DE1198494B

DE1198494B - Means to protect the skin against fungal attack

Info

Publication number: DE1198494B
Application number: DEM37239A
Authority: DE
Inventors: Joseph Patrick Brown; David Alexander Lindsay Seiler
Original assignee: Monsanto Chemicals Ltd
Current assignee: Monsanto Chemicals Ltd
Priority date: 1957-04-03
Filing date: 1958-04-02
Publication date: 1965-08-12

Description

Mittel zum Schutz der Haut gegen Pilzbefall Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zum Schutz der Haut gegen Pilzbefall, vor allem gegen solche Pilze, welche Dermatophytose, insbesondere Epideraphytie, verursachen.Means for protecting the skin against fungal attack The present invention relates to a means of protecting the skin against fungal attack, especially against such Fungi that cause dermatophytosis, especially epideraphytosis.

Zur Bekämpfung von Pilzen der Trichophytongruppe, wie z. B. Trichophyton mentagrophytes, wurden schon zahlreiche Fungizide benutzt. Eine durchgreifende und dauerhafte Desinfektion konnte jedoch mit den bisher hierfür bekannten fungizidwirkenden Desinfektionsmitteln nicht erzielt werden. Dies ist darauf zurückzuführen, daß die Sporen der Pilze sich in den Kleidern, in den Strümpfen und Schuhen weit ausbreiten und ihre Lebensfähigkeit auf lange Zeit beibehalten, so daß eine neuerliche Infektion rasch zustande kommt, sobald das die Infektion bekämpfende Fungizid auf der Haut nicht mehr anwesend ist.To combat fungi of the Trichophyton group, such as. B. Trichophyton mentagrophytes, numerous fungicides have been used. A sweeping and However, permanent disinfection was possible with the fungicidal agents known for this purpose Disinfectants are not achieved. This is due to the fact that the Spores of the fungi spread widely in clothes, stockings and shoes and maintain their viability for a long time, so that a renewed infection occurs quickly once the infection-fighting fungicide is on the skin is no longer present.

Es wurde nunmehr festgestellt, daß bestimmte 4-Chlor-3,5-dimethylphenylester gegenüber dem Pilz, welcher die als Hongkong-Fuß bekannte Epidermaphytie verursacht, sowie gegenüber anderen Pilzen eine stark Fungizide Wirksamkeit entfalten.It has now been found that certain 4-chloro-3,5-dimethylphenyl esters to the fungus that causes epidermaphytia known as Hong Kong foot, as well as having a strong fungicidal effect on other fungi.

Erfindungsgemäß enthält ein Mittel zum Schutz der Haut gegen Pilzbefall als Wirkstoff den 4-Chlor-3,5-dimethyl-phenylester einer acyclischen Carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen.According to the invention contains an agent for protecting the skin against fungal attack the active ingredient is the 4-chloro-3,5-dimethyl-phenyl ester of an acyclic carboxylic acid with 2 to 10 carbon atoms.

Die flüchtigen Ester, wie z. B. das Acetat, das Propionat und das Butyrat, haben sich als besonders günstige Wirkstoffe erwiesen, da es bei denselben gar nicht darauf ankommt, in einem festen oder flüssigen Mittel in direkte Berührung mit der Haut zu gelangen, da der Pilz abgetötet wird, solange die flüchtigen Ester aus dem Mittel heraus in genügender Menge auf die Haut einwirken können. Auch besitzen die Ester den Vorzug, daß sie von der Haut, auf welche sie aufgetragen wurden, nicht leicht durch Auslaugen mit Wasser entfernt werden können. Von den flüchtigen Estern ist das 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat besonders geeignet für den erfindungsgemäßen Zweck.The volatile esters, such as. B. the acetate, the propionate and the Butyrate, have proven to be particularly beneficial active ingredients because it is the same Doesn't matter in a solid or liquid medium in direct contact get into the skin as the fungus will be killed as long as the volatile ester is present can act on the skin in sufficient quantities from the agent. Also own the esters have the advantage that they do not come from the skin to which they have been applied can be easily removed by leaching with water. From the volatile esters 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate is particularly suitable for the invention Purpose.

