DE1179208B

DE1179208B - Process for the preparation of heterocyclic acyl compounds of 6-aminopenicillanic acid

Info

Publication number: DE1179208B
Application number: DET23066A
Authority: DE
Inventors: Dr Joachim Heider; Dr Dietrich Jerchel
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1962-11-23
Filing date: 1962-11-23
Publication date: 1964-10-08

Description

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Acylverbindungen der 6-Aminopenicillansäure Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen hetero. cyclischen Acylverbindungen der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel sowie von ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.Process for the preparation of heterocyclic acyl compounds of 6-aminopenicillanic acid The invention relates to processes for the preparation of new hetero. cyclic acyl compounds of 6-aminopenicillanic acid of the general formula as well as their salts with physiologically compatible inorganic or organic bases.

In dieser Formel bedeutet R ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe. In this formula, R denotes a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl or alkoxy group.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt auf übliche Weise, indem man 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel in der R die oben angeführte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz durch Umsetzung mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Basen oder mit einer Lösung eines Alkalisalzes der a-Sithylcapronsäure überführt. Am besten bewährt hat sich die Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure entweder erstens mit dem Säurechlorid einer Säure der allgemeinen Formel II oder zweitens mit einem gemischten Anhydrid aus einer Säure der allgemeinen Formel II und einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel C1COOR', in der R' einen niederen Alkylrest bedeutet.The preparation of the new compounds takes place in the usual way by mixing 6-aminopenicillanic acid with an acid halide, acid anhydride or mixed anhydride of an acid of the general formula in which R has the meaning given above, converts it and optionally converts the compound thus obtained into a salt by reaction with the appropriate inorganic or organic bases or with a solution of an alkali metal salt of α-sithylcaproic acid. The reaction of 6-aminopenicillanic acid either firstly with the acid chloride of an acid of the general formula II or secondly with a mixed anhydride of an acid of the general formula II and a chloroformic acid ester of the general formula C1COOR ', in which R' is a lower one, has proven to be best Means alkyl radical.

1. Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid einer Säure der allgemeinen Formel II Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines chlorwasserstoffbindenden Mittels, zweckmäßig bei Zimmertemperatur, durchgeführt; pro Mol der 6-Aminopenicillansäure werden vorteilhaft 1,1 bis 1,3 Mol Säure chlorid verwendet. 1. Implementation of 6-aminopenicillanic acid with an acid chloride Acid of general formula II The reaction is carried out in a solvent in the presence of a hydrogen chloride binding agent, expediently carried out at room temperature; 1.1 to 1.3 moles of acid chloride are advantageously per mole of 6-aminopenicillanic acid used.

Als chlorwasserstoffbindendes Mittel können Alkalicarbonate und Alkalibicarbonate oder tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin, verwendet werden. As the hydrogen chloride binding agent, alkali carbonates and alkali bicarbonates can be used or tertiary organic bases such as triethylamine can be used.

-Die Lösung des Säurechlorids in einem inerten organischen Lösungsmittel wird unter Kühlung zu einer Lösung der 6-Aminopenicillansäure und des chlor- wasserstoffbindenden Mittels in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel zugetropft, anschließend wird durch Nachrühren bei Zimmertemperatur die Reaktion zu Ende geführt. Die Lösung wird dann auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, Bemol, Chloroform oder Methylisobutylketon, extrahiert. Durch sorgfältiges Entwässern der Lösung und schonendes Abdampfen des Lösungsmittels wird die freie Säure erhalten.-The solution of the acid chloride in an inert organic solvent is cooled to a solution of 6-aminopenicillanic acid and the chlorine hydrogen-binding Means added dropwise in water or an organic solvent, then the reaction is brought to completion by stirring at room temperature. The solution is then adjusted to a pH of 2 to 3 and the compound formed of the general formula 1 with a water-immiscible organic solvent, such as ether, bemol, chloroform or methyl isobutyl ketone, extracted. By careful Dewatering the solution and gentle evaporation of the solvent becomes the free Acid obtained.

2. Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel in der R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen.2. Reaction of 6-aminopenicillanic acid with a mixed anhydride of the general formula in which R and R 'have the meanings given.

Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorteilhaft einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, durchgeführt. Sie wird zweckmäßig unter Kühlung begonnen und bei Zimmer temperatur zu Ende geführt. Pro Mol der 6-Aminopenicillansäure wird zweckmäßig ein Uberschuß von 0,2 bis 1 Mol des gemischten Anhydrids eingesetzt. Als Lösungsmittel werden inerte organische Lösungsmittel, wie Halogenkohlenwasserstoffe, Aceton oder Dioxan, verwendet; die eingesetzte 6-Aminopenicillansäure sowie der basischeKatalysator können auch in Wasser gelöst werden. Nach beendeter Reaktion wird das verwendete Lösungsmittel gegebenenfalls schonend abgedampft, der Rückstand mit verdünnter Säure auf einem pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. beispielsweise Äther, Benzol oder Methyläthylketon, extrahiert. The reaction is carried out in the presence of a solvent and in the presence a basic catalyst, advantageously a tertiary organic base, such as Triethylamine carried out. It is expediently started with cooling and with room temperature to the end. One per mole of 6-aminopenicillanic acid is expedient Excess of 0.2 to 1 mol of the mixed anhydride is used. As a solvent are inert organic solvents such as halogenated hydrocarbons, acetone or Dioxane, used; the 6-aminopenicillanic acid used and the basic catalyst can also be dissolved in water. After the reaction has ended, it is used Solvent if necessary gently evaporated, the residue adjusted with dilute acid to a pH of 2 to 3 and the formed Compound of general formula I with a water-immiscible organic Solvent. for example ether, benzene or methyl ethyl ketone, extracted.

Die Lösung wird sorgfältig entwässert und daraus die freie Säure durch schonendes Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.The solution is carefully dehydrated and the free acid from it gentle evaporation of the solvent obtained.

Der als Ausgangsverbindung verwendete gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel III wird beispielsweise durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel II mit einem Chlorkohlensäureester der allgemeinen Formel ClCOOR' in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffoindenden Mittels erhalten. Die Reaktionstemperatur beträgt hierbei 10 bis 0°C. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel wird vorzugsweise eine tertiäre organische Base verwendet, wobei zu beachten ist, daß diese frei von primären und sekundären Basen ist; beispielsweise werden Trialkylamine vorher zweckmäßig durch kurzes Kochen mit Essigsäureanhydrid von Mono- und Dialkylaminen befreit. Die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel III brauchen nicht isoliert zu werden, sondern die erhaltene Lösung wird vorteilhaft direkt mit der 6-Aminopenicillansäure, wie oben beschrieben, umgesetzt. The mixed anhydride used as the starting compound of the general Formula III is obtained, for example, by reacting an acid of the general formula II with a chlorocarbonic acid ester of the general formula ClCOOR 'in an inert Solvent obtained in the presence of a halogenohydrogenoindenden agent. the The reaction temperature here is 10 to 0 ° C. As a hydrogen halide binding agent Medium, a tertiary organic base is preferably used, taking into account is that this is free of primary and secondary bases; be for example Trialkylamines beforehand by briefly boiling with acetic anhydride of mono- and dialkylamines. The mixed anhydrides of the general formula III need not to be isolated, but the solution obtained is advantageous directly with the 6-aminopenicillanic acid, as described above, implemented.

