DE1183202B

DE1183202B - Coating agent for medicinal tablets

Info

Publication number: DE1183202B
Application number: DEF27718A
Authority: DE
Inventors: John F Millar
Original assignee: Charles E Frosst and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1959-02-16
Filing date: 1959-02-16
Publication date: 1964-12-10
Also published as: NL236507A; NL120520C

Description

Überzugsmittel für Arzneitabletten Es ist bekannt, bestimmte Tablettenarten mit einem resorptionsverzögernd wirkenden Überzug zu versehen. Dieser Überzug widersteht der Einwirkung der Verdauungssäfte im Magen und wird daher darin nicht gelöst oder in anderer Weise angegriffen, so daß die in der Tablette enthaltene Droge durch den Magen in den Darm gelangen kann. Der Überzug ist so geartet, daß er sich jedoch sehr leicht in den Darmflüssigkeiten löst, so daß die durch den Überzug eingeschlossene Droge im Darmkanal und nicht im Magen zur Wirksamkeit gebracht wird. Es gibt eine Anzahl von Arzneimitteln, bei denen solche magensaftresistente Überzüge als äußerst nützlich gelten.Coating agents for medicinal tablets Certain types of tablets are known to be provided with an absorption-retarding coating. This coating resists the action of the digestive juices in the stomach and is therefore not dissolved in it or attacked in another way, so that the drug contained in the tablet through the stomach can get into the intestines. The coating is such that it can, however dissolves very easily in the intestinal fluids, so that those trapped by the coating Drug is made effective in the intestines and not in the stomach. There is a Number of drugs in which such enteric coatings are considered to be extremely apply useful.

Frühere Versuche mit Überzugsmaterialien haben gezeigt, daß Zellulose-Acetat-Phthalat einer der wirksamsten bekannten Stoffe für Überzüge dieser Art ist. Previous attempts with coating materials have shown that cellulose acetate phthalate is one of the most effective known substances for coatings of this type.

Dieser Stoff ist, obwohl er als für einen solchen -.Überzug hochwirksam erkannt wurde, in seiner praktischen Anwendung bei der gewerbsmäßigen Herstellung ernsten Einschränkungen unterworfen. Ein bekannter Nachteil besteht darin, daß dieses Material in hochverdünnten Lösungen angewendet werden muß und viele verschiedene Behandlungen erforderlich sind, um einen zufriedenstellend trockenen Überzug von genügender Stärke zu erhalten. Es ist ebenfalls bekannt, daß es schwierig ist, damit glatte Überzüge herzustellen. Ein weiterer Nachteil im Gebrauch von Zellulose-Acetat-Phthalat liegt in der Tatsache, daß die für die Substanz benötigten Lösungsmittel entweder feuergefährlich oder explosiv sind, wie z. B. niedrigere Ketone, oder hochgiftige Dämpfe ergeben, wie z. B. Gemische von Methylalkohol und Äthylendichlorid. This substance, although considered to be a coating, is highly effective has been recognized in its practical application in commercial manufacture severely restricted. A known disadvantage is that this Material must be used in highly diluted solutions and many different Treatments are required to obtain a satisfactorily dry coating to obtain sufficient strength. It is also known that it is difficult to do so to produce smooth coatings. Another disadvantage in using cellulose acetate phthalate lies in the fact that the solvent required for the substance is either are flammable or explosive, such as B. lower ketones, or highly toxic Vapors result, such as B. Mixtures of methyl alcohol and ethylene dichloride.