Es ist zwar aus R e d d i s h, »Antiseptics ...... «,1957, S. 523, Tab. 80, bzw. aus der britischen Patentschrift 743 984, bekannt, 3,5-Dimethylphenol bzw. p-Chlorm-xylenol zur Bekämpfung von Bakterien, also als Germizid einzusetzen. Schließlich ist die fungizide Wirkung der 2,4,6-TrichIor-3-methylphenolester von aeyclischen Carbonsäuren bereits bekannt. Hieraus konnte aber keineswegs auf die vorteilhafte Verwendung der hier genannten bestimmten 4-Chlor-3,5-dimethylphenylester als fungizide Wirkstoffe in Mitteln zum Schutz der Haut geschlossen werden.It is indeed known from R eddish, "Antiseptics ...... ", 1957, p. 523, Tab. 80, or from British patent specification 743 984, 3,5-dimethylphenol or p-chlorom-xylenol to combat bacteria, i.e. to be used as a germicide. Finally, the fungicidal effect of 2,4,6-trichloro-3-methylphenol esters of aeyclic carboxylic acids is already known. From this, however, it could in no way be concluded that the specific 4-chloro-3,5-dimethylphenyl esters mentioned here are advantageously used as fungicidal active ingredients in agents for protecting the skin.

Ferner hat man auch festgestellt, daß z. B. das 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat in Dampfform sogar die äußeren Schichten von verhornten Zellen zu durchdringen vermag.It has also been found that, for. B. 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate in vapor form even able to penetrate the outer layers of keratinized cells.

Der 4-Chlor-3,5-dimethylphenylester kann einer entweder flüssigen oder festen Masse einverleibt werden, welche beispielsweise direkt auf die Haut aufgetragen werden kann, z. B. einer Creme, einer Salbe, einer zum Einreiben dienenden Flüssigkeit oder einem ähnlichen Medium. Wahlweise kann man insbesondere einen flüchtigen Ester einem aufsaugenden Stoff einverleiben, welcher dann in enge Berührung mit der Haut gebracht wird; man kann beispielsweise Watte mit einer Lösung oder Dispersion der Substanz in einer geeigneten Flüssigkeit tränken, die Watte dann trocknen; die derart behandelte Watte kann dann mit der Haut in Berührung gehalten werden. In ähnlicher Weise kann ein Kleidungsstück oder eine aufsaugend wirkende Einlegesohle für Schuhe imprägniert und ebenso verwendet werden. Eine noch weitere Form der Anwendung der Substanz ist das Vermischen eines Pulvers derselben mit einem feinverteilten inerten Trägermittel und die Verwendung eines solchen Gemisches zum Bestäuben der Haut oder zum Einstreuen in die Kleidungsstücke oder sonstigen aufsaugenden Stoffe, die mit der Haut in Berührung kommen.The 4-chloro-3,5-dimethylphenyl ester can be either liquid or solid mass are incorporated, which for example directly on the skin can be applied, e.g. B. a cream, an ointment, one used for rubbing Liquid or a similar medium. Optionally, one can especially choose a volatile one Ester incorporate an absorbent substance, which then comes into close contact with is brought to the skin; you can, for example, cotton wool with a solution or dispersion soak the substance in a suitable liquid, then dry the cotton wool; the Wadding treated in this way can then be kept in contact with the skin. In Similarly, a garment or an absorbent insole can be used impregnated for shoes and used in the same way. Yet another form of application the substance is the mixing of a powder of the same with a finely divided one inert carrier and the use of such a mixture for dusting the Skin or to be littered in the clothing or other absorbent substances, that come into contact with the skin.

Geeignete 4-Chlor-3,5-dimethylphenylester acyclischer aliphatischer Carbonsäuren sind die Ester der Fettsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Acetat, Propionat, n-Butyrat, Isobutyrat, Valerat und Caproat. Ausgezeichnete Ergebnisse bekommt man bei der Verwendung von 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat. Dieses ist denn auch der bevorzugte Ester.Suitable 4-chloro-3,5-dimethylphenyl esters of acyclic aliphatic Carboxylic acids are the esters of the Fatty acids with 2 to 10 carbon atoms, such as the acetate, propionate, n-butyrate, isobutyrate, valerate and caproate. Excellent Results are obtained when using 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate. This is also the preferred ester.

