DE1197880B - Process for the preparation of the choleretically active 3- [adamantyl- (1 ') - oxy] propionic acid - Google Patents
Process for the preparation of the choleretically active 3- [adamantyl- (1 ') - oxy] propionic acidInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Deutsche Kl.: 12 ο-25German class: 12 ο-25
Nummer:
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Auslegetag:Number:
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1197880
R32336IVb/12o
22. März 1962 5. Angust 19651197880
R32336IVb / 12o March 22, 1962 5th Angust 1965
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines neuen Adamantaderivats der FormelThe present invention relates to the preparation of a new adamantate derivative of the formula
CH2.CH 2 .
C-O-CH2-CHa-COOHCO-CH 2 -CHa-COOH
.CH2 .CH 2
CH'CH '
(abgekürzt: Ad — O — CH2 — CH2 — COOH) oder 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionsäure in freier Form oder in Form von Salzen.(abbreviated: Ad - O - CH 2 - CH 2 - COOH) or 3- [Adamantyl- (l ') - oxy] -propionic acid in free form or in the form of salts.
Erfindungsgemäß überführt man die Hydroxylgruppe des 1-Hydroxyadamantans in einen 2-Carbbxy-äthoxyrest, indem manAccording to the invention, the hydroxyl group of 1-hydroxyadamantane is converted into a 2-carbxy-ethoxy radical, by
a) 1-Hydroxyadamantan über das 2-[Adamantyl-(l')-oxy]-äthanol in 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionitril überführt und das Nitril zur Säure der Formel I hydrolysiert odera) 1-hydroxyadamantane via 2- [adamantyl- (l ') - oxy] -ethanol converted into 3- [Adamantyl- (l ') - oxy] -propionitrile and hydrolyzed the nitrile to the acid of the formula I or
b) indem man 1-Hydroxyadamantan in an sich bekannter Weise direkt mit /?-Propiolakton umsetzt. b) by reacting 1-hydroxyadamantane directly with /? - propiolactone in a manner known per se.
Gegebenenfalls neutralisiert man die Säure der Formel I mit einer geeigneten Base.If necessary, the acid of the formula I is neutralized with a suitable base.
Gemäß einer ersten Durchführungsweise der Erfindung wird das 1-Hydroxyadamantan in an sich bekannter Weise zunächst in l-(2'-Benzyloxy-äthoxy)-adamantan der FormelAccording to a first embodiment of the invention, the 1-hydroxyadamantane in itself as is known, first in l- (2'-benzyloxy-ethoxy) adamantane of the formula
Ad-O-CH2-CH2-O-Ad-O-CH 2 -CH 2 -O-
IIII
Ad — O — CH2 — CH2OHAd - O - CH 2 - CH 2 OH
IIIIII
hydrogenolysiert, und der Alkohol der Formel III wird mit p-Toluolsulfonylchlorid in an sich bekannter Weise unter Bildung der Verbindung der Formelhydrogenolyzed, and the alcohol of the formula III is known per se with p-toluenesulfonyl chloride Manner, forming the compound of the formula
Ad-O-CH2-CH2-O-SO2^Ad-O-CH 2 -CH 2 -O-SO 2 ^
verestert.esterified.
-CH3 IV Verfahren zur Herstellung der choleretisch wirksamen 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionsäure-CH 3 IV Process for the preparation of the choleretically active 3- [Adamantyl- (l ') - oxy] -propionic acid
Anmelder:Applicant:
Rhöne-Poulenc S. A., ParisRhone-Poulenc S.A., Paris
Vertreter:Representative:
Dr. F. Zumstein,Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und DipL-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann and DipL-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patent Attorneys, Munich 2, Bräuhausstr. 4th
Als Erfinder benannt:
Nicole Marie Preau, ParisNamed as inventor:
Nicole Marie Preau, Paris
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Frankreich vom 24. März 1961 (856 752),France of March 24, 1961 (856 752),
vom 22. Februar 1962 (888 858) --dated February 22, 1962 (888 858) -
Durch Einwirkung eines Alkalicyanids liefert die Verbindung der Formel IV in an sich bekannter Weise das Nitril der FormelThe action of an alkali metal cyanide gives the compound of the formula IV in a manner known per se Way the nitrile formula
Ad-O-CH2-CH2-CN VAd-O-CH 2 -CH 2 -CN V
dessen Hydrolyse in an sich bekannter Weise zu der gewünschten Säure der Formel I führt.the hydrolysis of which leads to the desired acid of the formula I in a manner known per se.