Man hat als Überzugsmittel auch bereits teilveresterte Polyvinylalkohole verwendet, die durch partielle Verseifung von Polyvinylacetat und anschließende Veresterung mit Phthalsäureanhydrid erhalten werden und einen Acetylgehalt von 1,6 bis 6°/o sowie einen Phthalylgehalt von mindestens 60 bis 70 °/o aufweisen. Wie der USA.-Patentschrift 2455790 entnommen werden kann, hat man bisher geglaubt, daß die einzelnen Merkmale der Polyvinylesterverbindungen, wie Substitutionsgrad hinsichtlich der beiden Estergruppen, Molekülgröße und Viskosität für die Verwendung als Überzugsmasse von untergeordneter Bedeutung seien. Jedenfalls zeigt dieser Stand der Technik, daß man der Ansicht war, bei dem Überzugsmaterial, das man aus einem teilhydrolysierten Polyvinylacetat mit großer Viskositätsspanne von 5 bis 75 cP erhält, sei praktisch kein Unterschied in der Verwertbarkeit vorhanden; wesentlich erschien danach nur die Tatsache zu sein, daß man einen Teil der Acetatgruppen durch Phthalylgruppen ersetzen soll. Es zeigte sich jedoch in der Praxis, daß diese Auffassung unrichtig war und daß viele Präparate innerhalb des obigen Viskositätsbereiches Eigenschaften aufweisen, die ihre Verwendung im beabsichtigten Sinn von vornherein ausschlossen. Partially esterified polyvinyl alcohols are also used as coating agents used by partial saponification of polyvinyl acetate and subsequent Esterification with phthalic anhydride and an acetyl content of 1.6 up to 6% and a phthalyl content of at least 60 to 70%. As U.S. Patent 2455790, it was previously believed that the individual characteristics of the polyvinyl ester compounds, such as the degree of substitution of the two ester groups, molecular size and viscosity for use as a coating composition are of minor importance. In any case, this state of the art shows that one was of the opinion, with the coating material, which one from a partially hydrolyzed Polyvinyl acetate obtained with a large viscosity range of 5 to 75 cP is practical there is no difference in usability; after that it only appeared essential to be the fact that you can get some of the acetate groups through phthalyl groups should replace. However, it has been shown in practice that this view is incorrect and that many preparations have properties within the viscosity range above that precluded their use in the intended sense.

Demgegenüber wurde nun festgestellt, daß überraschenderweise eine genaue Abstimmung der Eigenschaften der filmbildenden Substanz in den uberzugsmitteln, vor allem des Polymerisationsgrades (der für die Viskosität maßgebend ist), sowie des Gehaltes an Phthalylgruppen und Acetylgruppen in dem den Filmbildner darstellenden Polyvinylacetatphthalat zu Überzugsmitteln führt, bei denen die Nachteile der bisher verwendeten Mischester überwunden sind und die außerdem noch viele Vorteile aufweisen, auf die im einzelnen noch einzugehen ist. Diese auch für den Fachmann unerwartete Tatsache ermöglicht es nun, Überzugsmittel für Arzneitabletten herzustellen, die nicht nur magensaftresistent und darmsaftlöslich sind, sondern auch bei ihrer Verwendung zum Überziehen der betreffenden Tabletten die früher häufig beobachteten Fehlschläge vermeiden helfen und dem Hersteller gestatten, auf einfache und sichere Weise zu Arzneimitteln mit absolut verläßlichen Überzügen zu gelangen. In contrast, it has now been found that, surprisingly, a precise coordination of the properties of the film-forming substance in the coating agents, especially the degree of polymerization (which is decisive for the viscosity), as well as the content of phthalyl groups and acetyl groups in the film-forming agent Polyvinyl acetate phthalate leads to coating agents in which the disadvantages of the previous used mixed esters have been overcome and which also have many advantages, which will be discussed in detail later. This is also unexpected for a person skilled in the art The fact now makes it possible to produce coating agents for medicinal tablets which are not only enteric and gastric juice-soluble, but also when used For coating the tablets in question, the failures frequently observed in the past help avoid and allow the manufacturer to do so in a simple and safe manner To get drugs with absolutely reliable coatings.

Die- erfindungsgemäßen Überzugsmittel für Arzneitabletten, die magensaftresistent, jedoch darmsaftlöslich sind, enthalten, wie die bekannten, als filmbildende Substanz Polyvinylacetatphthalat, sind jedoch diesen gegenüber dadurch gekennzeichnet, daß das Polyvinylacetatphthalat einen Polymerisationsgrad von 600 bis 800, besonders von 750, einen Phthalylgehalt von 60 bis 700/0, besonders von 65°/o, und einen Acetylgehalt von 1,6 bis 6°/o, besonders von 3,7°l0, aufweist. The coating agents according to the invention for medicinal tablets that are gastric juice-resistant, However, they are intestinal juice-soluble, like the known ones, as a film-forming substance Polyvinyl acetate phthalate, however, are characterized over these in that the polyvinyl acetate phthalate has a degree of polymerization of 600 to 800, especially from 750, one Phthalyl content from 60 to 700/0, especially 65%, and has an acetyl content of 1.6 to 6%, especially 3.7%.