Für die therapeutische Anwendung werden vorteilhaft die stabilen Salze der Säuren der allgemeinen Formel 1 mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen verwendet, beispielsweise ihre Alkalisalze oder ihre Salze mit organischen Basen, insbesondere mit Dicyclohexylamin und p- Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester -hydrochlorid. Für die Herstellung der Salze werden die Säuren entweder in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst, oder es werden die nach Verfahren 1 oder 2 erhaltenen entwässerten Lösungen verwendet. Man versetzt diese Lösungen entweder mit einer Lösung einer äquimolaren Menge der betreffenden Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei das gewünschte Salz ausfällt, oder schüttelt die Lösung der Base aus, bis ein pH-Wert von 6,5 erreicht ist, und dampft die wäßrige Lösung des gebildeten Salzes im Vakuum ein. Alkalisalze können auch durch Umsetzung einer Lösung der Säure der allgemeinen Formel 1 mit einer konzentrierten Lösung eines Alkalisalzes der a-Äthylcapronsäure erhalten werden, wobei das gewünschte Alkalisalz ausfällt. The stable ones are advantageous for therapeutic use Salts of the acids of general formula 1 with physiologically compatible inorganic ones or organic bases are used, for example their alkali salts or their salts with organic bases, in particular with dicyclohexylamine and p-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester hydrochloride. For the production of the salts, the acids are either in one Dissolved anhydrous organic solvent, or the process 1 or 2 obtained dehydrated solutions are used. These solutions are offset either with a solution of an equimolar amount of the base in question in one inert organic solvent, whereby the desired salt precipitates, or shakes the solution of the base until a pH of 6.5 is reached, and the aqueous evaporates Solution of the salt formed in a vacuum. Alkali salts can also by reaction a solution of the acid of the general formula 1 with a concentrated solution an alkali salt of a-ethylcaproic acid can be obtained, the desired Alkali salt precipitates.

Die Säuren der allgemeinen Formel II lassen sich nach V. R o s n a t i und Mitarbeitern, »Tetrahedron letters«, Bd. 18, 1962, S. 289 bis 298 und nach S. J. K O O und Mitarbeitern, »Journal of the acerican chemical Society«, Bd. 77, 1955, S. 5375, herstellen. The acids of the general formula II can be broken down according to V. R o s n a t i and co-workers, "Tetrahedron letters", Vol. 18, 1962, pp. 289 to 298 and according to S. J. K O O and coworkers, "Journal of the American chemical Society", Vol. 77, 1955, p. 5375.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen eine gute bakteriostatische Wirksamkeit auf. The new compounds and their salts exhibit good bacteriostatic properties Effectiveness on.

Die erfindungsgemäß hergestellten Natriumsalze des 1 ,4-Benzodioxan-2-penicillins (Ha 90), des 7-Methyl-1, ,4-benzodioxan-(3)-penicillins (Ha 131) und des 7-Chlor- 1 tt-benzodioxani3)-penicillins (Ha 164) wurden hinsichtlich ihrer bakteriostatischen Wirksamkeit mit dem bekannten Natriumsalz des 3-Phenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillins (MPIP) verglichen. Als Testkeime dienten die penicillinsensiblen Stämme Staph. aureus SG 511 und Strept. Aronson. The sodium salts of 1,4-benzodioxane-2-penicillin prepared according to the invention (Ha 90), 7-methyl-1,4-benzodioxane (3) penicillin (Ha 131) and 7-chloro 1 tt-benzodioxani3) -penicillins (Ha 164) were found to be bacteriostatic in terms of their bacteriostatic properties Effectiveness with the well-known sodium salt of 3-phenyl-5-methylisoxazolyl- (4) -penicillin (MPIP). The penicillin-sensitive strains Staph served as test germs. aureus SG 511 and Strept. Aronson.

Die Prüfung erfolgte in üblicher Weise nach dem Reihenverdünnungstest und nach dem Lochtest.The test was carried out in the usual way after the serial dilution test and after the hole test.