Gemäß einer zweiten Durchführungsweise der Erfindung wird 1-Hydroxyadamantan in an sich bekannter Weise mit /S-Propiolacton der FormelAccording to a second mode of carrying out the invention, 1-hydroxyadamantane is inherently known manner with / S-propiolactone of the formula
übergeführt.convicted.
Die Verbindung der Formel II wird anschließend in an sich bekannter Weise zu 2-[Adamantyl-(l')-oxy]-äthanol der FormelThe compound of the formula II is then converted into 2- [adamantyl- (l ') -oxy] ethanol in a manner known per se the formula
CH2-C = OCH 2 -C = O
I II I
CH2-OCH 2 -O
behandelt, wobei man direkt die 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionsäure erhält.treated, with the 3- [Adamantyl- (l ') - oxy] -propionic acid directly receives.
Als Salze der Säure der Formel I seien insbesondere die mit Alkalimetallen und mit Erdalkalimetallen gebildeten Salze sowie gewisse Aminsalze, wie beispielsweise die Salze mit Äthanolaminen, genannt. Diese Salze können nach üblichen Methoden für- die Herstellung eines Salzes aus einer Säure oder, insbesondere die Alkalisalze, direkt durchAs salts of the acid of the formula I are in particular those with alkali metals and with alkaline earth metals formed salts as well as certain amine salts, such as the salts with ethanolamines, called. These salts can by customary methods for the preparation of a salt from a Acid or, especially the alkali salts, directly through
509 629/464509 629/464
alkalische Hydrolyse des 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionitrils der Formel V hergestellt werden.alkaline hydrolysis of 3- [adamantyl- (l ') - oxy] propionitrile of formula V can be produced.
Die 3-[Adamantyl-(r)-oxy]-propionsäure und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere sehr wirksame Choleretica.3- [Adamantyl- (r) -oxy] -propionic acid and its Salts have valuable pharmacological properties; in particular, they are very effective Choleretica.
Vergleichsversuche, die mit dem erfindungsgemäß hergestellten Adamantanderivat gegenüber dem aus der deutschen Auslegeschrift 1047 777 bekanntgewordenen Bernsteinsäure-mono-[a-(2,5-endomethy-Ien-zl3-tetrahydrophenyl)]-äthylester und dem im deutschen Patent 1 172 668 beschriebenen Bernsteinsäure-mono-adamantyl-(r)-ester durchgeführt wurden, analog wie nach diesem Patent beschrieben, erwiesen die überlegene Wirksamkeit des erfindungsgemäß hergestellten Adamantanderivats als Cholereticum. Comparative experiments with the adamantane derivative prepared according to the invention versus the succinic acid mono- [α- (2,5-endomethy-Ien-zl 3 -tetrahydrophenyl)] ethyl ester described in German patent specification 1047 777 and that described in German Patent 1,172,668 Succinic acid mono-adamantyl (r) esters were carried out analogously as described in this patent, proved the superior effectiveness of the adamantane derivative prepared according to the invention as a choleretic.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.
