle size varies between 5 and 150.

Beispiel 6 500 g Mannit werden in 1 1 Chloroform suspendiert, in dem 10 g hydriertes Pflanzenöl und 10 g Athylcellulose aufgelöst worden sind. Diese Suspension wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Art sprühgetrocknet, wobei ein Produkt mit verbesserten Fließ- und Verdichtungseigenschaften gewonnen wird. Die Teilchengröße variiert zwischen 5 und 150 F. Example 6 500 g of mannitol are suspended in 1 l of chloroform, in to which 10 g of hydrogenated vegetable oil and 10 g of ethyl cellulose have been dissolved. These Suspension is spray-dried in the manner described in Example 1, with a Product with improved flow and compaction properties is obtained. the Particle size varies between 5 and 150 F.

Beispiel 7 500 g Mannit werden in 1 1 Chloroform suspendiert, in dem 10 g Carnaubawachs aufgelöst sind. Example 7 500 g of mannitol are suspended in 1 1 of chloroform, in to which 10 g of carnauba wax are dissolved.

Diese Suspension wird unter Verwendung eines Drehrades früher beschriebener Art in einen Trockenturm eingesprüht, der von 700 C warmer Luft durchströmt wird. Das Ausmaß der Flüssigkeitszugabe wird so eingeregelt, daß die Ablufttemperatur ungefähr 30 bis 500 C beträgt. Der so gewonnene, feinverteilte und carnaubawachsüberzogene Mannit besitzt eine Teilchengröße zwischen 5 und 150 IL und weist verbesserte Fließ- und Verdichtungseigenschaften auf.This suspension is described earlier using a rotating wheel Art sprayed into a drying tower through which 700 C warm air flows. The amount of liquid addition will be like this regulated that the exhaust air temperature is approximately 30 to 500 C. The so obtained, finely divided and coated with carnauba wax Mannitol has a particle size between 5 and 150 IL and has improved flow properties and compaction properties.

Beispiel 8 500 g Mannit werden in 1 1 Chloroform suspendiert, in dem 10 g Äthylcellulose und 5 g Stearinsäure aufgelöst worden sind. Diese Suspension wird dann gemäß Beispiel 1 sprühgetrocknet. Das sprühgetrocknete Pulver zeigt verbesserte Fließ- und Verdichtungseigenschaften. Example 8 500 g of mannitol are suspended in 1 1 of chloroform, in to which 10 g of ethyl cellulose and 5 g of stearic acid have been dissolved. This suspension is then spray-dried according to Example 1. The spray dried powder shows improved Flow and compaction properties.

Claims

Claims: 1. Process for the production of mannitol of certain, free-flowing, compressible structure, characterized in that mannitol dissolved or suspended in a volatile solvent, the solution or suspension sprayed into a stream of heated, neutral gas, the volatile solvent a non-toxic, film-forming material such as a wax, vegetable gum or a Cellulose derivative, for example contains a cellulose ether.

2. The method according to claim 1, characterized in that the solvent Water is used.