Die erfindungsgemäßen Überzugsmittel lassen sich, vorausgesetzt, daß bereits bei der Wahl der Ausgangsstoffe auf die erwähnte genaue Abstimmung der Eigenschaften Rücksicht genommen wird, auf an sich bekannte Weise herstellen. The coating agents according to the invention can be, provided that already in the choice of starting materials on the aforementioned precise coordination of the Properties is taken into account, produce in a manner known per se.

Man geht hierzu aus von einem partiell veresterten Polyvinylalkohol mit einem Polymerisationsgrad von 600 bis 800 und einem Acetylgehalt von 5 bis 150/0, dessen 40/oige wäßrige Lösung bei 200 C eine Viskosität von 4 bis 6 cP aufweist und verestert diesen auf übliche Art mit Phthalsäureanhydrid bis zu dem gewünschten Phthalylgehalt von 60 bis 700/0. Das alkohollösliche Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise isoliert. Vorzugsweise wird ein Polyvinylalkohol mit einem Polymerisationsgrad von etwa 750 und einem Acetylgehalt von 12% verwendet, der dann mit dem Phthalsäureanhydrid bis zu einem Phthalylgehalt von 65e/o umgesetzt wird. This is based on a partially esterified polyvinyl alcohol with a degree of polymerization of 600 to 800 and an acetyl content of 5 to 150/0, whose 40% aqueous solution has a viscosity of 4 to 6 cP at 200.degree and esterifies this in the usual way with phthalic anhydride to the desired level Phthalyl content from 60 to 700/0. The alcohol-soluble reaction product is in usual Way isolated. Preferably, a polyvinyl alcohol having a degree of polymerization is used of about 750 and an acetyl content of 12% is used, which is then mixed with the phthalic anhydride is implemented up to a phthalyl content of 65e / o.

Die erfindungsgemäßen Polyvinylacetatphthalat-Überzugsmittel besitzen eine weitgehende Unlöslichkeit im sauren Medium, z. B. im Magensaft und eine weitgehende Löslichkeit in einem milden alkalischen Medium, wie den Darmflüssigkeiten, sowie eine vollständige Löslichkeit in 90- bis 95%igem Äthylalkohol. The polyvinyl acetate phthalate coating compositions according to the invention have extensive insolubility in acidic medium, e.g. B. in gastric juice and extensive Solubility in a mild alkaline medium, such as the intestinal fluids, as well complete solubility in 90 to 95% ethyl alcohol.

Der neue Mischester zeigt eine niedrige Viskosität in 30%iger alkoholischer Lösung, wodurch seine Anwendung, d. h. das Aufbringen auf Dragees usw. sehr erleichtert wird.The new mixed ester shows a low viscosity in 30% alcoholic Solution whereby its application, d. H. the application to dragees etc. is very much easier will.

Der als Ausgangsmaterial geeignete, teilveresterte Polyvinylalkohol (bzw. partiell hydrolysierte Polyvinylester) besitzt ein Molekulargewicht von 25000 bis 40000. Als besonders geeignetes Beispiel kann ein Produkt genannt werden, das unter der Handelsbezeichnung »ELVANOL« (51-05) von der Firma E. I. Du Pont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, Del., USA., hergestellt und verkauft wird und das einen Polymerisationsgrad von etwa 750, ein durchschnittliches Molekulargewicht von 33 000, in 40/oiger wäßriger Lösung bei 200 C eine Viskosität von 4 bis 6 cP besitzt, zu 88% hydrolysiert ist und einen Acetylgehalt von 12% hat. The partially esterified polyvinyl alcohol suitable as a starting material (or partially hydrolyzed polyvinyl esters) has a molecular weight of 25,000 to 40000. A particularly suitable example is a product which under the trade name "ELVANOL" (51-05) from E. I. Du Pont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, Del., USA., Is manufactured and sold and the one Degree of polymerization of about 750, average molecular weight 33 000, in 40% aqueous solution at 200 C has a viscosity of 4 to 6 cP, is 88% hydrolyzed and has an acetyl content of 12%.