Die Ester können in hier nicht beanspruchter Weise hergestellt werden durch die Acylierung von 4-Chlor-3,5-dimethylphenol (d. h. p-Chlor-m-xylenol); beispielsweise kann man 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat erhalten durch Acetylierung mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid. Der Caproatester kann z. B. in folgender hier nicht beanspruchter Weise hergestellt werden 100 g Caproylchlorid setzte man 110 g 4-Chlor-3,5-dimethylphenol hinzu. Das Gemisch ließ man 2 Stunden lang bei 20°C stehen; es wurde sodann 30 Minuten lang auf 95°C erhitzt und anschließend 3 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit 500 ml Äther verdünnt und so rasch als möglich mit 2n-Natronlauge gewaschen. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, der Äther wurde abgedampft, und das sich dabei ergebende Öl wurde im Vakuum destilliert, wobei man 4-Chlor-3,5-dimethylphenylcaproat (Ausbeute 960/0) als ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 125°C bei einem Druck von 0,4 mm Hg erhielt.The esters can be prepared in a manner not claimed here by the acylation of 4-chloro-3,5-dimethylphenol (i.e. p-chloro-m-xylenol); for example 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate can be obtained by acetylation with acetyl chloride or acetic anhydride. The Capro ester can z. B. in the following not claimed here How to prepare 100 g of caproyl chloride were added 110 g of 4-chloro-3,5-dimethylphenol added. The mixture was allowed to stand at 20 ° C for 2 hours; it then became 30 minutes heated to 95 ° C for a long time and then kept at this temperature for 3 hours. The mixture was then cooled, diluted with 500 ml of ether, and as quickly as possible washed with 2N sodium hydroxide solution. The ether extract was dried over sodium sulfate, the ether was evaporated, and the resulting oil was vacuum distilled, giving 4-chloro-3,5-dimethylphenylcaproate (yield 960/0) as a colorless oil with a boiling point of 125 ° C at a pressure of 0.4 mm Hg.

Als spezifische Beispiele für Mittel gemäß vorliegender Erfindung seien hier die folgenden angeführt: 1. Eine Salbengrundlage, in welcher ein Anteil (beispielsweise 1 bis 25 Gewichtsprozent) des 4-Chlor-3,5-dimethylphenylesters dispergiert ist.As specific examples of agents according to the present invention the following are given here: 1. An ointment base in which a portion (for example 1 to 25 percent by weight) of the 4-chloro-3,5-dimethylphenyl ester dispersed is.

2. Eine zum Einreiben dienende Flüssigkeit, bestehend aus einer wäßrigen Ölemulsion, in welcher ein Anteil (beispielsweise 1 bis 10 Gewichtsprozent des 4-Chlor-3,5-dimethylphenylesters) dispergiert oder aufgelöst ist.2. A rub-in liquid consisting of an aqueous one Oil emulsion in which a proportion (for example 1 to 10 percent by weight of the 4-chloro-3,5-dimethylphenyl ester) dispersed or dissolved.

3. Watte oder sonstiges Fasermaterial, das in eine Lösung des 4-Chlor-3,5-dimethylphenylesters getaucht wurde, worauf man das Lösungsmittel verdunsten ließ.3. Cotton wool or other fiber material that is in a solution of the 4-chloro-3,5-dimethylphenyl ester was immersed, whereupon the solvent was allowed to evaporate.

4. Ein mit einer Lösung des 4-Chlor-3,5-dimethylphenylesters imprägnierter Strumpf oder eine Einlegesohle für Schuhe.4. One impregnated with a solution of 4-chloro-3,5-dimethylphenyl ester Stocking or an insole for shoes.

5. Ein pulverförmiges Trägermittel, bestehend aus Talkum, welches den 4-Chlor-3,5-dimethylphenylester (beispielsweise 1 bis 100/" auf das Gewicht des Pulvers bezogen) vermischt enthält.5. A powdery carrier, consisting of talc, which the 4-chloro-3,5-dimethylphenyl ester (e.g. 1 to 100 / "by weight of the powder) contains mixed.