Die Keimdichte wurde im Photometer »Eppendorf« nach Bariumsulfat-Vergleichslösung 1 : 1000 verdünnt eingestellt, beim Strept. Aronson im Lochtest 1:100. a) Reihenverdünnungstest Es wurde bei jeder Verbindung die Konzentration bestimmt, in der die beiden Testkeime noch gehemmt wurden; die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben. MPIP Ha 90 Ha 131 Ha 164 Staph. aureus SG 511 .................... 1 : 5 # 106 1 : 10 # 106 1 : 10 # 106 1 : 10 # 106 Strept. Aronson ......................... 1 : 1 # 106 1 : 5 # 106 1 : 10 # 106 1 : 10 # 106 b) Lochtest Es wurde die Konzentration bestimmt, bei der die beiden Testkeime noch gehemmt wurden, die Zahlen in Klammern bedeuten den Durchmesser des Hemmhofs in Millimetern. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben. MPIP Ha 90 Ha 131 Ha 164 Staph. aureus SG 511 .................. 1 : 500 000 1 : 1 # 106 1 : 1 # 106 1 : 1 # 106 (10) (18) (8) (11) Strept. Aronson ........................ 1 : 500 000 1 : 1 # 106 1 : 1 # 106 1 : 1 # 106 (2) (6) (8) (6) Aus den beiden Tabellen geht eindeutig hervor, daß die drei erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sowohl im Lochtest als auch im Reihenverdünnungstest die Wirkung der bekannten Verbindung übertreffen.The germ density was set diluted 1: 1000 in the »Eppendorf« photometer according to the barium sulphate comparison solution, in the case of Strept. Aronson in the hole test 1: 100. a) Serial dilution test The concentration in which the two test germs were still inhibited was determined for each compound; the results are given in the table below. MPIP Ha 90 Ha 131 Ha 164 Staph. aureus SG 511 .................... 1: 5 # 106 1: 10 # 106 1: 10 # 106 1: 10 # 106 Strept. Aronson ......................... 1: 1 # 106 1: 5 # 106 1: 10 # 106 1: 10 # 106 b) Hole test The concentration at which the two test germs were still inhibited was determined; the numbers in brackets mean the diameter of the inhibition zone in millimeters. The results are given in the table below. MPIP Ha 90 Ha 131 Ha 164 Staph. aureus SG 511 .................. 1: 500 000 1: 1 # 106 1: 1 # 106 1: 1 # 106 (10) (18) (8) (11) Strept. Aronson ........................ 1: 500 000 1: 1 # 106 1: 1 # 106 1: 1 # 106 (2) (6) (8) (6) The two tables clearly show that the three compounds prepared according to the invention exceed the action of the known compound both in the hole test and in the serial dilution test.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to illustrate the invention.

Beispiel 1 Procainsalz des, 1,4-Benzodioxan-(2)-penicillins 720mg (0, 004 Mol) Benzodioxan"(2) carbonsaure und 404mg (0,004 Mol) Tritthylamin werden in 50 ml einer Mischung von Dioxan und Aceton (1: 1) gelost, 10 Minuten bei 0°C geführt und anschließend mit 432 mg (0,004 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C tropft man eine wäßrige Lösung von 432 mg (0,002 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 50 mg Triäthylamin zu und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 5 n-Schwefelsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist, und die Lösung dreimal mit je 30ml Äther extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat entwässert und die filtrierte Lösung mit 948 mg (0,004 Mol) Procainbase versetzt. Das abgeschiedene Ol wird mit Ather verrieben und im Vakuum über Kaliumhydroxyd entwässert. Man erhält eine weiße Substanz; F: 70"C (Zersetzung). Example 1 Procaine salt of 1,4-benzodioxane (2) penicillin 720mg (0.004 mol) benzodioxane "(2) carboxylic acid and 404 mg (0.004 mol) tritthylamine dissolved in 50 ml of a mixture of dioxane and acetone (1: 1), 10 minutes at 0 ° C led and then with 432 mg (0.004 mol) of ethyl chloroformate offset. After stirring for 1 hour at 0 ° C., an aqueous solution of 432 is added dropwise mg (0.002 mol) of 6-aminopenicillanic acid and 50 mg of triethylamine and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction solution is then treated with 5N sulfuric acid added until a pH value of 2 is reached, and the solution three times with 30ml each Ether extracted. The combined ether extracts are washed over with water Dehydrated sodium sulfate and the filtered solution with 948 mg (0.004 mol) procaine base offset. The separated oil is triturated with ether and in vacuo over potassium hydroxide drains. A white substance is obtained; F: 70 "C (decomposition).

Ausbeute 630/0.Yield 630/0.