Man kondensiert l-p-ToIuolsulfonyloxy-2-benzyI-oxy-äthan mit dem Natriumderivat des 1-Hydroxyadamantans in siedendem Xylol und erhält so in einer Ausbeute von 81°/o l-(2'-Benzyloxyäthoxy)-adamantan vom Kp.j = 190 bis 195°C, das man anschließend durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium in Essigsäure während 7 Stunden bei 85° C unter einem Wasserstoffdruck von 50 kg/cm2 entbenzyliert (Ausbeute 75°/o). Unter diesen Bedingungen erhält man teilweise acetyliertes 2-[Adamantyl-(l')-oxy]-äthanol, das man mit alkoholischer Natronlauge verseift, um den Alkohol vollständig freizusetzen.Ip-toluenesulfonyloxy-2-benzyloxyethane is condensed with the sodium derivative of 1-hydroxyadamantane in boiling xylene and 81% l- (2'-benzyloxyethoxy) adamantane with a boiling point of 190 is obtained up to 195 ° C., which is then debenzylated by hydrogenation in the presence of palladium in acetic acid for 7 hours at 85 ° C. under a hydrogen pressure of 50 kg / cm 2 (yield 75%). Under these conditions, partially acetylated 2- [adamantyl- (1 ') - oxy] -ethanol is obtained, which is saponified with alcoholic sodium hydroxide solution in order to completely liberate the alcohol.
Eine zuvor auf 00C abgekühlte Lösung von 35 g 2-[Adamantyl-(l')-oxy]-äthanol in 150 ecm wasserfreiem Pyridin wird mit einer ebenfalls abgekühlten Lösung von 34 g p-Toluolsulfonylchlorid in 300 ecm wasserfreiem Pyridin vermischtA previously cooled to 0 0 C solution of 35 g of 2- [adamantyl (l ') - oxy] -ethanol in 150 cc of anhydrous pyridine is mixed with a likewise cooled solution of 34 g of p-toluenesulfonyl chloride in 300 cc of anhydrous pyridine
Man läßt 20 Stunden bei 4°C stehen und gießt dann auf 1,8 kg gestoßenes Eis. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag, den man nach Schmelzen des Eises absaugt. Man wäscht siebenmal mit je 30 ecm Eiswasser und trocknet unter vermindertem Druck.The mixture is left to stand at 4 ° C. for 20 hours and then poured onto 1.8 kg of crushed ice. It forms immediately a white precipitate that is sucked off after the ice has melted. You wash seven times with each 30 ecm of ice water and dried under reduced pressure.
Man erhält 44,5 g l-p-Toluolsulfonyloxy-2-(l'-adamantoxy)-äthan vom F. = 114°C, das man aus Methanol in 90%iger Ausbeute Umkristallisieren kann. Das erhaltenen Produkt schmilzt dann bei 115°C.44.5 g of l-p-toluenesulfonyloxy-2- (l'-adamantoxy) ethane are obtained the mp = 114 ° C, which is recrystallized from methanol in 90% yield can. The product obtained then melts at 115 ° C.
Man löst 58 g des wie oben beschrieben hergestellten 1 -p-ToluoIsulfonyloxy-2-(l'-adamantoxy)-äthan in 650 ecm absolutem Äthanol unter schwachem Erwärmen. Dann setzt man eine Lösung von 22 g Kaliumcyanid in 150 ecm Wasser zu und erhitzt 7 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Man verdampft das Äthanol auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in 100 ecm Wasser auf. Man extrahiert mit 500 ecm und dann viermal mit je 100 ecm Äther. Man wäscht die Ätherextrakte zweimal mit je 50 ecm Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man eine kristalline Masse von 33 g 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionitril, das bei etwa 45° C schmilzt und durch Rektifikation gereinigt werden kann (Kp.0,3 = 125 bis 130°C).58 g of that prepared as described above are dissolved 1 -p-ToluoIsulfonyloxy-2- (l'-adamantoxy) -ethane in 650 ecm of absolute ethanol under weak Heat. A solution of 22 g of potassium cyanide in 150 ecm of water is then added and the mixture is heated 7 hours to reflux. The ethanol is evaporated on a water bath under reduced pressure Pressure and absorbs the residue in 100 ecm of water. Extract with 500 ecm and then four times with 100 ecm of ether each time. The ether extracts are washed twice with 50 ecm of water each and dries over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, a crystalline mass of 33 g of 3- [Adamantyl- (l ') - oxy] -propionitrile, which melts at about 45 ° C and purified by rectification can be (bp 0.3 = 125 to 130 ° C).