Die Anteilmenge an 4-Chlor-3,5-dimethylphenylester, die im erfindungsgemäßen Mittel verwendet wird, hängt sowohl von der Art der Grundlage als auch von der Art des Esters ab, kann aber innerhalb weiter Grenzen schwanken. Im allgemeinen ist es erwünscht, mehr als 1°/o einzuverleiben, jedoch können auch viel größere Anteilmengen, wie z. B. 10, 25 oder sogar 50°/o der Substanz, verwendet werden. Bei der Verwendung eines aufsaugenden Stoffes ist es lediglich notwendig, daß die Oberfläche des Stoffes genügend aufsaugend wirkt, um eine angemessene Menge der Verbindung festzuhalten.The amount of 4-chloro-3,5-dimethylphenyl ester used in the invention Fund used depends on both the type of foundation and the type of the ester, but can fluctuate within wide limits. In general is it is desirable to incorporate more than 1%, but much larger proportions can also be used, such as B. 10, 25 or even 50% of the substance can be used. When using of an absorbent substance, it is only necessary that the surface of the substance is sufficiently absorbent to hold a fair amount of the compound in place.

Die nachstehenden Versuche wurden ausgeführt, um den Nachweis zu erbringen, daß das 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat und andere flüchtige Ester durch die Wirkung ihrer Dämpfe in der Lage sind, das Wachstum des den Hongkong-Fuß verursachenden Pilzes zu verhindern, selbst dann, wenn Ester und Pilz nicht in direkter Berührung, sondern durch einen Luftraum voneinander getrennt sind.The following tests were carried out to provide evidence that that the 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate and other volatile esters by the action their fumes are capable of causing the growth of the Hong Kong foot Prevent fungus, even if the ester and fungus are not in direct contact, but are separated from each other by an air space.

Ein Filterpapier von 9 cm Durchmesser wurde mit einem gewissen Gewicht von 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat getränkt, und zwar durch die Behandlung des Papiers mit einer angemessenen Menge einer 2°/oigen Lösung des Acetats in Aceton, worauf man das Aceton verdunsten ließ. Das behandelte Papier wurde dann über den unteren Teil einer Petrischale gelegt, so daß es sich etwa 12,7 mm über dem Kulturmedium befand, worauf der Deckel auf die Schale gesetzt wurde. Die Schale enthielt ein Czapek-Dox-Medium, das mit einem den Hongkong-Fuß verursachenden Pilz (Trichophyton mentagrophytes) beimpft war. Es wurde so eine Reihe von Petrischalen vorbereitet mit Filterpapieren, die mit 2,5, 10 und 20 mg 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat getränkt worden waren, und diese Schalen wurden dann bei einer Temperatur von 25'C 5 Tage lang in den Brutschrank gestellt.A filter paper of 9 cm in diameter was made with a certain weight soaked by 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate, by treating the Paper with an appropriate amount of a 2% solution of the acetate in acetone, whereupon the acetone was allowed to evaporate. The treated paper was then over the The lower part of a Petri dish is placed so that it is approximately 12.7 mm above the culture medium located, whereupon the lid was placed on the bowl. The bowl contained a Czapek-Dox medium, which is contaminated with a fungus that causes the Hong Kong foot (Trichophyton mentagrophytes) was inoculated. A number of petri dishes were thus prepared with filter papers soaked with 2.5, 10 and 20 mg of 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate and these dishes were then kept at a temperature of 25'C for 5 days placed in the incubator for a long time.

Nach Verlauf dieser Zeit wurden die Petrischalen untersucht, wobei dann festgestellt werden konnte, daß sogar bei einer Konzentration von nur 2 mg kein Wachstum des Pilzes eingetreten war. Bei einem Kontrollversuch in Abwesenheit eines behandelten Filtrierpapiers, jedoch unter sonst gleichen Bedingungen, konnte man auf dem Medium ein reichliches Wachstum des Pilzes feststellen.After this time, the Petri dishes were examined, wherein it was then found that even at a concentration of only 2 mg no growth of the fungus had occurred. In the event of a control attempt in absentia of a treated filter paper, but under otherwise identical conditions one can observe abundant growth of the fungus on the medium.

Ein etwas ähnlicher Versuch wurde ausgeführt, um darzulegen, daß das 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat in Dampfform eine hornartige Schicht durchdringen und dadurch das Wachstum des vorgenannten Pilzes verhindern kann.A somewhat similar attempt was made to show that the 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate in vapor form penetrate a horn-like layer and thereby can prevent the aforementioned fungus from growing.