Die Veresterungsreaktion mit dem Phthalsäureanhydrid wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiel für geeignete inerte Lösungsmittel kann Pyridin, Picolin oder Methyläthylketon genannt werden. Die Umsetzung wird unter Rückfluß während einer Zeitdauer von 1 bis 3 Stunden, je nach den verwendeten Reaktionskomponenten, vorgenommen. Das Reaktionsgemisch wird dann in die wäßrige Lösung einer mineralischen Säure gegossen, um das gewünschte Polyvinylacetatphthalat auszufällen. The esterification reaction with the phthalic anhydride is carried out in one inert solvent carried out. As an example of suitable inert solvents can be called pyridine, picoline or methyl ethyl ketone. The implementation is under Reflux for a period of 1 to 3 hours, depending on the reaction components used, performed. The reaction mixture is then in the aqueous solution of a mineral Poured acid to precipitate the desired polyvinyl acetate phthalate.

Die Verwendung des erfindungsgemäß erhaltenen Polyvinylacetatphthalats als darmlösliches tXberzugsmaterial bringt außer seiner Alkohollöslichkeit gegenüber den bekannten Überzügen noch viele Vorteile mit sich. Es ist in wäßrigen Lösungen unter einem pH-Wert von 3,5 ziemlich unlöslich, zeigt vermehrte Löslichkeit bis pH 6 und wird von künstlichem Pancreatin enthaltendem Darmsaft, der einen pH-Wert von 7 bis 7,5 besitzt, leicht gelöst. The use of the polyvinyl acetate phthalate obtained according to the invention as an enteric coating material, in addition to its alcohol solubility the known coatings still have many advantages. It is in aqueous solutions Fairly insoluble below pH 3.5, shows increased solubility up to pH 6 and is made from artificial pancreatin containing intestinal juice that has a pH from 7 to 7.5, easily solved.

Das neue Überzugsmaterial ist besonders für die Herstellung glatter Überzüge geeignet, wobei der Gebrauch von gefährlichen Lösungsmitteln vermieden wird. Es bildet konzentrierte Lösungen von niedriger Viskosität, wodurch die bei bekannten darmlöslichen Überzugsstoffen normalerweise erforderliche Lösungen mittelmenge und die Anzahl der Überziehungsvorgänge vermindert wird. The new coating material is especially for making it smoother Coatings suitable, avoiding the use of hazardous solvents will. It forms concentrated solutions of lower Viscosity, which makes the known enteric coating substances normally required medium amount solutions and the number of overdrafts is reduced.

Die verwendete Lösung kann eine Konzentration von 20 bis 400/0 (Gewichtsanteile1Velumen) besitzen; mit einer bevorzugten Konzentration von etwa 30 ¼ (Gewichtsanteile/Volumen). Als Lösungsmittel können Ketone, niedrigere Alkohole oder Gemische von Alkoholen und chlorierte Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise wird 950/oiges Äthanol gebraucht. Die Anzahl der Überzüge ändert sich mit der Konzentration des Überzugsmaterials. Für praktische Zwecke werden bei Verwendung einer 30%igen Lösung (Gewichtsanteile/Volumen) sechs bis acht Oberziehungsstufen vorgenommen. The solution used can have a concentration of 20 to 400/0 (parts by weight 1 volume) own; with a preferred concentration of about 30 ¼ (parts by weight / volume). Ketones, lower alcohols or mixtures of alcohols can be used as solvents and chlorinated solvents can be used. Preferably 950% ethanol is used second hand. The number of coatings changes with the concentration of the coating material. For practical purposes, when using a 30% solution (parts by weight / volume) six to eight degrees of custody made.

Der Überzug der Erfindung kann auf jede pharmazeutische Tablette, bei der magensaftresistente Eigenschaften wünschenswert sind, aufgetragen werden. The coating of the invention can be applied to any pharmaceutical tablet, in which enteric-coated properties are desirable, can be applied.

Beispiel Einer Lösung von 9,5 g Phthalsäureanhydrid in 25 ccm Pyridin wurden 5,0 g Polyvinylacetat zugesetzt, das von der Firma E. I. Du Pont de Nemonrs & Co., Inc., unter der Handelsbezeichnung »ELVANOL« (51-05) (12 % Acetyl, Viskosität 4 bis 6 cP, Molekulargewicht etwa 33 000) verkauft wird. Example A solution of 9.5 g of phthalic anhydride in 25 cc of pyridine 5.0 g of polyvinyl acetate, which is available from E. I. Du Pont de Nemonrs & Co., Inc., under the trade designation "ELVANOL" (51-05) (12% acetyl, viscosity 4 to 6 cP, molecular weight about 33,000) is sold.

Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 100 bis 110°C erhitzt. Nach dem Verdünnen mit 100 ccm Wasser ließ man die klare Lösung zur Ausfällung in eine Lösung von 200 com- Wasser und>25 ccrn konzentrierter Salzsäure unter Rühren einlaufen. Das Das Produkt wurde filtriert, mit'Wasser gewaschen; bei Zimmertemperatur getrocknet und zu einem weißlichen Pulver verrieben.The reaction mixture was heated to 100-110 ° C for 1 hour. After dilution with 100 cc of water, the clear solution was allowed to precipitate in a solution of 200 cc of water and> 25 cc of concentrated hydrochloric acid with stirring come in. The product was filtered, washed with water; at room temperature dried and ground to a whitish powder.

Ausbeute: 12,4 g Phthalylgehalt 65¼, Acetylgehalt 3,7e/o. Yield: 12.4 g of phthalyl content 65¼, acetyl content 3.7e / o.

Eine 300/oige, zum Überziehen geeignete Lösung wurde durch Auflösen in denaturiertem 90% igem Äthylalkohol hergestellt. Bei einem Versuch wurden 80000 Vitamintabletten zu je 0,75 g mit Portion von je 1200 ml dieser Lösung in bekannter Weist in einem Dragierkessel behandelt. - Zwischen den Behandluigen wurden die Tabletten mit Talkum igestäubt, um sie am Aneinandertleben zu hindert. A 300 / o solution suitable for coating was made by dissolving made in denatured 90% ethyl alcohol. In one attempt it was 80,000 Vitamin tablets of 0.75 g each with a portion of 1200 ml of this solution in known Has been handled in a coating pan. - The tablets were taken between treatments dusted with talc to prevent them from living together.

Die Trockenzeit zwischen den Überzugsvorgängen betrug etwa 15 Minuten; 8 Überzüge wurden aufgetragen. Das gesamte Überzugsverfahren - dterte etwa 2,5 Stunden, und die Tabletten erhielten einen glatten gleichmäßigen Mantel von etwa 35 mg Überzngsmäterial pro Tablette. Die magensaftresistente Schicht wurde dann ndch mit dem üblichen Zuckerüberzug versehen.The drying time between coats was about 15 minutes; 8 coats were applied. The entire coating process - lasted about 2.5 hours, and the tablets were given a smooth even coat of about 35 mg of coating material per tablet. The enteric layer was then coated with the usual sugar coating Mistake.

Lösungsversuche mit diesen Tabletten ergaSn, daß sie der Einwirkung eines küustlichen Magen saftes (pH 1,) mindestens 3 Stunden lang widerstehen, während sie sich in künstlichem Darmsaft (pH 7;5) innerhalb 20 Minuten auflösen. Attempted solutions with these tablets result in the fact that they are exposed to the action a cold gastric juice (pH 1) for at least 3 hours while they dissolve in artificial intestinal juice (pH 7; 5) within 20 minutes.

Einige Tabletten, die nach sechs Überzugsvorgängen aus dem Dragierkessel herausgenommen werden waren, wurden ebenfalls auf ihre Lösungseigenschaf ten hin untersucht. Es zeigte sich, daß sie von kürstlichem Magensaft 21/2 Stunden lang nicht angegriffen werden und sich in kiinstlichem Darmsaft innerhalb 15 Minuten auflösen. Demnach besteht eine bestimmte Beziehung zwischen der aufgetraget Überzugsmenge und der Uingszeit so daß es leicht möglich ist, die Dauer der Resistenz des tJberzugs vorauszubestimmen. Some tablets come out of the coating pan after six coating processes were removed, were also checked for their solution properties examined. It was found that she could drink from the gastric juice for two and a half hours not attacked and immersed in artificial intestinal juice within 15 minutes dissolve. Accordingly, there is a certain relationship between the amount of coating applied and the time of day so that it is easily possible the duration of the resistance of the coating to be determined in advance.

Claims

Claim: Coating agent for medicinal tablets that are gastric juice-resistant and are soluble in intestinal juice containing polyvinyl acetate phthalate as a film-forming substance, characterized in that the Polyvinyl acetate phthalate has a degree of polymerization from 600 to 800, especially from 750, a phthalyl content of 60 to 700 / c, especially of 65%, and an acetyl content of 1.6 to 6%, especially of 3.70 / 0 References considered: U.S. Patent No. 2455790.