a) Man erhitzt eine Lösung von 20 g 3-{Adamantyl-(r)-oxy]-propionitril vom Kp.0,3 = 125 bis 130°C in 250 ecm einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung (150 g Kaliumhydroxyd in 50 ecm Wasser und der für ein Gesamtvolumen von 250 ecm ausreichenden Menge absolutem Äthanol) 5 Stunden zum Sieden. Anschließend, verdampft man den Alkohol auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck, nimmt den ungefärbten Rückstand in 100 ecm Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase viermal mit je 50 ecm Äther und säuert an.a) A solution of 20 g of 3- {adamantyl- (r) -oxy] propionitrile is heated Bp 0.3 = 125 to 130 ° C in 250 ecm of an alcoholic potassium hydroxide solution (150 g of potassium hydroxide in 50 ecm of water and that for a total volume of 250 ecm sufficient amount of absolute ethanol) to boil for 5 hours. Then, you evaporate the Alcohol on a water bath under reduced pressure, takes up the uncolored residue in 100 ecm Water, the aqueous phase washes four times with 50 ecm of ether each time and acidified.
Man saugt den gebildeten ungefärbten Niederschlag ab. Dieser besteht aus 2,3 g reiner 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionsäure vom Fp. = 65°C.The uncolored precipitate formed is filtered off with suction. This consists of 2.3 g of pure 3- [adamantyl- (l ') - oxy] propionic acid of m.p. = 65 ° C.
b) Man erhitzt eine Lösung von 2 g gemäß Buchstabe a) hergestelltem 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionitril in 30 ecm Methanol mit 6,3 g in 12 ecm Wasser suspendiertem Baryt 41Jz Stunden unter Rückfluß zum Sieden.a solution of 2 b) g is heated in accordance with point a) produced 3- [adamantyl (l ') - oxy] propionitrile in 30 cc of methanol with 6.3 g in 12 cc of water suspended barite 4 hours under reflux for 1 Jz Boil.
Nach Abkühlen setzt man 2 ecm konzentrierte Schwefelsäure zu, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn viermal mit je 20 ecm Methanol und mit 20 ecm Äther. Man vereinigt alle Filtrate, macht sie mit konzentrierter Natronlauge deutlich alkalisch und engt auf das halbe Volumen ein. Man kühlt die zurückbleibende Lösung ab, wäscht sie dreimal mitAfter cooling, 2 ecm of concentrated sulfuric acid are added, the precipitate is filtered off and washes it four times with 20 ecm methanol and 20 ecm ether. You combine all the filtrates, make them with concentrated sodium hydroxide solution clearly alkaline and reduces to half the volume. One cools them Any remaining solution is washed three times
2S je 100 ecm Äther, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert die in Freiheit gesetzte Säure dreimal mit je 100 ecm Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 10 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man löst den öligen Rückstand in 40 ecm 0,25 η-Natronlauge durch Erhitzen auf 50° C, setzt in der Wärme Entfärbungskohle zu, filtriert, kühlt ab und säuert mit 4 n-Salzsäure an. Man saugt den gebildeten ungefärbten Niederschlag ab, wäscht ihn dreimal mit je 2 ecm Wasser und trockneL 2 S per 100 ecm of ether, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted the released acid three times with 100 ecm of ether each time. The ethereal solution is washed with 10 ecm of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The oily residue is dissolved in 40 ecm of 0.25 η sodium hydroxide solution by heating to 50 ° C., decolorizing charcoal is added in the warm, filtered, cooled and acidified with 4N hydrochloric acid. The uncolored precipitate formed is filtered off with suction, washed three times with 2 ecm of water each time and dried
Man erhält 0,63 g 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionsäure vom Fp. = 65° C.0.63 g of 3- [adamantyl- (1 ') - oxy] propionic acid are obtained of m.p. = 65 ° C.