Bei diesem Versuch wurde als die hornartige Schicht eine frische Schweinshaut von etwa 3,2 mm Dicke verwendet. Diese Haut wurde über dem Kulturmedium ausgehängt mit einem Luftraum von etwa 12,7 mm zwischen der Oberfläche des Kulturmediums und der Unterseite der Haut. Wie bei dem Filtrierpapier bei dem vorhergehenden Versuch wurde die Schweinshaut in ihrer Lage durch Einklemmen zwischen der Oberkante der Petrischale und ihrem Deckel gehalten.In this experiment, fresh pig skin was used as the horn-like layer about 3.2 mm thick is used. This skin was hung over the culture medium with an air space of approximately 12.7 mm between the surface of the culture medium and the underside of the skin. As with the filter paper in the previous experiment the pig skin was in its position by being wedged between the upper edge of the Petri dish and its lid held.

Bei jedem Test wurde ein ungefähr kreisrunder Teil einer Schweinshaut mit etwa 9 cm Durchmesser auf nur einer Seite mit 1 ml einer 2°/oigen Lösung von 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat, d. h. als 20 mg Acetat, behandelt, worauf man das Acetat verdunsten ließ. Die behandelte Haut wurde dann mit der behandelten Oberfläche nach oben über eine Petrischale gelegt, die ein mit dem bei dem vorhergehenden Versuch verwendeten Pilz beimpftes Czapek-Dox-Medium enthielt. Wie es oben beschrieben wurde, hielt man die Haut mittels des Deckels der Petrischale in dieser Lage.In each test, an approximately circular portion of a pig's skin became with a diameter of about 9 cm on only one side with 1 ml of a 2% solution of 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate; d. H. treated as 20 mg acetate, whereupon one let the acetate evaporate. The treated skin then became the treated surface placed on top of a Petri dish, the one with the one in the previous experiment used mushroom inoculated Czapek-Dox medium contained. As described above, the skin was held in this position by means of the lid of the Petri dish.

Nach 5tägigem Verweilen im Brutschrank bei einer Temperatur von 25°C konnte man feststellen, daß der Pilz in dem Kulturmedium nur in gerade noch wahrzunehmendem Ausmaß gewachsen war im Vergleich zu einem Kontrollversuch, der zeigte, daß das 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat in der Lage gewesen war, den Pilz unter Kontrolle zu halten, selbst wenn das Acetat von dem Pilz durch eine Hautschicht und einen Luftraum getrennt war.After staying in the incubator for 5 days at a temperature of 25 ° C it was possible to establish that the fungus in the culture medium was only barely perceptible Extent had increased compared to a control which showed that the 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate had been able to control the fungus to keep even the acetate from the fungus through a layer of skin and a Airspace was separated.

Ähnliche Ergebnisse erhielt man bei. den obigen Versuchen, wenn das 4-Chlor-3,5-dimethylphenylacetat durch4-Chlor-3,5-dimethylphenyl-n-butyratoderdurch 4-Chlor-3,5-dimethylphenylcaproat ersetzt wurde.Similar results were obtained for. the above attempts if that 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate by 4-chloro-3,5-dimethylphenyl-n-butyrate or by 4-chloro-3,5-dimethylphenylcaproate was replaced.

Claims

Claims: 1. Means to protect the skin against fungal attack, thereby characterized in that it is the 4-chloro-3,5-dimethylphenyl ester of an acyclic as active ingredient Contains carboxylic acid with 2 to 10 carbon atoms.

2. Means according to claim 1, characterized characterized in that it is 4-chloro-3,5-dimethylphenyl acetate, propionate, butyrate or -caproat contains.

3. Means according to claim 1 or 2, characterized in that it is in the form of a cream, ointment, solution, dispersion or powder, or that the active ingredient is applied to preferably fibrous absorbent materials.

4. Agent according to one of claims 1 to 3, characterized in that it contains the active ingredient in amounts of more than 1 percent by weight, based on the total weight. References considered: British Patent No. 743984; Edd ish, "Antiseptics, Disinfectants, Fungicides ... ", 1957, p. 523, tab. 80; S chwarcz, "Sanitary Chemicals", 1953, pp. 45, 46; Chemical Abstracts, Vol. 47 (1953), 7116 h and Vol. 48 (1954), 13974 e.