Beispiel 2 Dicyclohexylaminsalz des 1,4-Benzodioxan-(2)-penicillins 432 mg (0,002 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in wäßriger Triäthylaminlösung gelöst und 10 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend werden 400 mg (0,002 Mol) Benzodioxan-(2)-carbonsäurechlorid, gelöst in Aceton, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend mit 5 n -schwefelsäure bei pH 2 angesäuert und dreimal mit je 30ml Äther extrahiert. Nach Waschen und Entwässern des Atherextraktes wird mit 362 mg (0,002 Mol) Dicyclohexylamin versetzt, das abgeschiedene DI mit Ather verrieben und im Vakuum über Kaliumhydroxyd entwässert. F. 90 bis 95°C (Zersetzung). Ausbeute 300/0. Example 2 Dicyclohexylamine salt of 1,4-benzodioxane (2) penicillin 432 mg (0.002 mol) of 6-aminopenicillanic acid are dissolved in aqueous triethylamine solution dissolved and stirred at 0 ° C for 10 minutes. Then 400 mg (0.002 mol) of benzodioxane (2) carboxylic acid chloride, dissolved in acetone, added. The reaction mixture is about 45 minutes at room temperature stirred, then acidified with 5N sulfuric acid at pH 2 and three times with 30ml ether extracted each time. After washing and dehydrating the Atherextraktes with 362 mg (0.002 mol) of dicyclohexylamine were added, and the deposited DI was triturated with ether and dehydrated in vacuo over potassium hydroxide. F. 90 to 95 ° C (decomposition). yield 300/0.

Beispiel 3 Natriumsalz des 1,4-Benzodioxan-(2)-penicillins Aus der gemäß Beispiel 2 erhaltenen ätherischen Lösung des 1,4-Benzodioxan-2-penicillins wurde das Natriumsalz durch Zusatz einer ätherischen Lösung des Natriumsalzes der a-Äthylcapronsäure erhalten. Example 3 Sodium salt of 1,4-benzodioxane (2) penicillin From the ethereal solution of 1,4-benzodioxane-2-penicillin obtained according to Example 2 was the sodium salt by adding an ethereal solution of the sodium salt obtained a-ethylcaproic acid.

F. 210°C (Zersetzung).M.p. 210 ° C (decomposition).

Beispiel 4 Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Penicillinsalze hergestellt. Example 4 Analogously to Example 1, the following penicillin salts were made manufactured.

Procainsalz des 8-Methoxy- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 70 bis 75"C; Natriumsalz des 7-Methyl- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 220"C (Zersetzung); Procainsalz des 7-Methyl- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 50"C (Zersetzung); Na-Salz des 7-Chlor- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 2350 C (Zersetzung); Procainsalz des 7-Chlor- 1 ,4-enzodioxan-(3)-penicillins, F. 60"C (Zersetzung); Kaliumsalz des 7-Methyl- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 200"C (Zersetzung). Procaine salt of 8-methoxy-1,4-benzodioxane (3) penicillin, F. 70 up to 75 "C; sodium salt of 7-methyl-1,4-benzodioxane (3) penicillin, mp 220" C (decomposition); Procaine salt of 7-methyl-1,4-benzodioxane (3) penicillin, m.p. 50 "C (decomposition); Na salt of 7-chloro-1,4-benzodioxane (3) penicillin, mp 2350 ° C. (decomposition); Procaine salt des 7-chloro-1,4-enzodioxane (3) penicillins, m.p. 60 "C (decomposition); potassium salt of 7-methyl-1,4-benzodioxane (3) penicillins, m.p. 200 "C (decomposition).

Claims

Claim: Process for the preparation of heterocyclic acyl compounds of 6-aminopenicillanic acid of the general formula in which R is a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl or alkoxy group, and of their salts with physiologically compatible inorganic or organic bases, characterized in that in a known manner 6-aminopenicillanic acid with an acid halide, acid anhydride or mixed anhydride Acid of the general formula in which R has the meaning given, is reacted and, if appropriate, the compound thus obtained is converted into a salt by reaction with the appropriate inorganic or organic bases or with a solution of an alkali metal salt of α-ethylcaproic acid. ~~~~~~~ Publications considered: Publications of Belgian Patent No. 590 860; "Antibiotics &Chemotherapy", Vol. 11, 1961, pp. 780 to 789.