Man erhitzt ein Gemisch von 36,5 g 1-Hydroxyadamantan und 36,5 g /J-Propiolacton 3 Tage bei 85° C.A mixture of 36.5 g of 1-hydroxyadamantane is heated and 36.5 g / J-propiolactone for 3 days 85 ° C.
Man nimmt das gebildete gelbe öl in 300 ecm 2 η-Natronlauge von 20°C auf und trennt unlösliches Material durch Filtrieren ab. Man nimmt dieses unlösliche Material in 500 ecm η-Natronlauge bei 80°C auf, kühlt ab und saugt die unlösliche Fraktion ab.The yellow oil formed is taken up in 300 ecm 2 η sodium hydroxide solution at 20.degree. C. and the insolubles are separated Remove the material by filtering it. This insoluble material is taken in 500 ecm η-sodium hydroxide solution 80 ° C, cools and sucks off the insoluble fraction.
Man säuert die zwei alkalischen Filtrate mit SaIzsäure bis zu pH 1 an. Man saugt die gebildeten ungefärbten Niederschläge ab, wäscht sie dreimal mit je 20 ecm Wasser und trocknet bei 20° C unter vermindertem Druck.The two alkaline filtrates are acidified with hydrochloric acid up to pH 1. The uncolored precipitates formed are filtered off with suction and washed three times with 20 ecm of water each and dry at 20 ° C under reduced pressure.
Man erhält so insgesamt 52,1 g einer kristallinen Masse, die man zunächst durch erneutes Auflösen in 500 ecm η-Natronlauge, Entfärbung mit Tierkohle in der Siedehitze, Filtrieren, Abkühlen, Ansäuern auf pH 1, Abtrennen des gebildeten ungefärbten Niederschlags und Trocknen reinigt. Man erhält 44 g Substanz vom Fp. = 61 bis 63° C.This gives a total of 52.1 g of a crystalline mass, which is first redissolved in 500 ecm η sodium hydroxide solution, decolorization with animal charcoal at the boiling point, filtering, cooling, acidification pH 1, separating the uncolored precipitate formed and drying cleans. 44 g of substance are obtained from m.p. = 61 to 63 ° C.
Nach erneutem Auflösen in Natronlauge, Sieden in Gegenwart von Kohle, Abfiltrieren der Tierkohle, Abkühlen, Ansäuern und Filtrieren kristallisiert man den kristallinen Niederschlag aus siedendem Methanol um und erhält so 40,5 g 3-[Adamantyl-(l')-oxy]-propionsäure vom Fp. = 66°C. Dieser Schmelzpunkt bleibt beim Umkristallisieren aus siedendem Acetonitril unverändert.After redissolving in caustic soda, boiling in the presence of charcoal, filtering off the animal charcoal, Cooling, acidification and filtration, the crystalline precipitate is crystallized from boiling methanol and thus receives 40.5 g of 3- [adamantyl- (l ') - oxy] propionic acid with a melting point of 66.degree. This melting point remains unchanged when recrystallized from boiling acetonitrile.
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR1197880X | 1961-03-24 |
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| Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DER32336A Pending DE1197880B (en) | 1961-03-24 | 1962-03-22 | Process for the preparation of the choleretically active 3- [adamantyl- (1 ') - oxy] propionic acid |
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| Country | Link |
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| DE (1) | DE1197880B (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1047777B (en) * | 1957-06-12 | 1958-12-31 | Asta Werke Ag Chem Fab | Process for the preparation of choleretically active crystalline compounds |
-
1962
- 1962-03-22 DE DER32336A patent/DE1197880B/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1047777B (en) * | 1957-06-12 | 1958-12-31 | Asta Werke Ag Chem Fab | Process for the preparation of choleretically active crystalline compounds |
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